BR102013030668B1 - composição para a preparação de ácido hialurônico reticulado viscoelástico e ácido hialurônico reticulado obtido por meio da utilização da mesma - Google Patents
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Abstract
composição para a preparação de ácido hialurônico reticulado viscoelástico e ácido hialurônico reticulado obtido por meio da utilização da mesma. a presente invenção diz respeito a uma composição para a preparação de ácido hialurônico reticulado viscoelástico e ao ácido hialurônico reticulado obtido pela utilização da mesma e, mais especificamente, a uma composição para a preparação de ácido hialurônico reticulado viscoelástico que compreende uma solução aquosa alcalina de ácido hialurônico com uma concentração de 15% a 25% em peso e um agente de reticulação, a qual possui um valor tan õ de 0,5 a 1,5 a uma frequência de 0,02 a 1 hz e ao ácido hialurônico obtido por utilização da mesma.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: “COMPOSIÇÃO PARA A PREPARAÇÃO DE ÁCIDO HIALURÔNICO RETICULADO VISCOELÁSTICO E ÁCIDO HIALURÔNICO RETICULADO OBTIDO POR MEIO DA UTILIZAÇÃO DA MESMA”.
[Campo técnico] [001] A presente invenção diz respeito a uma composição para a preparação de ácido hialurônico reticulado viscoelástico e ao ácido hialurônico reticulado com características monofásicas e bifásicas obtido por meio da utilização da mesma e, mais especificamente, a uma composição para a preparação de ácido hialurônico reticulado viscoelástico que compreende uma solução aquosa alcalina de ácido hialurônico com uma concentração de 20% a 25% em peso e um agente de reticulação, a qual possui um valor de Tan δ de 0,5 a 1,5 a uma frequência de 0,02 a 1 Hz e ao ácido hialurônico reticulado com características monofásicas e bifásicas obtido a partir da mesma.
[Técnica anterior] [002] O ácido hialurônico é uma substância bipolimérica e é amplamente utilizado para fins médicos, de saúde e cosméticos devido à sua biocompatibilidade e viscoelasticidade. No entanto, o ácido hialurônico por si só é facilmente decomposto in vivo ou sob condições ácidas ou alcalinas, pelo que a sua utilização é limitada. Assim sendo, têm vindo a ser efetuados esforços variados para o desenvolvimento de um derivado de ácido hialurônico estruturalmente estável (Laurent, T.C. The chemistry, biology and medical applications of hyaluronan and its derivatives Portland Press Ltd., Londres, 1998).
[003] Como método convencional para a preparação de ácido hialurônico reticulado, na publicação da patente de invenção norte-americana n° 2003/ /0148995 encontra-se descrito o método para a formação de gel por reação de ácido hialurônico numa concentração de 12,8% na presença de alcalinos, utilizando um excesso relativo de agentes de reticulação com base em epóxido funcional.
[004] Além disso, na publicação da patente de invenção coreana n° 10-2009
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0085102 encontra-se descrita a inserção com o efeito de inibição contra a expressão de MMP e de restauração de tecidos através de injeção intradérmica ou subcutânea por adição de manitol, enquanto oxidante, na mistura de ácido hialurônico reticulado e ácido hialurônico livre. Neste caso, embora a sua utilidade possa ser melhorada por meio da mistura de ácido hialurônico livre adicional para inibir a expressão de MMP, é difícil esperar o papel do ácido hialurônico livre na restauração e manutenção de tecido, visto que o ácido hialurônico livre possui a desvantagem de ser de decomposição fácil pela reação da enzima.
[005] Considerando as técnicas convencionais em conjunto, nos métodos de preparação descritos para o ácido hialurônico reticulado utilizando diversos tipos de agentes de reticulação ou através de vários processos de preparação, não foi encontrada qualquer referência ao produto reticulado que exiba características viscosas e elásticas com resistência à enzima. Além disso, muitos dos métodos de preparação existentes não são adequados para produção à escala industrial.
[006] Com tais antecedentes, os inventores da presente invenção prepararam uma composição para a preparação de ácido hialurônico reticulado viscoelástico ajustando uma composição para a preparação de ácido hialurônico reticulado viscoelástico que é proporcionada sob a forma de uma mistura de uma solução aquosa alcalina de ácido hialurônico com uma concentração de 20% a 25% em peso e um agente de reticulação, de modo que esta apresente um valor Tan δ de 0,5 a 1,5 no intervalo de frequências de 0,02 a 1 Hz, antes da reação de reticulação ter lugar, e identificaram que o ácido hialurônico reticulado com características viscosas e elásticas pode ser obtido a partir da composição obtida por reticulação da composição para a preparação de ácido hialurônico reticulado para se completar a presente invenção.
