KR101869988B1 - 점탄성 히알루론산 가교물 제조용 조성물, 및 이를 이용하여 얻은 히알루론산 가교물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 점탄성 히알루론산 가교물 제조용 조성물, 및 이를 이용하여 얻은 히알루론산 가교물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 15 내지 25 중량% 농도의 히알루론산 알칼리 수용액, 및 가교제를 포함하고, 주파수 0.02 내지 1 Hz의 범위에서 Tan δ 값이 0.5 내지 1.5인, 히알루론산 가교물 제조용 조성물, 및 이를 이용하여 얻은 히알루론산 가교물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 점탄성 히알루론산 가교물 제조용 조성물, 및 이를 이용하여 얻은 단일상 및 이상 특성을 모두 갖는 히알루론산 가교물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 15 내지 25 중량% 농도의 히알루론산 알칼리 수용액, 및 가교제를 포함하고, 주파수 0.02 내지 1 Hz의 범위에서 Tan δ 값이 0.5 내지 1.5인, 히알루론산 가교물 제조용 조성물, 및 이를 이용하여 얻은 단일상 및 이상 특성을 모두 갖는 히알루론산 가교물에 관한 것이다.
히알루론산은 생체고분자 물질로서, 우수한 생체적합성과 점탄성으로 인해 의료 및 의료 용구나, 화장품 용도 등으로 널리 사용되고 있다. 그러나, 히알루론산은 그 자체만으로는 생체내(in vivo) 또는 산, 알칼리 등의 조건에서 쉽게 분해되어 사용이 제한적이다. 따라서, 구조적으로 안정한 히알루론산 유도체를 개발하기 위한 노력이 널리 진행되고 있다(Laurent, T.C. "The chemistry, biology and medical applications of hyaluronan and its derivatives" Portland Press Ltd., London, 1998).
종래 히알루론산 가교물 제조방법으로 미국 공개특허 2003/0148995호는 가교제로서 다관능성 에폭시계 가교제(polyfunctional epoxide-based crosslinking agent)를 사용하고 히알루론산 농도 12.8%에서 상대적으로 많은 가교제를 사용하여 알카리 존재하에 반응시킴으로써 겔을 형성하는 방법을 개시한 바 있다.
또한, 대한민국 공개특허 10-2009-0085102호는 히알루론산 가교물과 자유 히알루론산의 혼합물에 항산화제로서 만니톨을 추가로 포함시킴으로써 피내 또는 피하 주사시 조직 수복과 MMP 발현 억제의 효과를 갖는 삽입물을 개시하고 있다. 이때 MMP 발현 억제를 위하여 히알루론산 가교물에 자유 히알루론산을 추가로 혼합하여 사용함으로써 사용감이 좋아질 수는 있으나, 자유 히알루론산이 효소 반응에 의해 쉽게 분해되는 단점이 있기 때문에 조직 수복 및 유지에 있어 자유 히알루론산의 역할은 기대하기 어렵다.
종래의 기술을 종합하여 보면, 여러 종류의 가교제를 사용하거나, 다양한 제조 공정을 통하여 히아루론산 가교물을 제조하는 방법이 개시되어 있지만, 점성과 탄성의 특성을 동시에 나타내며 효소 저항성까지 갖춘 가교물에 대한 언급이 되어 있지 않다. 또한 기존의 제조 방법은 대규모 생산에 적합하지 않은 방법도 상당하였다.
이러한 배경 하에, 본 발명자들은 가교 반응이 일어나기 전, 15 내지 25 중량% 농도의 히알루론산 알칼리 수용액과 가교제의 혼합물 형태로 제공되는 히알루론산 가교물 제조용 조성물이, 주파수 0.02 내지 1 Hz의 범위에서 0.5 내지 1.5의 Tan δ 값을 갖도록 조절함으로써 점탄성의 히알루론산 가교물 제조용 조성물을 제공할 수 있고, 상기 히알루론산 가교물 제조용 조성물을 가교 반응시켜 얻은 조성물로부터 단일상 및 이상 특성을 모두 갖는 히알루론산 가교물을 얻을 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 점탄성의 히알루론산 가교물 제조용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 조성물을 이용하여 얻은 단일상 및 이상 특성을 모두 갖는 히알루론산 가교물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 조성물을 이용하여 단일상 및 이상 특성을 모두 갖는 히알루론산 가교물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위해, 본 발명은 15 내지 25 중량% 농도의 히알루론산 알칼리 수용액, 및 가교제를 포함하고, 주파수 0.02 내지 1 Hz의 범위에서 Tan δ 값이 0.5 내지 1.5인, 히알루론산 가교물 제조용 조성물을 제공한다.
