RU2770541C1 - Наполнитель с гиалуроновой кислотой, имеющий высокую способность лифтинга и низкую силу инъекции - Google Patents
Наполнитель с гиалуроновой кислотой, имеющий высокую способность лифтинга и низкую силу инъекции Download PDFInfo
- Publication number
- RU2770541C1 RU2770541C1 RU2021102556A RU2021102556A RU2770541C1 RU 2770541 C1 RU2770541 C1 RU 2770541C1 RU 2021102556 A RU2021102556 A RU 2021102556A RU 2021102556 A RU2021102556 A RU 2021102556A RU 2770541 C1 RU2770541 C1 RU 2770541C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hyaluronic acid
- filler
- cross
- salt
- diglycidyl ether
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/0059—Cosmetic or alloplastic implants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
- A61K8/73—Polysaccharides
- A61K8/735—Mucopolysaccharides, e.g. hyaluronic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/20—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/52—Hydrogels or hydrocolloids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/08—Anti-ageing preparations
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
- C08L5/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/80—Process related aspects concerning the preparation of the cosmetic composition or the storage or application thereof
- A61K2800/91—Injection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/402—Anaestetics, analgesics, e.g. lidocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
- A61L2400/06—Flowable or injectable implant compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/34—Materials or treatment for tissue regeneration for soft tissue reconstruction
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Birds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к наполнителю с гиалуроновой кислотой. Наполнитель с гидрогелем гиалуроновой кислоты содержит гиалуроновую кислоту или ее соль, демонстрирует способность лифтинга от 12000 до 44000 Па*гс при измерении реометром и силу инъекции от 15 до 25 Н при измерении измерителем растяжения, имеет средний диаметр частиц сшитой гиалуроновой кислоты от 300 до 400 мкм, в которых гиалуроновая кислота или ее соль является сшитой, используя гиалуроновую кислоту или ее соль с молекулярной массой 2500000 Да или более, имеет степь модификации = полное число молей сшивающего агента/полное число молей N-ацетил-D-глюкозамина - от 0,03 до 0,05, где отношение сшивания = число молей сшитого сшивающего агента/число молей всего сшивающего агента - составляет от 0,1 до 0,2, где наполнитель имеет свойства и однофазных, и двухфазных наполнителей. Также раскрыт другой вариант наполнителя, способ приготовления наполнителя, заполненный шприц, биоматериал для увеличения мягкой ткани, применение наполнителя в получении реагента или устройства для увеличения мягкой ткани или для борьбы с морщинами. Группа изобретений обеспечивает улучшенную высокую способность лифтинга и низкую силу инъекции. 7 н. и 15 з.п. ф-лы, 3 табл., 2 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Перекрестная ссылка на родственные заявки
Настоящее изобретение заявляет выгоду приоритета на основании корейской патентной заявки № 10-2018-0080210, зарегистрированной 10 июля 2018, и все содержание, раскрытое в соответствующей корейской патентной заявке, включено как часть настоящего описания.
Настоящее изобретение касается наполнителя с гиалуроновой кислотой и, более конкретно, касается наполнителя с гиалуроновой кислотой, который имеет одновременно свойства однофазных наполнителей с гиалуроновой кислотой (ГК) и двухфазных наполнителей с гиалуроновой кислотой, и, следовательно, может впрыскиваться с низкой силой инъекции при прекрасной способности лифтинга, и способа его получения.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Ткань человеческой кожи поддерживает свою структуру с помощью внеклеточного матрикса, включающего белки, такие как коллаген, эластин и подобные и глюкозаминогликаны, но, когда происходят дефекты мягкой ткани из-за внешнего удара, болезней или старения и т.д., применяют усиление ткани, такое как усиление мягкой ткани, в медицинских и косметических целях. Это усиление выполняют хирургически посредством пластической хирургии или восстанавливают и исправляют ее форму нехирургическим образом путем инъекции биологической ткани или синтетического полимера в данную область, чтобы увеличить и расширить объем мягкой ткани. Затем некоторое вещество, которое является компонентом, аналогичным ткани кожи, впрыскивают в конкретное место, чтобы расширить мягкую ткань, и, тем самым, оно косметически увеличивает объем щек, губ, груди, бедер и т.д., и применяется для коррекции морщин и контура путем уменьшения тонких морщин и глубоких морщин кожи, называется материалом приращения мягкой ткани и обычно называется кожным наполнителем. Кожный наполнитель первого поколения, разработанный в связи с этим наполнителем, включает в себя такие продукты, как зидерм и зипласт, приготовленные путем экстракции животных белков, происходящих из животных, то есть коров или свиней и др., и космодерм или космопласт, использующие человеческий коллаген, и подобные, но сейчас они редко применяются из-за короткой продолжительности действия и неудобства выполнения теста аллергического теста кожи за один месяц до этой процедуры.
Наполнителем второго поколения является наполнитель с гиалуроновой кислотой (далее также обозначается как ´ГК´), и он имеет большую продолжительность действия, чем коллагеновый наполнитель, и состоит из полисахаридов, подобных человеческим компонентам, N-ацетил-D-глюкозамина и D-глюкуроновой кислоты, и, следовательно, имеет меньше побочных эффектов и более легок в применении и удалении, и возможно поддерживать влажность, объем и эластичность кожи путем привлечения воды, и, таким образом, он имеет подходящие преимущества в качестве наполнителя для кожи.
Однако сама гиалуроновая кислота имеет короткий период полураспада только несколько часов в человеческом теле, и поэтому есть ограничение в применении, и, таким образом, выполняли исследования, чтобы увеличить период полураспада (внутреннюю стойкость) путем сшивания. Например, патент США № 4582865 раскрывает производное гиалуроновой кислоты, сшитое с использование дивинилсульфона (ДВС) в качестве сшивающего агента, и ее водородная форма продается под маркой Hyalfrom®, а патент США № 5827937 раскрывает способ приготовления продукта сшивания производного гиалуроновой кислоты с использованием многофункционального эпоксидного соединения в качестве сшивающего агента, и среди них Restylane®, водородная форма продукта сшивания гиалуроновой кислоты, приготовленная с использованием диглицидилового эфира 1,4-бутандиола (БДДЭ) в качестве сшивающего агента, была одобрена FDА США и доступна повсюду в качестве наполнителя для усиления тканей.
Такой наполнитель со сшитой гиалуроновой кислотой включает в себя наполнитель, состоящий из одной фазы (однофазный ГК наполнитель), и наполнитель, состоящий из двух фаз (двухфазный ГК наполнитель). Однофазный наполнитель с гиалуроновой кислотой готовят, используя гомогенный жидкий гидрогель, содержащий сшитую гиалуроновую кислоту, и, таким образом, он обычно имеет низкую эластичность и высокую когезию. Соответственно, когда однофазный наполнитель с гиалуроновой кислотой впрыскивают в кожу, он вряд ли отходит от места введения, но есть проблемы в том, что впрыснутая форма не сохраняется в течение длительного времени и период сохранения формы составляет только приблизительно 2 месяца после процедуры.
Двухфазный наполнитель с гиалуроновой кислотой готовят перемешиванием частиц сшитой гиалуроновой кислоты, одной или с несшитой гиалуроновой кислотой, до жидкого состояния (несшитая гиалуроновая кислота (линейная ГК), и поэтому он обычно имеет высокую эластичность и низкую когезию. Соответственно, когда впрыскивают двухфазный ГК наполнитель, он может сохранять свою форму в течение длительного времени, но есть проблема в том, что существует большая возможность отклонения от места введения. Типичным примером двухфазного ГК наполнителя является упомянутый Restylane® (продукт Galderma).
Таким образом, однофазный ГК наполнитель и двухфазный ГК наполнитель имеют преимущества и недостатки соответственно, и обычно есть пример, в котором указанные наполнители смешивают, чтобы получить все свойства однофазного наполнителя с гиалуроновой кислотой и двухфазного наполнителя с гиалуроновой кислотой, но в этом случае преимущества однофазного наполнителя с гиалуроновой кислотой и двухфазного наполнителя с гиалуроновой кислотой снижаются, и поэтому это не подходит в качестве наполнителя. Таким образом, существует потребность в наполнителе, который может сохранять свою форму в течение длительного времени, имея низкую вероятность отклонения от места введения.