[DESCRIÇÃO] [Problemas técnicos] [007] Um objetivo da presente invenção consiste em proporcionar uma composição para a preparação de uma composição para a preparação de ácido
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[008] Um outro objetivo da presente invenção consiste em proporcionar o ácido hialurônico reticulado com características monofásicas e bifásicas obtido por meio da utilização da composição anterior.
[009] Um outro objetivo da presente invenção consiste em proporcionar o método de preparação do ácido hialurônico reticulado com características monofásicas e bifásicas por meio da utilização da composição anterior.
[Solução técnica] [010] Para se resolver os problemas, a presente invenção proporciona uma composição para a preparação de ácido hialurônico reticulado viscoelástico que compreende uma solução aquosa alcalina de ácido hialurônico com uma concentração de 20% a 25% em peso e um agente de reticulação, a qual apresenta um valor de Tan δ de 0,5 a 1,5 para um intervalo de frequências de 0,02 a 1 Hz.
[011] A presente invenção é caracterizada pelo facto de uma composição para a preparação de ácido hialurônico reticulado viscoelástico, que é proporcionada sob a forma de uma mistura de uma solução aquosa alcalina de ácido hialurônico com uma concentração de 20% a 25% em peso e um agente de reticulação, possuir um valor de Tan δ de 0,5 a 1,5 para um intervalo de frequências de 0,02 a 1 Hz, antes da reação de reticulação.
[012] De preferência, a composição possui um valor de Tan δ de 0,5 a 1,5 à frequência de 0,02 Hz.
[013] A presente invenção pode preparar ácido hialurônico reticulado viscoelástico que exibe características viscosas e elásticas, proporcionando uma composição com um valor de Tan δ de 0,5 a 1,5 para um intervalo de frequências de 0,02 a 1 Hz, enquanto composição para a preparação de ácido hialurónico reticulado viscoelástico.
[014] Nos exemplos da presente invenção, após a preparação de uma composição com um valor de Tan δ de 0,7, 0,97 ou 1,39 à frequência de 0,02 Hz, as suas propriedades reológicas foram observadas ao longo do tempo, tendo os
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4/10 resultados identificado que a composição possui uma excelente viscoelasticidade (exemplos 1 a 3, figura 1).
[015] Além disso, quando se utiliza a composição para a preparação de ácido hialurônico reticulado viscoelástico da presente invenção, é possível preparar ácido hialurônico reticulado viscoelástico que apresenta estabilidade contra a enzima, uma excelente capacidade de restauração do tecido e uma longa duração.
[016] Tal como aqui utilizado, o termo ácido hialurônico designa o próprio ácido hialurônico, todos os seus sais ou uma combinação destes. Os sais de ácido hialurônico compreendem sais inorgânicos, tais como hialuronato de sódio, hialuronato de potássio, hialuronato de cálcio, hialuronato de magnésio, hialuronato de zinco, hialuronato de cobalto, e sais orgânicos, tais como hialuronato de tetrabutilamónio. De acordo com a presente invenção, o ácido hialurônico pode ser utilizado como o próprio ácido hialurônico por si só ou como seus sais por si sós; ou então o ácido hialurónico ou um seu sal pode ser utilizado em combinação com dois ou mais selecionados entre o próprio ácido hialurônico ou seus sais.
[017] De acordo com a presente invenção, o peso molecular do ácido hialurônico pode estar compreendido entre 100000 e 5000000.
[018] De acordo com a presente invenção, a solução aquosa alcalina pode ser uma solução de NaOH, embora não esteja limitada a esta. Neste caso, a solução de NaOH pode ser utilizada numa concentração compreendida entre 0,25 N e 5 N.
[019] De acordo com a presente invenção, o agente de reticulação pode ser o éter 1,4-butanodiol-diglicidílico, embora não esteja limitado a este.
[020] Além disso, a presente invenção proporciona ácido hialurônico reticulado obtido por reticulação da composição para a preparação de ácido hialurônico reticulado viscoelástico, a qual compreende uma solução aquosa alcalina de ácido hialurônico com uma concentração de 20% a 25% em peso e um agente de reticulação e que possui um valor de Tan δ de 0,5 a 1,5 para um intervalo de frequências de 0,02 a 1 Hz.