본 발명은 가교 반응이 일어나기 전, 15 내지 25 중량% 농도의 히알루론산 알칼리 수용액과 가교제의 혼합물 형태로 제공되는 히알루론산 가교물 제조용 조성물이, 주파수 0.02 내지 1 Hz의 범위에서 0.5 내지 1.5의 Tan δ 값을 갖는 것을 특징으로 한다.
바람직하기로, 상기 조성물은 주파수 0.02 Hz에서 Tan δ 값이 0.5 내지 1.5인 것을 특징으로 한다.
본 발명은 상기와 같이 주파수 0.02 내지 1 Hz의 범위에서 Tan δ 값이 0.5 내지 1.5인 조성물을 히알루론산 가교물 제조용 조성물로서 제공함으로써, 점성과 탄성의 특성을 동시에 나타내는, 즉 점탄성의 히알루론산 가교물을 제조할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는, 주파수 0.02 Hz에서 Tan δ 값이 0.7, 0.97, 또는 1.39인 조성물을 제조한 후 이의 시간에 따른 유변학적 특성을 관찰한 결과, 상기 조성물이 우수한 점탄성을 가짐을 확인하였다(실시예 1 내지 3, 도 1).
또한, 본 발명의 히알루론산 가교물 제조용 조성물을 이용할 경우, 효소에 대해 안정한 특징을 가지면서도, 조직 수복능이 우수하고 지속기간이 긴 특징을 모두 갖춘 점탄성의 히알루론산 가교물을 제조할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "히알루론산"은 히알루론산 자체, 이의 염 또는 이들의 조합을 모두 포함하는 의미로 사용된다. 상기 히알루론산의 염은 히알루론산 나트륨, 히알루론산 칼륨, 히알루론산 칼슘, 히알루론산 마그네슘, 히알루론산 아연, 히알루론산 코발트 등의 무기염과, 히알루론산 테트라부틸암모늄 등의 유기염이 모두 포함된다. 본 발명에서, 히알루론산은 히알루론산 자체, 또는 이의 염을 단독으로, 또는 히알루론산 자체, 또는 이의 염을 2종 이상 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명에서, 상기 히알루론산의 분자량은 100,000 내지 5,000,000일 수 있다.
본 발명에서, 상기 알칼리 수용액으로는 NaOH 수용액을 사용할 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다. 이때 NaOH 수용액의 경우 0.25N 내지 5N의 농도로 사용될 수 있다.
본 발명에서, 상기 가교제는 1,4-부탄디올 디글리시딜 에테르를 사용할 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 15 내지 25 중량% 농도의 히알루론산 알칼리 수용액, 및 가교제를 포함하고, 주파수 0.02 내지 1 Hz의 범위에서 Tan δ 값이 0.5 내지 1.5인, 히알루론산 가교물 제조용 조성물을 가교 반응시켜 얻은 히알루론산 혼합물에, 가교제를 투입하여 가교 반응시켜 얻은 히알루론산 가교물을 제공한다.
본 발명은 상기와 같이 특정 주파수 범위에서 특정 범위의 Tan δ 값을 갖는 조성물을 가교 반응시켜 히알루론산 가교물을 얻은 다음, 단일상의(monophasic) 특성과 이상의(biphasic) 특성을 동시에 갖는 히알루론산 가교물을 얻을 수 있다.
다시 말해, 본 발명에서, 상기 가교 반응 후 얻은 최종적인 히알루론산 가교물은 단일상의 특성과 이상의 특성을 동시에 갖는 것을 특징으로 한다. 또한, 상기 최종적인 히알루론산 가교물은 효소에 대해 안정한 특징을 가지면서도, 조직 수복능이 우수하고 지속기간이 긴 특징을 모두 갖는다.