Кроме того, когда физические свойства наполнителей сильны, есть проблема в том, что способность к увеличению мягкой ткани становится лучше, но из-за сильных физических свойств наполнителей во время процедуры увеличивается сила инъекции, и поэтому, когда врач работает с пациентом, инъекция затрудняется, а также сила инъекции является неравномерной, и, таким образом, существует затруднение в инъекции точного количества.
СОДЕРЖАНИЕ
ТЕХНИЧЕСКАЯ ПРОБЛЕМА
Настоящее изобретение предлагается для решения указанных проблем, и целью настоящего изобретения является обеспечить наполнитель, который имеет высокую вязкоупругость и адгезию как преимущества и однофазных наполнителей с гиалуроновой кислотой, и двухфазных наполнителей с гиалуроновой кислотой, и поэтому имеет хорошую способность лифтинга в месте инъекции и, таким образом, имеет низкую вероятность отклонения от места инъекции, и может сохранять свою форму в течение длительного времени, и имеет низкую силу инъекции и, таким образом, стабильно впрыскивается.
Другой целью настоящего изобретения является обеспечить способ получения такого наполнителя.
ТЕХНИЧЕСКОЕ РЕШЕНИЕ
Настоящее изобретение было сделано, чтобы решить указанные проблемы предшествующего уровня техники, и было обнаружено, что, когда гиалуроновая кислота удовлетворяет таким условиям, как конкретная молекулярная масса и степень сшивания, она одновременно имеет реологические свойства высокой когезии однофазных наполнителей и высокой вязкоупругости двухфазных наполнителей, и соответственно она демонстрирует высокую способность лифтинга, и поэтому ее легко делать в желаемой форме, и она сохраняется в течение желаемого времени при впрыскивании в кожу и т.д., и компоненты наполнителя редко передвигаются к другим местам тела, а также сила инъекции замечательно низкая, что может минимизировать боль во время впрыскивания пациентам, выполняя, тем самым, настоящее изобретение.
Таким образом, в одном аспекте настоящее изобретение касается наполнителя с гиалуроновой кислотой, показывающего свойства и однофазных наполнителей, и двухфазных наполнителей, тем самым, имеющего высокую способность лифтинга и низкую силу инъекции, шприца, заполненного данным наполнителем, биоматериала для наращивания мягкой ткани, содержащего данный наполнитель, и способа борьбы с морщинами, содержащего его инъекцию в биологическую ткань.
Гиалуроновая кислота (далее также обозначается как ´ГК´), содержащаяся в наполнителе настоящего изобретения, представляет собой биополимер, в котором повторяющиеся звенья, состоящие из N-ацетил-D-глюкозамина и D-глюкуроновой кислоты, линейно соединяются, и она значительно присутствует в стекловидном теле глаза, синовиальной жидкости суставов, петушиных гребнях и подобном, и она широко применяется в медицинских средствах, таких как средства глазной хирургии, средства улучшения функции суставов, материалы для доставки лекарств, глазные капли, средства от морщин или косметические средства, так как она имеет прекрасную биосовместимость. Более конкретно, гиалуроновая кислота, содержащаяся в наполнителе настоящего изобретения, может означать ее соль в дополнение к гиалуроновой кислоте. Соль гиалуроновой кислоты включает в себя, например, неорганические соли, такие как натриевая соль гиалуроновой кислоты, калиевая соль гиалуроновой кислоты, кальциевая соль гиалуроновой кислоты, магниевая соль гиалуроновой кислоты, цинковая соль гиалуроновой кислоты, кобальтовая соль гиалуроновой кислоты и подобные, и органические соли, такие как тетрабутиламмоний гиалуроновая кислота, и так далее, но не ограничиваясь этим.
Кроме того, предпочтительно, гиалуроновая кислота или ее соли могут быть сшиты с помощью надлежащего сшивающего агента.
Сшитое производное гиалуроновой кислоты может быть получено путем сшивания самой гиалуроновой кислоты или ее солей с использованием сшивающего агента. Для сшивания может быть использован способ, использующий сшивающий агент в щелочном водном растворе. Данный щелочной водный раствор включает водный раствор NаОН, КОН, предпочтительно NаОН, но не ограничивается этим. В случае водного раствора NаОН, он может применяться в концентрации от 0,1Н до 0,5Н. Сшитая гиалуроновая кислота, содержащаяся в наполнителе настоящего изобретения особенно демонстрирует. В частности, сшитая гиалуроновая кислота, содержащаяся в наполнителе настоящего изобретения, демонстрирует хорошие реологические свойства (вязкоупругость, когезию) и способность лифтинга, и показывает низкую силу инъекции, даже если сшивающий агент используется при низкой концентрации и в небольшом количестве.
Сшивающий агент представляет собой соединение, содержащее две или больше эпоксидные функциональные группы, и, в качестве предпочтительного примера, он включает в себя диглицидиловый эфир бутандиола (диглицидиловый эфир 1,4-бутандиола: БДДЭ), диглицидиловый эфир этиленгликоля (ЭГДГЭ), диглицидиловый эфир гександиола (диглицидиловый эфир 1,6-гександиола), диглицидиловый эфир пропиленгликоля, диглицидиловый эфир полипропиленгликоля, диглицидиловый эфир политетраметиленгликоля, диглицидиловый эфир неопентилгликоля, полиглицидиловый эфир полиглицерина, полиглицидиловый эфир диглицерина, полиглицидиловый эфир глицерина, полиглицидиловый эфир триметилпропана, бисэпоксипропоксиэтилен (1,2-(бис(2,3-эпоксипропокси)этилен), полиглицидиловый эфир пентаэритритола и полиглицидиловый эфир сорбитола, и подобные, и среди них особенно предпочтителен биэпоксидный глицидиловый эфир 1,4-бутандиола с точки зрения низкой токсичности.
Выражение «степень модификации (МОС)» означает здесь степень модификации гиалуроновой кислоты, вычисленную в виде численной величины (n), показывающей число молей сшивающего агента (например, БДДЭ), связанного со всей молекулой гиалуроновой кислоты, относительно числа молей N-ацетил-D-глюкозамина в звене гиалуроновой кислоты (N-ацетил-D-глюкозамин (GlсNАс) + D-глюкуроновая кислота), и она может быть выражена с помощью следующего уравнения 1.
[Уравнение 1]
Степень модификации=полное число молей сшивающего агента/полное число молей N-ацетил-D-глюкозамина
Настоящее изобретение, в частности, отличается тем, что такая степень модификации находится в интервале от 0,01 до 0,07 (1% ~ 7%), предпочтительно в интервале от 0,03 до 0,05 (3% ~ 5%) путем сшивания с помощью указанного сшивающего агента.
Кроме того, выражение «отношение сшивания (ОСш)» означает здесь отношение числа молей сшитого сшивающего агента к числу молей всего сшивающего агента, и может быть представлено с помощью следующего уравнения 2.
[Уравнение 2]
Отношение сшивания=число молей сшитого сшивающего агента/число молей всего сшивающего агента
Настоящее изобретение отличается, в частности, тем, что имеет диапазон сшивания от 0,1 до 0,2, предпочтительно от 0,14 до 0,17. Предпочтительно, наполнитель с гиалуроновой кислотой согласно настоящему изобретению имеет характеристики, синергетически показывающие свойства одновременно однофазных и двухфазных наполнителей посредством того, что имеет указанные интервалы МОС и ОСш.
Молекулярная масса сшитой гиалуроновой кислоты может быть 2500000 Да или больше, предпочтительно от 2500000 до 3500000 Да.
Применяемый здесь термин «эластичность» означает свойство твердого тела при приложении силы к объекту, то есть свойство изменения формы при приложении силы, но с возвратом к исходной форме при удалении силы. Эта эластичность выражается модулем сохранения (G´: модуль упругости) и ее единицей является паскаль (Па). Кроме того, применяемый здесь термин вязкость означает свойство жидкости, то есть величину, которая описывает сопротивление жидкости течению. Эта вязкость может выражаться модулем потерь (G": модуль вязкости) и ее единицей является паскаль (Па).