[021] De acordo com a presente invenção, tal como referido antes, o ácido
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5/10 hialurônico reticulado com características monofásicas e bifásicas pode ser obtido após a obtenção de ácido hialurônico reticulado por reticulação da composição com um intervalo específico de valores de Tan δ para um intervalo específico de frequências.
[022] Por outras palavras, de acordo com a presente invenção, o ácido hialurônico reticulado final com características monofásicas e bifásicas. Além do mais, o ácido hialurônico reticulado final possui estabilidade contra enzima, uma excelente capacidade de restauração de tecido e uma longa duração.
[023] No exemplo da presente invenção, o resultado da investigação sobre a resistência contra enzima do ácido hialurônico reticulado por reticulação da mistura com um valor de Tan δ de 0,97 apresentou uma excelente resistência contra hialuronidase.
[024] Além disso, a presente invenção proporciona o método de preparação para o ácido hialurônico reticulado, o qual consiste em
1) obter o ácido hialurônico reticulado por reticulação de uma composição para a preparação de ácido hialurônico reticulado viscoelástico, a qual compreende uma solução aquosa alcalina de ácido hialurônico com uma concentração de 20% a 25% em peso e um agente de reticulação e a qual possui um valor de Tan δ de 0,5 a
1,5 para uma frequência de 0,02 a 1 Hz (passo 1).
[025] De preferência, o método de preparação para o ácido hialurônico reticulado da presente invenção pode compreender a obtenção de uma massa de ácido hialurônico reticulado por esmagamento do ácido hialurônico reticulado, purificação com soluto salino e dilatação e subsequente moagem (passo 2), após o passo 1).
[026] O passo 1 para se obter o ácido hialurônico reticulado por reticulação de uma composição para a preparação de ácido hialurônico reticulado viscoelástico, que compreende uma solução aquosa alcalina de ácido hialurônico com uma concentração de 20% a 25% em peso e um agente de reticulação e que possui um valor de Tan δ de 0,5 a 1,5 para uma frequência de 0,02 a 1 Hz, é o passo para se obter, inicialmente, o ácido hialurônico reticulado viscoelástico por reticulação de uma
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6/10 composição para a preparação de ácido hialurônico reticulado viscoelástico com um valor específico de Tan δ para um intervalo específico de frequências.
[027] No método de preparação para o ácido hialurônico reticulado da presente invenção, o ácido hialurônico reticulado com muitas características pode ser preparado por meio da indução de enxertos em vez de reticulação através da indução de decomposição de ácido hialurônico para alguns e através da indução de reticulação para outros durante o processo de mistura do material em bruto, o qual constitui um dos mais importantes processos.
[028] Para se induzir a reação anterior, a concentração de ácido hialurônico e o intervalo de valores de Tan δ da mistura poderão ser importantes.
[029] Em primeiro lugar, a concentração da solução aquosa alcalina de ácido hialurônico utilizada na reação de reticulação deverá ser ajustada para o intervalo de concentrações compreendido entre 20% e 25% em peso. Caso a concentração da solução aquosa alcalina de ácido hialurônico seja inferior a 10% em peso, então o grau de liberdade da cadeia molecular de ácido hialurônico aumenta e é formado o produto reticulado com viscosidade; caso seja superior a 25% em peso, a viscoelasticidade é elevada mas a biocompatibilidade é reduzida, o que poderá causar efeitos secundários no corpo humano.
[030] Além disso, a reação anterior pode ser completada por meio de mistura e reação, sob condições heterogéneas, durante a mistura do material em bruto. A mistura heterogénea pode ser induzida por meio da adição de um agente de reticulação após a mistura, em primeiro lugar, de uma solução alcalina e do ácido hialurônico. A homogeneidade da mistura pode ser avaliada pelo valor de Tan δ do fluido viscoelástico e o grau de dissolução pode ser confirmado por meio de controlo do valor de Tan δ, uma vez que uma valor de Tan δ próximo de 1 indica uma solução e um valor próximo de 0 indica um elastómero.
[031] De acordo com a presente invenção, o ácido hialurônico reticulado com viscosidade e elasticidade pode ser preparado por meio da utilização de uma composição para a preparação de ácido hialurônico reticulado, em que o valor de Tan
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7/10 δ é ajustado para ao intervalo de 0,5 a 1.5 para uma frequência de 0,02 a 1 Hz. o ácido hialurônico reticulado da presente invenção pode estar sob uma forma injetável, visto que possui viscosidade e elasticidade, conforme referido antes, e possui a vantagem de apresentar uma excelente estabilidade e capacidade de restauração de tecido na ausência de polímeros adicionais.