본 발명의 일 실시예에서는, Tan δ 값이 0.97인 혼합물을 가교시켜 얻은 히알루론산 가교물에 대하여 효소 저항성을 조사한 결과, 히알루로니다아제에 대한 우수한 저항성을 가짐을 확인하였다(실험예 2, 도 2).
또한, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 히알루론산 가교물의 제조방법을 제공한다.
1) 15 내지 25 중량% 농도의 히알루론산 알칼리 수용액, 및 가교제를 포함하고, 주파수 0.02 내지 1 Hz의 범위에서 Tan δ 값이 0.5 내지 1.5인, 히알루론산 가교물 제조용 조성물을 가교 반응시켜 히알루론산 가교물을 얻는 단계(단계 1).
바람직하기로, 본 발명의 히알루론산 가교물의 제조방법은 상기 단계 1) 이후에 상기 히알루론산 가교물을 조쇄하고, 식염수로 세척 및 팽윤시킨 다음, 분쇄하여 히알루론산 가교물 슬러리를 얻는 단계(단계 2)를 추가로 포함할 수 있다.
상기 단계 1은, 15 내지 25 중량% 농도의 히알루론산 알칼리 수용액, 및 가교제를 포함하고, 주파수 0.02 내지 1 Hz의 범위에서 Tan δ 값이 0.5 내지 1.5인, 히알루론산 가교물 제조용 조성물을 가교 반응시켜 히알루론산 가교물을 얻는 단계로서, 특정 주파수 범위에서 특정 범위의 Tan δ 값을 갖는 히알루론산 가교물 제조용 조성물을 가교 반응시켜 일차적으로 점탄성의 히알루론산 가교물을 얻는 단계이다.
본 발명의 히알루론산 가교물의 제조방법에서는 가장 중요한 공정인 원료 혼합 공정 시 일부는 히알루론산의 분해를 유도하여 가교 보다는 그라프팅(grafting)을 유도하고, 일부는 가교 반응을 유도하여 여러 특징을 모두 갖춘 히알루론산 가교물을 완성할 수 있다.
상기와 같은 반응을 유도하기 위해서는 히알루론산의 농도, 및 혼합물의 Tan δ 값의 범위가 중요할 수 있다.
먼저, 가교 반응에 사용되는 히알루론산 알칼리 수용액의 농도 범위를 15 내지 25 중량% 농도 범위로 조정할 필요가 있다. 상기 히알루론산 알칼리 수용액의 농도가 10 중량% 미만인 경우에는 히알루론산 분자 사슬의 자유도가 높아져 점성의 특징을 갖는 가교물이 형성되며, 25 중량%보다 높은 경우에는 점탄성이 높은 반면 생체 적합성이 낮아 인체에 부작용을 야기할 수 있다.
또한, 원료 혼합 시 불균질(heterogeneous) 조건으로 혼합 및 반응을 함으로써 상기 반응을 완성할 수 있다. 불균질한 혼합을 하기 위해서 알카리 용액과 히알루론산을 먼저 혼합하고 가교제를 투입함으로써 유도할 수 있다. 이때 혼합물의 균질도는 점탄성 유체의 Tan δ 값으로 확인이 가능하며, 주파수 0.02 내지 1 Hz의 범위에서 Tan δ의 값이 1에 가까울수록 용액 상태이며, 0에 가까울수록 탄성체이기 때문에 Tan δ 조절을 통해 용해 정도를 확인할 수 있다.
본 발명에서는, 주파수 0.02 내지 1 Hz의 범위에서 Tan δ 값을 0.5 내지 1.5의 범위로 조절한, 히알루론산 가교물 제조용 조성물을 사용함으로써 점성과 탄성을 동시에 갖는 히알루론산 가교물을 제조할 수 있다. 상기한 바와 같이 점성과 탄성을 동시에 갖기 때문에 본 발명의 히알루론산 가교물은 주입 가능한 형태일 수 있으며, 추가의 고분자 물질을 포함하지 않아도 안정성이 우수하고 조직 수복능이 우수한 장점을 갖는다.