Применяемый здесь термин «когезия» означает притяжение (адгезию), действующее между частицами наполнителя, и она может заставлять частицы наполнителя агломерироваться вместе. Чем выше когезия, тем больше сила, которая может поддерживать ткань, в которую вводят наполнитель. Обычно когезию можно косвенно измерять с помощью теста сжатия и ее измеряют как сопротивление сжатию с определенной скоростью после загрузки на реометр, и ее единицей является гс (грамм-сила).
Кроме того, применяемый здесь термин способность лифтинга означает способность расширять или восстанавливать место инъекции, что может быть представлено как произведение модуля упругости и сопротивления во время сжатия, и высокая способность лифтинга означает прекрасную способность восстановления ткани и меньшую миграцию наполнителей после инъекция. В общем, когда способность лифтинга высокая, физические свойства наполнителей сильные, и, таким образом, это показывает свойство высокой силы инъекции.
Применяемый здесь термин сила инъекции означает силу, требуемую во время инъекции наполнителя.
Обычно наполнитель с гиалуроновой кислотой в однофазной форме имеет форму геля с когезией (когезивный гель), и поэтому он имеет низкую эластичность, но высокую когезию, и, таким образом, он демонстрирует высокую силу инъекции. Примеры включают Belotero® от Merz и Stylage® от Vivavy. Кроме того, наполнитель с гиалуроновой кислотой в двухфазной форме имеет форму частиц, и поэтому он отличается высокой эластичностью и низкой когезией и демонстрирует такую высокую эластичность, что диаметр частиц делается большим. Примеры включают Resyrane® от Garderma. Однако такой двухфазный наполнитель с гиалуроновой кислотой требует большой силы, когда проходит сквозь иглу, за счет большого диаметра частиц, что приводит к высокой силе инъекции.
Однако наполнитель с гиалуроновой кислотой согласно настоящему изобретению отличается тем, что имеет низкую силу инъекции с высокой способностью лифтинга, имеет высокую эластичность и, соответственно, имеет одновременно свойства однофазных наполнителей и свойства двухфазных наполнителей. Предпочтительно, наполнитель с гиалуроновой кислотой согласно настоящему изобретению демонстрирует способность лифтинга от 10000 до 50000 Па*гс, предпочтительно от 12000 до 44000 Па*гс при измерении реометром и демонстрирует силу инъекции от 10 до 30 Н, предпочтительно от 15 до 25 Н при измерении путем заполнения в 1 мл стеклянный шприц Schott Company и использовании иглы 29G 1/2" от Terumo Company.
Кроме того, частица гиалуроновой кислоты, предпочтительно частица сшитой гиалуроновой кислоты, в наполнителе с гиалуроновой кислотой согласно настоящему изобретению может иметь различные формы, но предпочтительно она может быть сферической формы. Кроме того, средний диаметр этой частицы может быть от 300 до 400 мкм. При таком конкретном интервале диметра частиц может быть высокая способность лифтинга из-за прекрасных реологических свойств, а также низкая сила инъекции.
В предпочтительном аспекте наполнитель с гиалуроновой кислотой согласно настоящему изобретению может содержать гиалуроновую кислоту от 1 до 3 масс.% в расчете на полную массу наполнителя. Кроме того, наполнитель с гиалуроновой кислотой согласно настоящему изобретению может дополнительно содержать воду, анестетик или их комбинацию в добавление к гиалуроновой кислоте.
Анестетик содержит один или несколько типов анестетиков, предпочтительно местных анестетиков, известных в данной области, и концентрация одного или нескольких анестетиков является эффективным количеством для облегчения симптомов, возникающих при впрыскивании композиции. Пример анестетиков может быть выбран из группы, состоящей из амбукаина, амоланона, беноксината, бензокаина, бетоксикаина, бифенамина, бупивакаина, бутакаина, бутамбена, бутаниликаина, бутетамина, бутоксикаина, картикаина, хлоропрокаина, кокаэтилена, кокаина, циклометикаина, дибукаина, диметисокуина, диметокаина, диперодона, дициклонина, экгонидина, экгонина, этилхлорида, этидокаина, бета-эукаина, эупроцина, феналсомина, формокаина, гексилкаина, гидрокситетракаина, изобутил п-аминобензоата, мезилата лейцинокаина, левоксадрола, лидокаина, мепивакаина, меприлкаина, метабутоксикаина, метилхлорида, миртекаина, наепаина, октакаина, ортокаина, оксетазаина, паретоксикаина, фенакаина, фенола, пиперокаина, пиридокаина, полидоканола, прамоксина, прилокаина, прокаина, пропанокаина, пропаракаина, пропоксикаина, пседокаина, пиррокаина, ропивакаина, салицилового спирта, тетракаина, толикаина, тримекаина, золамина и их солей. В одном варианте осуществления анестетик может быть лидокаином, например, в форме гидрохлорида лидокаина.
Для наполнителя с гиалуроновой кислотой согласно настоящему изобретению концентрация анестетика, содержащегося в наполнителе, может быть от приблизительно 0,1 масс.% до приблизительно 1,0 масс.% в расчете на полную массу наполнителя, например, от приблизительно 0,2 масс.% до приблизительно 0,5 масс.% композиции. Предпочтительно, она может быть 0,3 масс.%.
Концентрация анестетика в описанном здесь наполнителе может быть терапевтически эффективной, и это означает концентрацию, которая безвредна для пациента и подходит для обеспечения преимуществ с точки зрения удобства процедур и расслабления пациентов.
Кроме того, наполнитель согласно настоящему изобретению может дополнительно содержать буферный раствор, и данный буферный раствор может использовать что-то, используемое для приготовления гидрогелей гиалуроновой кислоты, без ограничения. Предпочтительным примером буферного раствора может быть буферный раствор, содержащий один или несколько компонентов, выбранных из группы, состоящей из лимонной кислоты, моногидрофосфата натрия, дигидрофосфата натрия, уксусной кислоты, диэтилбарбитуровой кислоты, ацетата натрия, ТАРS (трис(гидроксиметил)метиламино)пропансульфоновой кислоты, бицина (2-бис(2-гидроксиэтил)амино)уксусная кислота), трис (трис(гидроксиметил)амино метан), трицина (N-(2-гидрокси-1,1-бис(гидроксиметил)этил)глицин), НЕРЕS (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота), ТЕS (2-[[1,3-дигидрокси-2-(гидроксиметил)пропан-2-ил]амино]метансульфоновая кислота) и РIРЕS (пиперазин-N, N´-бис(2-этансульфоновая кислота), но не ограничивается этим. Содержание вышеуказанных компонентов, содержащихся в буферном растворе, может подстраиваться надлежащим образом, но предпочтительно они могут содержаться в концентрации от 0,3 до 2,0 г/л в расчете на буферный раствор.
Кроме того, наполнитель согласно настоящему изобретению может дополнительно содержать изотонический агент, и этот изотонический агент может использоваться без ограничений, пока он применяется для поучения гидрогелей гиалуроновой кислоты. В качестве предпочтительного изотонического агента может применяться хлорид натрия, но не ограничиваясь этим. Содержание изотонического агента можно регулировать надлежащим образом, если необходимо, и, например, он может содержать в количестве от 7,0 до 9,0 г/л в расчете на буферный раствор, но не ограничиваясь этим.
В одном примере согласно настоящему изобретению использовали буферный раствор, содержащий хлорид натрия, моногидрофосфат натрия и дигидрофосфат натрия в воде для инъекции.
В качестве дополнительного аспекта, композиция согласно настоящему изобретению может дополнительно содержать допустимые компоненты, которые могут содержаться при получении наполнителя в дополнение к указанным компонентам.
Кроме того, она отличается тем, что остаточный сшивающий агент в наполнителе с гиалуроновой кислотой, имеющем высокую вязкоупругость и когезию настоящего изобретения, редко содержится, и остаточный сшивающий агент предпочтительно составляет 0,5 ч/млн или меньше, что является пределом измерения.
Этот наполнитель с гиалуроновой кислотой, имеющий высокую вязкоупругость и когезию согласно настоящему изобретению, может успешно применяться в косметических или терапевтических целях благодаря данным исключительным эластичным свойствам и когезии. В качестве конкретного примера, этот наполнитель с гиалуроновой кислотой может быть использован для наполнения биологической ткани, борьбы с морщинами путем заполнения морщин, исправления лица, или восстановления или увеличения объема мягкой ткани (контурная пластика), такой как губы, нос, бедра, щеки или грудь и подобное, в качестве биоматериала для приращения мягкой ткани. Наполнитель с гиалуроновой кислотой может назначаться в надлежащей форме, подходящей для такого применения, и предпочтительно он может быть инъекцией.