[032] Além disso, de acordo com a presente invenção, a decomposição do ácido hialurônico exposto a uma solução alcalina pode ser minimizada por meio do controlo do aumento de temperatura provocado calor de fricção misto durante a mistura da solução alcalina e do ácido hialurônico. Assim, a temperatura está preferencialmente compreendida entre 10°C e 50°C, mais preferencialmente entre 20°C e 40°C e ainda mais preferencialmente entre 25°C e 35°C.
[033] O passo 2 para se obter a massa de ácido hialurônico reticulado por moagem, após purificação com soluto salino e dilatação e após esmagamento do ácido hialurônico reticulado, consiste no passo para a preparação do ácido hialurônico reticulado final por meio de um processamento posterior do ácido hialurônico reticulado.
[034] De acordo com a presente invenção, o ácido hialurônico reticulado final, obtido conforme descrito antes, compreende características monofásicas e bifásicas. Além disso, o ácido hialurônico reticulado final apresenta estabilidade contra a enzima, uma excelente aptidão para restaurar tecido e uma longa duração.
[Efeito da invenção] [035] A presente invenção pode preparar ácido hialurônico reticulado viscoelástico, o qual apresenta características viscosas e elásticas, por meio da preparação de uma composição para a preparação de ácido hialurônico reticulado viscoelástico com um valor de Tan δ de 0,5 a 1,5 para uma frequência de 0,02 a 1 Hz. Além disso, a presente invenção apresenta a vantagem da preparação do ácido hialurônico reticulado viscoelástico que apresenta estabilidade contra a enzima, uma excelente aptidão para restaurar tecido e uma longa duração, por meio da utilização da composição para a preparação de ácido hialurônico reticulado viscoelástico.
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8/10 [Descrição das figuras] [036] A figura 1 representa os resultados das medições das propriedades reológicas de acordo com o tempo de reação de uma composição para a preparação de ácido hialurônico reticulado viscoelástico, utilizando um reômetro. Na figura 1, os pontos vermelhos indicam o exemplo 1, os pontos azuis indicam o exemplo 2, os pontos amarelos indicam o exemplo 3 e os pontos verdes indicam o grupo de controlo. [037] A figura 2 representa os resultados das medições da alteração da viscoelasticidade durante a decomposição do ácido hialurônico reticulado no exemplo 5 e no exemplo 1 de comparação por hialuronidase. Na figura 2, os pontos azuis indicam o ácido hialurônico reticulado do exemplo 5 e os pontos vermelhos indicam o ácido hialurônico reticulado do exemplo 1 de comparação.
[Modo específico da invenção] [038] A presente invenção é descrita mais minuciosamente através dos exemplos a seguir apresentados. No entanto, estes exemplos pretendem meramente ilustrar, e não limitar, de qualquer modo, a invenção reivindicada.
[039] Exemplos 1 a 3: preparação de uma composição para a preparação de ácido hialurônico reticulado viscoelástico e investigação das suas propriedades reológicas de acordo com o tempo de reação [040] Dissolveu-se 1 g de ácido hialurônico (peso molecular: cerca de 3 milhões de dalton, produtor: LG Life Sciences) numa solução de NaOH 0,25 N até uma concentração de 20% em peso e misturou-se previamente para que o pó não explodisse. Aplicou-se o corante para se determinar o grau de mistura, adicionou-se éter 1,4-butanodiol-diglicidílico, enquanto agente de reticulação, à mistura misturada homogeneamente até à mesma condição e preparou-se então uma mistura cujo valor de Tan δ num estado misturado era de 0,7 (exemplo 1), 0,97 (exemplo 2) ou 1,39 (exemplo 3), a 0,02 Hz. Observou-se as propriedades reológicas da mistura de acordo com o tempo de reação utilizando um areômetro (MCR301, Anton paar). Para comparação, utilizou-se mistura não reagida antes da adição de agente de reticulação como grupo de controlo.
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9/10 [041] Os resultados estão apresentados na figura 1.
[042] A figura 1 mostra que quando o valor de Tan δ da mistura é 0,7, 0,97 ou 1,39 a 0,02 Hz, a alteração de viscosidade do reagente em função do tempo é de 40 milhões a 150 milhões cP, o que identifica que a decomposição e a reticulação de alguma da mistura reticulada ocorrem ao longo do tempo.