또한, 본 발명에서, 알카리 용액과 히알루론산과의 혼합 시 혼합 마찰열에 의한 온도 상승을 제어하여 알카리 용액에 노출된 히알루론산의 분해를 최소화할 수 있다. 이때 온도는 바람직하게는 10~50℃, 더욱 바람직하게는 20~40℃, 가장 바람직하게는 25~35℃이다.
상기 단계 2는, 상기 히알루론산 가교물을 조쇄하고, 식염수로 세척 및 팽윤시킨 다음, 분쇄하여 히알루론산 가교물 슬러리를 얻는 단계로서, 상기 히알루론산 가교물을 후처리하여 최종적인 히알루론산 가교물을 제조하는 단계이다.
본 발명에서, 상기에서 얻은 최종적인 히알루론산 가교물은 단일상의 특성과 이상의 특성을 동시에 갖는 것을 특징으로 한다. 또한, 상기 최종적인 히알루론산 가교물은 효소에 대해 안정한 특징을 가지면서도, 조직 수복능이 우수하고 지속기간이 긴 특징을 모두 갖는다.
본 발명은 주파수 0.02 내지 1 Hz의 범위에서 Tan δ 값이 0.5 내지 1.5인 조성물을 히알루론산 가교물 제조용 조성물로서 제공함으로써, 점성과 탄성의 특성을 동시에 나타내는, 즉 점탄성의 히알루론산 가교물을 제조할 수 있다. 또한, 본 발명은 상기 히알루론산 가교물 제조용 조성물을 사용함으로써, 효소에 대해 안정한 특징을 가지면서도, 조직 수복능이 우수하고 지속기간이 긴 특징을 모두 갖춘 점탄성의 히알루론산 가교물을 제조할 수 있는 효과를 갖는다.
도 1은 히알루론산 가교물 제조용 조성물의 반응 시간에 따른 유변학적 특성 변화를 레오미터를 이용하여 측정한 결과이다.
도 2는 실시예 5와 비교예 1의 히알루론산 가교물을 히알루로니다아제에 의해 분해 시 점탄성 변화를 측정한 결과이다.
도 2는 실시예 5와 비교예 1의 히알루론산 가교물을 히알루로니다아제에 의해 분해 시 점탄성 변화를 측정한 결과이다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
1-3: 히알루론산
가교물
제조용 조성물의 제조 및 이의 반응 시간에 따른
유변학적
특성 조사
1 g의 히알루론산(분자량: 약 300만 달톤, 제조사: LG생명과학)을 20 중량% 농도로 0.25N NaOH 용액에 녹이고 분말 가루가 날리지 않게 pre-mix를 실시하였다. 염색약을 투입하여 혼합 정도를 확인하고 이와 동일한 조건으로 균질하게 혼합한 혼합물에 가교제로서 1,4-부탄디올 디글리시딜 에테르를 투입한 후 혼합 상태의 Tan δ 값이 0.02 Hz에서 0.7(실시예 1), 0.97(실시예 2), 또는 1.39(실시예 3)인 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물의 반응 시간에 따른 유변학적 특성을 레오미터(MCR301, Anton paar)를 이용하여 관찰하였다. 비교를 위하여, 대조구로서 가교제를 투입하기 전의, 반응하지 않은 혼합물을 사용하였다.
그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1을 통해, 혼합물의 Tan δ 값이 0.02 Hz에서 0.7, 0.97, 또는 1.39일 때 반응물의 시간에 따른 점도 변화가 4000만 내지 1억 5천만 cP의 범위임을 알 수 있으며, 이로써 상기 혼합물의 가교물에서 일부의 분해와 가교가 시간이 지남에 따라 진행되는 것을 확인할 수 있다.
비교예
1: 단일상의(
monophasic
) 특성을 갖는 히알루론산
가교물
제조
히알루론산(분자량: 약 300만 달톤, 제조사: LG생명과학)을 10 중량% 농도로 0.25N NaOH 용액과 혼합하고, 가교제로서 1,4-부탄디올 디글리시딜 에테르를 투입한 후, 혼합하였다. 혼합이 완료된 후 항온 수조에 넣고 가교 반응시켜, 겔 덩어리를 얻었다. 완충 용액을 이용하여 세척 및 팽윤하였다.