В другом аспекте настоящее изобретение касается способа получения вышеупомянутого наполнителя с гиалуроновой кислотой, имеющего высокую вязкоупругость и когезию, содержащего следующие стадии:
(а) получения гидрогелей сшитой гиалуроновой кислоты путем добавления гиалуроновой кислоты или ее соли, сшивающего агента в щелочной водный раствор, перемешивания и затем реакции;
(b) разрезание гидрогелей гиалуроновой кислоты, полученных на стадии (а);
(с) получение буферного раствора;
(d) промывка и набухание гидрогелей гиалуроновой кислоты, разрезанных на стадии (b), с использованием буферного раствора, полученного на стадии (с);
(е) измельчение гидрогелей гиалуроновой кислоты, промытых и разбухших на стадии (d); и
(f) заполнение гидрогелем, полученным на стадии (е), шприца и затем стерилизация.
Стадия (а) представляет собой стадию получения гидрогелей сшитой гиалуроновой кислоты путем реакции сшивания гиалуроновой кислоты или ее соли в щелочном водном растворе с использованием сшивающего агента, и то, что касается гиалуроновой кислоты или ее соли, сшивающего агента и сшитого гидрогеля гиалуроновой кислоты, применяется к упомянутому в наполнителе с гиалуроновой кислотой. Щелочной водный раствор может быть любым, известным как щелочной водный раствор, подходящим для приготовления гидрогелей гиалуроновой кислоты, без ограничения и, например, это может быть NаОН, КОН, NаНСО3, LiОН или их комбинация, и предпочтительно это может быть NаОН. Концентрация этого щелочного водного раствора может быть от 0,1 до 0,5 Н, но не ограничивается этим. Кроме того, концентрация гиалуроновой кислоты или ее соли представляет собой массовую долю гиалуроновой кислоты или ее соли в расчете на полную массу смеси гиалуроновой кислоты или ее соли и щелочного водного раствора, и она может быть от 10 до 25 масс.%, а концентрация сшивающего агента составляет от 1 до 10 мол.% в расчете на 1 моль добавленной гиалуроновой кислоты или ее соли. Когда сшивающий агент применяют при высокой концентрации сверх указанного интервала, получается наполнитель с очень высокой эластичностью, а когда концентрация меньше, чем указанный интервал, эластичность является очень низкой и, следовательно, невозможно продемонстрировать надлежащую вязкоупругость. Более конкретно, стадия (а) можно выполнять путем смешения и перемешивания гиалуроновой кислоты или ее соли, и сшивающий агент и щелочной водный раствор смешивают равномерно. Сшивание можно выполнять при комнатной температуре или больше, предпочтительно в интервале температур от 25 до 40°С, в течение от 15 до 22 часов.
Процесс разрезания может использовать различные известные способы разрезания гидрогелей гиалуроновой кислоты. В одном примере приготовленный сшитый гель после реакции получают в форме лепешки, и ее можно разделить на полумесяцы, используя такой резак, как соломорезка и подобные, и, например, ее можно делить на шесть частей. Затем, процесс резки можно выполнять путем прохождения через гель (предпочтительно 2 раза или больше), разделенный как указано выше, грубого ножа, имеющего постоянные интервалы лезвий.
Стадия (с) представляет собой стадию получения буферного раствора, используемого для промывки и набухания сшитых гидрогелей гиалуроновой кислоты, разрезанных на стадии (b), и буферный раствор может быть приготовлен с помощью известных способов приготовления буферного раствора. Кроме того, буферный раствор может дополнительно содержать анестетик. В одном конкретном варианте осуществления настоящего изобретения буферный раствор готовили растворением гидратов моногидрофосфата натрия, гидратов дигидрофосфата натрия, хлорида натрия и гидрохлорида лидокаина в буферном баке, наполненном водой для инъекции. Буферный раствор может применяться без ограничения, пока он используется для приготовления гидрогелей гиалуроновой кислоты. Примером этого предпочтительного буферного раствора может быть буферный раствор, содержащий один или несколько компонентов, выбранных из группы, состоящей из лимонной кислоты, моногидрофосфата натрия, дигидрофосфата натрия, уксусной кислоты, диэтилбарбитуровой кислоты, ацетата натрия, ТАРS (трис(гидроксиметил)метиламино)пропансульфоновой кислоты, бицина (2-бис(2-гидроксиэтил)амино)уксусная кислота), трис (трис(гидроксиметил)амино метан), трицина (N-(2-гидрокси-1,1-бис(гидроксиметил)этил)глицин), НЕРЕS (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота), ТЕS (2-[[1,3-дигидрокси-2-(гидроксиметил)пропан-2-ил]амино]метансульфоновая кислота) и РIРЕS (пиперазин-N, N´-бис(2-этансульфоновая кислота), но не ограничивается этим.
стадия (d) представляет собой стадию промывки и набухания сшитых гидрогелей гиалуроновой кислоты, разрезанных на стадии (b), буферным раствором, приготовленным на стадии (с), и эта стадия (d) может повторяться один или два раза или больше. После завершения промывки и набухания промывочный раствор можно удалять.
Стадия (е) представляет собой стадию измельчения промытого и набухшего гидрогеля, и это измельчение можно выполнять с помощью различных способов измельчения, но предпочтительно это может быть экструзионное измельчение.
В дополнительном аспекте, после стадии (е), полученный гидрогель можно подвергать такому процессу, как стерилизация и/или дегазация и подобные, и его можно количественно наполнять, герметизировать и стерилизовать в подходящий контейнер, например, шприц.
ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫЕ ЭФФЕКТЫ
Наполнитель согласно настоящему изобретению не только имеет низкую вероятность отклонения от места инъекции и может поддерживать свою форму в течение длительного времени, так как имеет высокую способность лифтинга, но также может минимизировать проблемы, которые могут возникать, когда инъекция наполнителя, например, затрудняется во время работы врача из-за высокой силы инъекции или боли пациента, так как демонстрирует низкую силу инъекции в отличие от обычных наполнителей, имеющих высокую способность лифтинга, и поэтому он может быть полезен в качестве наполнителя для восстановления мягких тканей, таких как щеки, губы, грудь, бедра и подобное, или для увеличения объема, борьбы с морщинами путем уменьшения тонких морщин и глубоких морщин кожи, или для коррекции контура.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно посредством примеров. Однако эти примеры предназначены иллюстрировать настоящее изобретение, и объем настоящего изобретения не ограничивается этими примерами.
Пример 1. Получение наполнителя с гиалуроновой кислотой согласно настоящему изобретению
Для получения наполнителя с гиалуроновой кислотой согласно настоящему изобретению выполняли следующий способ.
Взвешивали натриевую соль гиалуроновой кислоты, гидроксид натрия и БДДЭ (диглицидиловый эфир 1,4-бутандиола), имеющий молекулярную массу от 2,5 МДа до 3,5 МДа. Концентрация натриевой соли гиалуроновой кислоты во время реакции была 15 масс.%, а мол.% БДДЭ была 4 мол.% на 1 моль добавленной натриевой соли гиалуроновой кислоты (а именно, N-ацетил-D-глюкозамина и D-глюкуроновой кислоты). Отдельно готовили водный раствор гидроксида натрия с концентрацией 0,25 Н и фильтровали. Взвешенные натриевую соль гиалуроновой кислоты, 0,25 Н водный раствор гидроксида натрия и БДДЭ (диглицидиловый эфир 1,4-бутандиола) добавляли в контейнер смесителя и равномерно перемешивали, и этот контейнер смесителя помещали в водяную баню с постоянной температурой, и реакцию сшивания выполняли при температуре 30°С в течение ночи. Затем сшитые гидрогели гиалуроновой кислоты, в которых завершилась реакция, предварительно измельчали. Параллельно готовили буферный раствор растворением солей и анестетика в буферном баке, заполненном водой для инъекций, с концентрациями гидратов моногидрофосфата натрия (12 гидратов) 1,26 г/л, гидратов дигидрофосфата натрия (моногидраты) 0,46 г/л, хлорида натрия 7 г/л и гидрохлорина лидокаина 3 г/л.
Часть буферного раствора рассматривали как первичный буферный раствор, и ее переносили в промывочный бак через 0,22 мкм фильтр, и предварительно разрезанный гель гиалуроновой кислоты, приготовленный ранее, переносили в промывочный бак, заполненный первичным буферным раствором и затем перемешивали для первичной промывки и набухания геля гиалуроновой кислоты, и затем, когда набухание завершалось, промывочный раствор удаляли. Потом вторичный буферный раствор переносили в промывочный бак через 0,22 мкм фильтр и перемешивали, вторично выполняя промывку и набухание геля гиалуроновой кислоты. Когда промывка и набухание завершались, промывочный раствор удаляли. Затем 40 л третичного буферного раствора переносили в промывочный бак через 0,22 мкм фильтр и перемешивали, в третий раз выполняя промывку и набухание геля гиалуроновой кислоты. Промывочный раствор удаляли, как только завершались промывка и набухание.
После завершения третьей промывки и набухания проверяли, находится ли рН промывочного раствора в нейтральном диапазоне, и после измельчения геля гиалуроновой кислоты, для которого завершили промывку и набухание, его переносили в бак экструдера и взвешивали, достигая желаемой массы геля, буферный раствор добавляли, чтобы корректировать первичное содержание. Когда завершали исправление первичного содержания, гель гиалуроновой кислоты экструдировали и измельчали в баке экструдера. Затем измельченный гель гиалуроновой кислоты переносили в стерильный бак и гомогенизировали, и затем содержание измеряли и добавляли буферный раствор, чтобы выполнить коррекцию вторичного содержания. Гель гиалуроновой кислоты, в котором выполнили коррекцию содержания, нагревали до температуры 121°С или больше на 1 минуту или больше, и гель гиалуроновой кислоты перед заполнением подвергали декомпрессии при перемешивании, устраняя насыщение. Затем гель гиалуроновой кислоты в фиксированном количестве вакуумировали/заполняли в каждый шприц и одновременно запечатывали резиновой пробкой. Заполненные шприцы стерилизовали паром в конечном стерилизаторе при температуре 121°С или больше в течение 8 минут или больше.
Пример 2. Получение наполнителя с гиалуроновой кислотой согласно настоящему изобретению
Для получения наполнителя с гиалуроновой кислотой согласно настоящему изобретению выполняли следующий способ.
Взвешивали натриевую соль гиалуроновой кислоты, гидроксид натрия и БДДЭ (диглицидиловый эфир 1,4-бутандиола), имеющий молекулярную массу от 2,5 МДа до 3,5 МДа. Концентрация натриевой соли гиалуроновой кислоты во время реакции была 16 масс.%, а мол.% БДДЭ была 4 мол.% на 1 моль добавленной натриевой соли гиалуроновой кислоты (а именно, N-ацетил-D-глюкозамина и D-глюкуроновой кислоты). Отдельно готовили водный раствор гидроксида натрия с концентрацией 0,25 Н и фильтровали. Взвешенные натриевую соль гиалуроновой кислоты, 0,25 Н водный раствор гидроксида натрия и БДДЭ (диглицидиловый эфир 1,4-бутандиола) добавляли в контейнер смесителя и равномерно перемешивали, и этот контейнер смесителя помещали в водяную баню с постоянной температурой, и реакцию сшивания выполняли при температуре 30°С в течение ночи. Затем сшитые гидрогели гиалуроновой кислоты, в которых завершилась реакция, предварительно измельчали. Параллельно готовили буферный раствор растворением солей и анестетика в буферном баке, заполненном водой для инъекций, с концентрациями гидратов моногидрофосфата натрия (12 гидратов) 1,26 г/л, гидратов дигидрофосфата натрия (моногидраты) 0,46 г/л, хлорида натрия 7 г/л и гидрохлорина лидокаина 3 г/л.
Часть буферного раствора рассматривали как первичный буферный раствор, и ее переносили в промывочный бак через 0,22 мкм фильтр, и предварительно разрезанный гель гиалуроновой кислоты, приготовленный ранее, переносили в промывочный бак, заполненный первичным буферным раствором и затем перемешивали для первичной промывки и набухания геля гиалуроновой кислоты, и затем, когда набухание завершалось, промывочный раствор удаляли. Потом вторичный буферный раствор переносили в промывочный бак через 0,22 мкм фильтр и перемешивали, вторично выполняя промывку и набухание геля гиалуроновой кислоты. Когда промывка и набухание завершались, промывочный раствор удаляли. Затем третичный буферный раствор переносили в промывочный бак через 0,22 мкм фильтр и перемешивали, в третий раз выполняя промывку и набухание геля гиалуроновой кислоты. Промывочный раствор удаляли, как только завершались промывка и набухание.
После завершения третьей промывки и набухания проверяли, находится ли рН промывочного раствора в нейтральном диапазоне, и после измельчения геля гиалуроновой кислоты, для которого завершили промывку и набухание, его переносили в бак экструдера и взвешивали, достигая желаемой массы геля, добавляли буферный раствор, чтобы корректировать первичное содержание. Когда завершали исправление первичного содержания, гель гиалуроновой кислоты экструдировали и измельчали в баке экструдера. Затем измельченный гель гиалуроновой кислоты переносили в стерильный бак и гомогенизировали, и затем содержание измеряли и добавляли буферный раствор, чтобы выполнить коррекцию вторичного содержания. Гель гиалуроновой кислоты, в котором выполнили коррекцию содержания, нагревали до температуры 121°С или больше на 1 минуту или больше, и гель гиалуроновой кислоты перед заполнением подвергали декомпрессии при перемешивании, выполняя дегазацию. Затем гель гиалуроновой кислоты в фиксированном количестве заполняли в каждый шприц и одновременно запечатывали резиновой пробкой. Заполненные шприцы стерилизовали паром в конечном стерилизаторе при температуре 121°С или больше в течение 10 минут или больше.
Экспериментальный пример 1. Исследование вязкоупругих свойств наполнителя с гиалуроновой кислотой, полученного с помощью настоящего изобретения
Для исследования реологических свойств полученных примеров 1 и 2 выполняли анализ, используя реометр. Для сравнения с наполнителем настоящего изобретения также анализировали вязкоупругие свойства коммерчески доступных наполнителей и сравнивали. Коммерчески доступные наполнители в качестве сравнительных примеров и условия анализа были следующие.
<Сравнительные примеры>
- Сравнительный пример 1: Belotero Intense лидокаин
- Сравнительный пример 2: Teosyal PureSense Ultradeep лидокаин
- Сравнительный пример 3: Teosyal PureSense Ultimate лидокаин
- Сравнительный пример 4: Stylage L лидокаин
- Сравнительный пример 5: Stylage XL лидокаин
- Сравнительный пример 6: Juvederm Volift c лидокаином
- Сравнительный пример 7: Juvederm Voluma c лидокаином
<Условия анализа>
Условия анализа колебательного и вращательного реометра
В случае теста модуля сохранения (G') и комплексной вязкости (ƞ*)
(1) Тестовое оборудование: реометр (Anton Paar Ltd., MCR301)
(2) Частота: 1 Гц
(3) Температура: 25°С
(4) Деформация: 4%
(5) Геометрия измерения: 25 мм пластина/пластина
(9) Промежуток измерения: 1,0 мм
В случае сопротивления при сжатии (сила сжатия)
(1) Тестовое оборудование: реометр (Anton Paar Ltd., MCR301)
(2) Промежуток: Начальное положение: 2,5 мм, конечное положение: 0,9 мм
(3) Скорость: 0,8 мм/мин
(4) Температура: 25°С
(5) Геометрия измерения: 25 мм пластина/пластина
(9) Положение промежутка при измерении нормальной силы: 1,5 мм
В случае измерения силы инъекции
(1) Тестовое оборудование: измеритель растяжения (стенд: Mecmesin., MultiTest 2.5-xt, ячейка нагрузки: ILC 100N)
(2) Скорость: 10 мм/мин
(3) Смещение: 0-17 мм
(4) Температура: 25°С
(5) Шприц: 1 мл длинный ОVS шприц (Schott Ltd.)