실시예
4-6: 단일상과 이상의(
Biphasic
) 특성을 동시에 갖는 히알루론산
가교물
제조
상기 실시예 1 내지 3에서 얻은 혼합물을 가교 반응시켜 얻은 히알루론산 가교물을 얻고, 이를 적절한 크기로 조쇄하고, 식염수를 이용하여 세척 및 팽윤하였다. 분쇄 장치를 이용하여 분쇄한 후 히알루론산 가교물을 획득하였다.
실험예
1: 본 발명 단일상과 이상의 특성을 동시에 갖는 히알루론산
가교물
의
점탄성
조사
상기 비교예 1, 및 실시예 4 내지 6의 히알루론산 가교물을 멸균 후 주파수 0.02 Hz에서 점탄성에 대한 값을 얻은 후 Tan δ에 대한 분석을 실시하였다.
그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
| 멸균 후 점탄성 | Tan δ | % 응집성(Cohesiveness) | % 탄성(Elasticity) | 성상 |
| 실시예 4 | 0.34 | 108.8 | 74.7 | 이상 |
| 실시예 5 | 0.20 | 116.9 | 83.1 | 이상 |
| 실시예 6 | 0.27 | 113.6 | 78.8 | 이상 |
| 비교예 1 | 0.40 | 101.78 | 71.1 | 단일상 |
상기 표 1을 통해, 본 발명의 히알루론산 가교물이 비교예 1에 비하여 점성에 해당하는 응집성이 우수하며 탄성이 우수함을 확인할 수 있다. 이를 통해, 본 발명의 히알루론산 가교물이 우수한 점탄성을 가짐을 알 수 있다. 또한, 비교예 1의 히알루론산 가교물이 단일상의 성상을 가지는 반면, 본 발명의 히알루론산 가교물이 이상의 성상을 가짐을 확인할 수 있다.
실험예
2: 본 발명 히알루론산
가교물의
효소 저항성 조사
상기 실시예 5와 비교예 1의 히알루론산 가교물을 각각 분쇄 후 최종 멸균 한 후 에펜도르프 튜브에 0.6g 씩 넣고 500 U/mL 히알루로니다아제를 6 ㎕의 양으로 넣고 균질하게 혼합한 후 레오미터를 이용해 점탄성 특성을 측정하였다.
그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2를 통해, 본 발명의 히알루론산 가교물이 비교예 1에 비해 히알루로니다아제 처리 하에서도 우수한 점탄성을 가짐을 확인할 수 있다. 이에 따라, 본 발명의 히알루론산 가교물이 우수한 효소 저항성을 가짐을 알 수 있다.
Claims (7)
- 20 내지 25 중량% 농도의 히알루론산 알칼리 수용액, 및 가교제를 포함하고, 주파수 0.02 내지 1 Hz의 범위에서 Tan δ 값이 0.5 내지 1.5인, 단일상 및 이상 특성을 모두 갖는 히알루론산 가교물 제조용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 주파수 0.02 Hz에서 Tan δ 값이 0.5 내지 1.5인, 히알루론산 가교물 제조용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 히알루론산의 분자량은 100,000 내지 5,000,000인, 히알루론산 가교물 제조용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 알칼리 수용액은 NaOH 수용액인, 히알루론산 가교물 제조용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 가교제는 1,4-부탄디올 디글리시딜 에테르인, 히알루론산 가교물 제조용 조성물.
- 하기 단계를 포함하는 단일상 및 이상 특성을 모두 갖는 히알루론산 가교물의 제조방법:
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 히알루론산 가교물 제조용 조성물을 가교 반응시켜 히알루론산 가교물을 얻는 단계(단계 1); 및
상기 히알루론산 가교물을 세척, 분쇄하여 히알루론산 가교물 슬러리를 얻는 단계(단계 2).
- 제6항에 있어서, 상기 단계 2는 단계 1 이후에 수득된 상기 히알루론산 가교물을 조쇄하고, 식염수로 세척 및 팽윤시킨 다음, 분쇄하여 히알루론산 가교물 슬러리를 얻는 단계인 것인 제조방법.
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