(6) Игла: 29g, 1/2", тонкая стенка (Terumo Ltd.)
В данных условиях анализа, полученные величины модуля сохранения (G'), комплексной вязкости (ƞ*), силы сжатия, силы инъекции, вычисленной способности лифтинга (=модуль сохранения*сила сжатия), и вычисленная численная величина способности лифтинга на силу инъекции (способность лифтинга/сила инъекции) показаны в таблице 1.
Таблица 1
Пример/ Сравнительный пример |
Настоящее изобретения | Belotero | Teosyal | Stylage | Juvederm | ||||
Пример 1 | Пример 2 | Сравнительный пример 1 Belotero Intense лидокаин |
Сравнительный пример 2 Teosyal Ultradeep лидокаин |
Сравнительный пример 3 Teosyal Ultimate лидокаин |
Сравнительный пример 4 Stylage L лидокаин |
Сравнительный пример 5 Stylage XL лидокаин |
Сравнительный пример 6 Juvederm Volift с лидокаином |
Сравнительный пример 7 Juvederm Voluma с лидокаином |
|
Концентрация (мг/мл) |
20 | 20 | 25,5 | 25 | 22 | 24 | 26 | 17,5 | 20 |
Модуль сохранения(1 Гц) | 448 | 707 | 149 | 374 | 409 | 225 | 264 | 314 | 310 |
Комплексная вязкость (x10^4 cПа, 1 Гц) |
7,18 | 11,3 | 2,54 | 5,98 | 6,54 | 3,65 | 4,28 | 5,08 | 4,97 |
Сила сжатия (гс) | 36 | 44 | 71 | 53 | 52 | 55 | 65 | 20 | 24 |
Максимальная сила инъекции (Н, 10мм/мин, 0-17мм, 29G) | 22 | 21 | 50 | 50 | 47 | 42 | 34 | 11 | 35 |
Средняя сила инъекции (Н, 10мм/мин, 8-15мм, 29G) | 20 | 19 | 48 | 31 | 34 | 38 | 32 | 10 | 25 |
Lift capability | 16145 | 31391 | 10551 | 19862 | 21237 | 12354 | 17183 | 6373 | 7493 |
Способность лифтинга/ максимальная сила инъекции | 741 | 1516 | 210 | 398 | 448 | 298 | 511 | 579 | 215 |
Способность лифтинга/ средняя сила инъекции | 795 | 1635 | 221 | 645 | 630 | 328 | 542 | 625 | 305 |
Как можно видеть в таблице 1, подтверждается, что наполнитель с гидрогелем гиалуроновой кислоты согласно настоящему изобретению показывает более высокую способность лифтинга по сравнению с другими, коммерчески доступными наполнителями. В случае сравнительных примеров 2 и 3 среди сравнительных примеров, может быть показано, что они демонстрируют высокую способность лифтинга, но установлено, что проблемы во время операции, такие, что они могут не равномерно впрыскиваться во время операции и требуют большого усилия при работе из-за относительно высокой силы инъекции и подобного, относительно выше по сравнению с настоящим изобретением. Соответственно, может быть доказано, что примеры 1 и 2 согласно настоящему изобретению, которые имеют самое большое и очень высокое отношение способности лифтинга к силе инъекции, которая является параметром, показывающим физические свойства, могут демонстрировать самые лучшие операционные эффекты.
Экспериментальный пример 2. Анализ размера частиц гидрогелей гиалуроновой кислоты согласно настоящему изобретению
Чтобы подтвердить размер частиц гидрогелей гиалуроновой кислоты из примеров 1 и 2 и сравнительных примеров 1-7 и распределение, выполняли следующий тест. Результаты этого теста показаны в таблице 2.
<Условия анализа>
Условия анализа лазерного дифракционного анализатора размера частиц
(1) Тестовое оборудование: лазерный дифракционный анализатор размера частиц (Malvern Ltd., Mastersizer 3000)
(2) Диспергатор: 0,9% раствор NаСl
(3) Мешалка об/мин: 1000
(4) Лазерное затемнение: 5-25%
Таблица 2
Пример/ Сравнительный пример |
Настоящее изобретения | Belotero | Teosyal | Stylage | Juvederm | ||||
Пример 1 | Пример 2 | Сравнительный пример 1 Belotero Intense лидокаин |
Сравнительный пример 2 Teosyal Ultradeep лидокаин |
Сравнительный пример 3 Teosyal Ultimate лидокаин |
Сравнительный пример 4 Stylage L лидокаин |
Сравнительный пример 5 Stylage XL лидокаин |
Сравнительный пример 6 Juvederm Volift с лидокаином |
Сравнительный пример 7 Juvederm Voluma с лидокаином |
|
Диаметр частиц, Dv(50) (мкм) | 362 | 343 | 571 | 726 | 943 | 375 | 358 | 407 | 408 |
Как можно видеть в таблице 2, может быть доказано, что наполнитель с гиалуроновой кислотой согласно настоящему изобретению показывает диаметр частиц (Dv50) от 300 до 400 мкм, тогда как сравнительные примеры 1-3 и сравнительные примеры 6 и 7 имеют относительно больший диаметр частиц.
Экспериментальный пример 3. Анализ степени модификации гидрогелей гиалуроновой кислоты согласно настоящему изобретению
Чтобы подтвердить степень модификации гидрогелей гиалуроновой кислоты из примеров 1 и 2 и сравнительных примеров 1-6, выполняли тестирование в следующих условиях. Результаты этого теста показаны в таблице 3.
<Условия анализа>
Условия анализа ядерного магнитного резонанса
(1) Тестовое оборудование: ФТ-ЯМР система (Jeol Ltd., ECA500/ECZ400S),
(2) Импульс: 30°
(3) Сканы: 512
(4) Время релаксации (задержки): 5 с
(5) Температура: 25°С
Таблица 3
Пример/ Сравнительный пример |
Настоящее изобретения | Belotero | Teosyal | Stylage | Juvederm | ||||
Пример 1 | Пример 2 | Сравнительный пример 1 Belotero Intense лидокаин |
Сравнительный пример 2 Teosyal Ultradeep лидокаин |
Сравнительный пример 3 Teosyal Ultimate лидокаин |
Сравнительный пример 4 Stylage L лидокаин |
Сравнительный пример 5 Stylage XL лидокаин |
Сравнительный пример 6 Juvederm Volift с лидокаином |
Сравнительный пример 7 Juvederm Voluma с лидокаином |
|
Степень модификации (%) | 3,3 | 3,5 | 8,5 | 14 | 16,5 | 7,8 | 7,8 | 6,3 | 6 |
Как можно видеть в таблице 3, наполнители с гиалуроновой кислотой из примеров 1 и 2 согласно настоящему изобретению демонстрируют низкую степень модификации несмотря на прекрасные физические свойства, как показано ранее, и это значит, что они очень биосовместимы в качестве наполнителя, так как наполнитель, показывающий прекрасные физические свойства, может быть обеспечен даже при использовании небольшого количества сшивающего агента во время получения наполнителя.
Claims (37)
1. Наполнитель с гидрогелем гиалуроновой кислоты, содержащий гиалуроновую кислоту или ее соль, и демонстрирующий способность лифтинга от 12000 до 44000 Па*гс при измерении реометром и силу инъекции от 15 до 25 Н при измерении измерителем растяжения, и имеющий средний диаметр частиц сшитой гиалуроновой кислоты от 300 до 400 мкм, в которых гиалуроновая кислота или ее соль является сшитой,
где сшитая гиалуроновая кислота является сшитой, используя гиалуроновую кислоту или ее соль с молекулярной массой 2500000 Да или более, имеет степь модификации от 0,03 до 0,05 (3% ~ 5%),
где отношение сшивания = число молей сшитого сшивающего агента/число молей всего сшивающего агента, составляет от 0,1 до 0,2,
где степень модификации = полное число молей сшивающего агента/полное число молей N-ацетил-D-глюкозамина,
и
где наполнитель имеет свойства и однофазных, и двухфазных наполнителей.
2. Наполнитель с гидрогелем гиалуроновой кислоты по п. 1, в котором гиалуроновая кислота является сшитой сшивающим агентом, который представляет собой одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из диглицидилового эфира бутандиола (диглицидиловый эфир 1,4-бутандиола: БДДЭ), диглицидилового эфира этиленгликоля (ЭГДГЭ), диглицидилового эфира гександиола (диглицидиловый эфир 1,6-гександиола), диглицидилового эфира пропиленгликоля, диглицидилового эфира полипропиленгликоля, диглицидилового эфира политетраметиленгликоля, диглицидилового эфира неопентилгликоля, полиглицидилового эфира полиглицерина, полиглицидилового эфира диглицерина, полиглицидилового эфира глицерина, полиглицидилового эфира триметилпропана, бисэпоксипропоксиэтилена (1,2-(бис(2,3-эпоксипропокси)этилен), полиглицидилового эфира пентаэритритола и полиглицидилового эфира сорбитола.
3. Наполнитель с гидрогелем гиалуроновой кислоты по п. 2, в котором сшивающий агент представляет собой диглицидиловый эфир бутандиола (диглицидиловый эфир 1,4-бутандиола: БДДЭ).
4. Наполнитель с гидрогелем гиалуроновой кислоты по п. 1, дополнительно содержащий анестетик.
5. Наполнитель с гидрогелем гиалуроновой кислоты по п. 4, в котором анестетик является лидокаином или его солью.
6. Наполнитель с гидрогелем гиалуроновой кислоты по п. 1, где данный наполнитель предназначен для кожной инъекции.
7. Наполнитель с гидрогелем гиалуроновой кислоты по п. 1, где данный наполнитель предназначен для увеличения мягкой ткани.
8. Наполнитель с гидрогелем гиалуроновой кислоты по п. 1, где данный наполнитель предназначен для борьбы с морщинами, восстановления или увеличения объема мягкой ткани, или коррекции контура.
9. Наполнитель с гидрогелем гиалуроновой кислоты, содержащий гиалуроновую кислоту или ее соль, и демонстрирующий способность лифтинга от 12000 до 44000 Па*гс при измерении реометром, и содержащий сшивающий агент в концентрации от 1 до 10 мол.% в расчете на 1 моль N-ацетил-D-глюкозамина в гиалуроновой кислоте или ее соли, и имеющей средний диаметр частиц сшитой гиалуроновой кислоты от 300 до 400 мкм, в которых гиалуроновая кислота или ее соль является сшитой, степь модификации составляет от 0,03 до 0,05 (3% ~ 5%),
где степень модификации = полное число молей сшивающего агента/полное число молей N-ацетил-D-глюкозамина,
где сшитая гиалуроновая кислота является сшитой, используя гиалуроновую кислоту или ее соль с молекулярной массой 2500000 Да или более,
и
где наполнитель имеет свойства и однофазных, и двухфазных наполнителей.
10. Наполнитель с гидрогелем гиалуроновой кислоты по п. 9, содержащий сшивающий агент в концентрации от 1 до 5 мол.% в расчете на 1 моль N-ацетил-D-глюкозамина в гиалуроновой кислоте или ее соли.
11. Способ приготовления наполнителя с гиалуроновой кислотой по любому из пп. 1-10, содержащий следующие этапы, где:
(а) готовят гидрогели сшитой гиалуроновой кислоты путем добавления гиалуроновой кислоты или ее соли и сшивающего агента в щелочной водный раствор и перемешивания;
(b) разрезают гидрогели гиалуроновой кислоты, приготовленные на этапе (а);
(с) готовят буферный раствор;
(d) промывают и выполняют набухание гидрогелей гиалуроновой кислоты, разрезанных на этапе (b), используя буферный раствор, приготовленный на этапе (с);
(е) измельчают гидрогели гиалуроновой кислоты, промытые и разбухшие на этапе (d); и
(f) заполняют гидрогели, приготовленные на этапе (е), в шприц и затем стерилизуют.
12. Способ приготовления по п. 11, в котором щелочной водный раствор представляет собой водный раствор NаОН, КОН, NаНСО3, LiОН или их комбинации.
13. Способ приготовления по п. 12, в котором концентрация щелочного водного раствора составляет от 0,1 Н до 0,5 Н.
14. Способ приготовления по п. 11, в котором сшивающий агент представляет собой диглицидиловый эфир 1,4-бутандиола
15. Способ приготовления по п. 11, в котором концентрация гиалуроновой кислоты или ее соли составляет от 10 до 25 мас.% в виде массовой доли гиалуроновой кислоты или ее соли в расчете на полную массу смеси гиалуроновой кислоты или ее соли и щелочного водного раствора.
16. Способ приготовления по п. 11, в котором этап (а) выполняют в интервале температур от 25 до 40°С в течение 15-22 часов.
17. Способ приготовления по п. 11, в котором буферный раствор на этапе (с) содержит один или несколько компонентов, выбранных из группы, состоящей из лимонной кислоты, моногидрофосфата натрия, дигидрофосфата натрия, уксусной кислоты, диэтилбарбитуровой кислоты, ацетата натрия, ТАРS (трис(гидроксиметил)метиламино)пропансульфоновой кислоты, бицина (2-бис(2-гидроксиэтил)амино)уксусная кислота, трис(гидроксиметил)амино метан, трицина (N-(2-гидрокси-1,1-бис(гидроксиметил)этил)глицин, НЕРЕS (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота, ТЕS (2-[[1,3-дигидрокси-2-(гидроксиметил)пропан-2-ил]амино]метансульфоновая кислота и РIРЕS (пиперазин-N, N´-бис(2-этансульфоновая кислота).
18. Способ приготовления по п. 11, в котором буферный раствор дополнительно содержит анестетик и изотонический агент.
19. Заполненный шприц, который заполнен наполнителем с гидрогелем гиалуроновой кислоты по любому из пп. 1-10.
20. Биоматериал для увеличения мягкой ткани, содержащий наполнитель с гидрогелем гиалуроновой кислоты по любому из пп. 1-10.
21. Применение наполнителя с гидрогелем гиалуроновой кислоты по любому из пп. 1-10 в получении реагента или устройства для увеличения мягкой ткани.
22. Применение наполнителя с гидрогелем гиалуроновой кислоты по любому из пп. 1-10 в получении реагента или устройства для борьбы с морщинами.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR10-2018-0080210 | 2018-07-10 | ||
KR20180080210 | 2018-07-10 | ||
PCT/KR2019/008435 WO2020013580A1 (ko) | 2018-07-10 | 2019-07-09 | 높은 리프트 능력 및 낮은 주입력을 갖는 히알루론산 필러 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2770541C1 true RU2770541C1 (ru) | 2022-04-18 |
Family
ID=69142736
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2021102556A RU2770541C1 (ru) | 2018-07-10 | 2019-07-09 | Наполнитель с гиалуроновой кислотой, имеющий высокую способность лифтинга и низкую силу инъекции |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20210290819A1 (ru) |
EP (1) | EP3804770B1 (ru) |
KR (1) | KR102420069B1 (ru) |
CN (1) | CN112399862B (ru) |
AU (1) | AU2019302833B2 (ru) |
BR (1) | BR112021000361B1 (ru) |
CA (1) | CA3106381C (ru) |
ES (1) | ES2974233T3 (ru) |
HU (1) | HUE065503T2 (ru) |
RS (1) | RS65307B1 (ru) |
RU (1) | RU2770541C1 (ru) |
TW (1) | TWI832876B (ru) |
WO (1) | WO2020013580A1 (ru) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR102395184B1 (ko) * | 2020-03-10 | 2022-05-10 | (주)메디톡스 | 단일상도 아니고 이성상도 아닌 히알루론산 가교체, 및 이의 용도 |
KR102425496B1 (ko) * | 2020-05-08 | 2022-07-26 | 주식회사 종근당 | 고탄성, 고점도 및 고유효 가교율을 갖는 히알루론산 가교체, 및 이의 제조방법 |
KR102298390B1 (ko) | 2020-12-02 | 2021-09-03 | 동의대학교 산학협력단 | 히알루론산을 함유하여 우수한 피부 수복효과를 나타내는 조직 수복용 조성물 |
KR102496590B1 (ko) | 2020-12-08 | 2023-02-06 | 동의대학교 산학협력단 | 가교제의 독성 물질 억제 활성으로 조직 내 염증 방지효과 및 우수한 피부 수복효과를 나타내는 조직 수복용 조성물 |
CN114652895A (zh) * | 2020-12-23 | 2022-06-24 | 上海其胜生物制剂有限公司 | 一种可注射组织再生型壳聚糖复合凝胶支架的制备方法 |
KR102290494B1 (ko) | 2021-03-10 | 2021-08-17 | 주식회사 코루제약 | 히알루론산을 함유하여 피부의 볼륨과 탄력성 유지에 적합한 효과를 나타내는 필러 조성물을 제조하는 방법 |
KR102680817B1 (ko) * | 2023-06-02 | 2024-07-03 | 주식회사 에스씨엘 | 히알루론산 필러의 제조방법 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4582865A (en) * | 1984-12-06 | 1986-04-15 | Biomatrix, Inc. | Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels |
KR20150029578A (ko) * | 2013-09-09 | 2015-03-18 | 주식회사 휴메딕스 | 고밀도 망상구조로 가교된 히알루론산 및 그의 제조방법 |
WO2016128550A1 (en) * | 2015-02-13 | 2016-08-18 | Allergan Industrie, Sas | Implants for sculpting, augmenting or correcting facial features such as the chin |
KR101769739B1 (ko) * | 2017-01-18 | 2017-08-21 | 구태훈 | 모노-페이직 ha 필러의 특성과 바이-페이직 ha 필러의 특성을 함께 갖는 ha 필러, 필러 주입에 사용되는 주사기 및, 필러의 제조방법 |
WO2017213404A1 (ko) * | 2016-06-07 | 2017-12-14 | 동국제약 주식회사 | 단일상과 이성상의 특성을 동시에 갖는 히알루론산 가교체, 이의 제조 방법 및 이의 용도 |
RU2653729C2 (ru) * | 2012-10-24 | 2018-05-14 | Теоксан | Дермальная инъецируемая стерильная композиция |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5827937A (en) | 1995-07-17 | 1998-10-27 | Q Med Ab | Polysaccharide gel composition |
US8124120B2 (en) * | 2003-12-22 | 2012-02-28 | Anika Therapeutics, Inc. | Crosslinked hyaluronic acid compositions for tissue augmentation |
JP4875988B2 (ja) * | 2004-11-15 | 2012-02-15 | 株式会社 資生堂 | 架橋ヒアルロン酸ゲルの製造方法 |
US8450475B2 (en) * | 2008-08-04 | 2013-05-28 | Allergan, Inc. | Hyaluronic acid-based gels including lidocaine |
WO2010115081A2 (en) * | 2009-04-02 | 2010-10-07 | Allergan, Inc. | Hair-like shaped hydrogels for soft tissue augmentation |
US20130096081A1 (en) * | 2011-06-03 | 2013-04-18 | Allergan, Inc. | Dermal filler compositions |
KR101869988B1 (ko) * | 2013-03-27 | 2018-06-21 | 주식회사 엘지화학 | 점탄성 히알루론산 가교물 제조용 조성물, 및 이를 이용하여 얻은 히알루론산 가교물 |
US10722444B2 (en) * | 2014-09-30 | 2020-07-28 | Allergan Industrie, Sas | Stable hydrogel compositions including additives |
TWI716365B (zh) * | 2014-11-13 | 2021-01-21 | 德商梅茲製藥有限兩合公司 | 注射型真皮填充劑組合物及其套組、製備方法、與使用 |
KR101720426B1 (ko) * | 2015-09-01 | 2017-04-14 | (주)시지바이오 | 히알루론산 조성물 및 그의 제조방법 |
-
2019
- 2019-07-09 HU HUE19834837A patent/HUE065503T2/hu unknown
- 2019-07-09 AU AU2019302833A patent/AU2019302833B2/en active Active
- 2019-07-09 ES ES19834837T patent/ES2974233T3/es active Active
- 2019-07-09 RS RS20240278A patent/RS65307B1/sr unknown
- 2019-07-09 BR BR112021000361-4A patent/BR112021000361B1/pt active IP Right Grant
- 2019-07-09 EP EP19834837.7A patent/EP3804770B1/en active Active
- 2019-07-09 WO PCT/KR2019/008435 patent/WO2020013580A1/ko active Application Filing
- 2019-07-09 US US17/258,400 patent/US20210290819A1/en active Pending
- 2019-07-09 CN CN201980045797.8A patent/CN112399862B/zh active Active
- 2019-07-09 RU RU2021102556A patent/RU2770541C1/ru active
- 2019-07-09 CA CA3106381A patent/CA3106381C/en active Active
- 2019-07-10 TW TW108124296A patent/TWI832876B/zh active
- 2019-07-10 KR KR1020190083390A patent/KR102420069B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4582865A (en) * | 1984-12-06 | 1986-04-15 | Biomatrix, Inc. | Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels |
RU2653729C2 (ru) * | 2012-10-24 | 2018-05-14 | Теоксан | Дермальная инъецируемая стерильная композиция |
KR20150029578A (ko) * | 2013-09-09 | 2015-03-18 | 주식회사 휴메딕스 | 고밀도 망상구조로 가교된 히알루론산 및 그의 제조방법 |
WO2016128550A1 (en) * | 2015-02-13 | 2016-08-18 | Allergan Industrie, Sas | Implants for sculpting, augmenting or correcting facial features such as the chin |
WO2017213404A1 (ko) * | 2016-06-07 | 2017-12-14 | 동국제약 주식회사 | 단일상과 이성상의 특성을 동시에 갖는 히알루론산 가교체, 이의 제조 방법 및 이의 용도 |
KR101769739B1 (ko) * | 2017-01-18 | 2017-08-21 | 구태훈 | 모노-페이직 ha 필러의 특성과 바이-페이직 ha 필러의 특성을 함께 갖는 ha 필러, 필러 주입에 사용되는 주사기 및, 필러의 제조방법 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
СУТЯГИН В.М. и др. Химия и физика полимеров: Учебное пособие. - Томск: Изд-во ТПУ, 2003. - 208 с. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2019302833A1 (en) | 2021-02-25 |
EP3804770B1 (en) | 2023-12-06 |
TWI832876B (zh) | 2024-02-21 |
ES2974233T3 (es) | 2024-06-26 |
EP3804770C0 (en) | 2023-12-06 |
US20210290819A1 (en) | 2021-09-23 |
AU2019302833A2 (en) | 2021-03-04 |
CA3106381A1 (en) | 2020-01-16 |
CN112399862A (zh) | 2021-02-23 |
AU2019302833A8 (en) | 2021-03-04 |
EP3804770A1 (en) | 2021-04-14 |
BR112021000361B1 (pt) | 2023-12-05 |
CN112399862B (zh) | 2022-07-26 |
EP3804770A4 (en) | 2021-07-28 |
WO2020013580A1 (ko) | 2020-01-16 |
HUE065503T2 (hu) | 2024-05-28 |
CA3106381C (en) | 2024-02-13 |
TW202019496A (zh) | 2020-06-01 |
RS65307B1 (sr) | 2024-04-30 |
BR112021000361A2 (pt) | 2021-04-06 |
KR102420069B1 (ko) | 2022-07-12 |
AU2019302833B2 (en) | 2022-09-22 |
KR20200006509A (ko) | 2020-01-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2769398C1 (ru) | Наполнитель с гиалуроновой кислотой, имеющий высокую вязкоупругость и высокую когезию | |
RU2770541C1 (ru) | Наполнитель с гиалуроновой кислотой, имеющий высокую способность лифтинга и низкую силу инъекции | |
CA3122116C (en) | Filler having excellent filler properties comprising hyaluronic acid hydrogel | |
AU2019403607B2 (en) | Filler comprising hyaluronic acid hydrogel having excellent filling properties | |
RU2779473C1 (ru) | Наполнитель, имеющий прекрасные свойства наполнителя, содержащий гидрогель гиалуроновой кислоты | |
BR112021000188B1 (pt) | Preenchedores de hidrogel de ácido hialurônico com alta viscoelasticidade e alta coesividade, método de preparação dos mesmos,seringa pré-cheia, biomaterial para aumento do tecido mole e usos dos ditos preenchedores para aumentar o tecido mole e melhorar rugas |