[043] Exemplo 1 de comparação: preparação de ácido hialurônico reticulado com características monofásicas [044] Dissolveu-se ácido hialurônico (peso molecular: cerca de 3 milhões de dalton, produtor: LG Life Sciences) numa solução de NaOH 0.25 N até uma concentração de 10% em peso, adicionou-se éter 1,4-butanediol-diglicidílico, enquanto agente de reticulação, e depois misturou-se. Depois de se completar a mistura, colocou-se a mistura num banho de água a uma temperatura constante e obteve-se gotas de gel por meio de reação de reticulação, seguindo-se a purificação com solução tampão e dilatação.
[045] Exemplos 4 a 6: preparação de ácido hialurônico reticulado com características monofásicas e bifásicas (Βιπηασιχ) [046] O ácido hialurônico reticulado foi obtido por reticulação da mistura obtida nos exemplos 1 a 3, esmagada até um tamanho adequado, purificada com soluto salino e submetida a dilatação. O ácido hialurônico reticulado foi obtido após moagem utilizando um dispositivo de moagem.
[047] Exemplo 1 experimental: investigação sobre a viscoelasticidade de ácido hialurônico reticulado com características monofásicas e bifásicas da presente invenção [048] O valor para a viscoelasticidade foi obtido a uma frequência de 0,02 Hz, após esterilização do ácido hialurônico reticulado do exemplo 1 de comparação e dos exemplos 4 a 6, e depois efetuou-se a análise de Tan δ.
[049] Os resultados estão apresentados no quadro 1.
[Quadro 1]
| Viscoelasticidade após | Tan δ | % de | % de | Fase |
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| esterilização | coesão | elasticidade | ||
| Exemplo 4 | 0,34 | 108,8 | 74,7 | Bifásico |
| Exemplo 5 | 0,20 | 116,9 | 83,1 | Bifásico |
| Exemplo 6 | 0,27 | 113,6 | 78,8 | Bifásico |
| Exemplo 1 de comparação | 0,40 | 101,78 | 71,1 | Monofásico |
[050] O quadro 1 permitiu identificar que o ácido hialurônico reticulado da presente invenção apresenta uma coesão superior, que corresponde à viscosidade, e uma elasticidade superior comparativamente com o exemplo 1 de comparação, o que permite confirmar que o ácido hialurônico reticulado da presente invenção possui uma excelente viscoelasticidade. Além disso, ao passo que o ácido hialurônico reticulado do exemplo 1 de comparação possui características monofásicas, o ácido hialurônico reticulado da presente invenção pode ser identificado como apresentando características bifásicas.
[051] Exemplo 2 experimental: investigação da capacidade de resistência contra a enzima do ácido hialurônico reticulado da presente invenção [052] Por último, esterilizou-se ácido hialurônico reticulado do exemplo 5 e do exemplo 1 de comparação, após esmagamento, colocou-se em tubos de Eppendorf a 0,6 g, adicionou-se 6 pL de hialuronidase a 500 U/mL, misturou-se homogeneamente e depois determinou-se as propriedades viscoelásticas utilizando um reômetro.
[053] O resultado é apresentado na figura 2.
[054] A figura 2 permite concluir que o ácido hialurônico reticulado da presente invenção possui uma viscoelasticidade superior, mesmo sob tratamento com hialuronidase, comparativamente com o exemplo 1 de comparação, o que permite confirmar que o ácido hialurônico reticulado da presente invenção possui uma excelente resistência contra a enzima.
Claims (6)
- REIVINDICAÇÕES1. Composição para a preparação de ácido hialurônico reticulado, caracterizada pelo fato de compreender uma solução aquosa alcalina de ácido hialurônico com uma concentração de 20% a 25% em peso de concentração e um agente de reticulação, e que possui um valor Tan δ de 0,5 a 1,5 a uma frequência de 0,02 a 1 Hz, em que após a obtenção de reticulado ácido hialurônico por reticulação da composição, o ácido hialurônico reticulado tem características monofásicas e bifásicas e em que o peso molecular do ácido hialurônico é de 3.000.000 a 5.000.000.
- 2. Composição para a preparação de ácido hialurônico reticulado de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o valor Tan δ estar compreendido entre 0,5 e 1,5 a uma frequência de 0,02 Hz.
- 3. Composição para a preparação de ácido hialurônico reticulado de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a solução aquosa alcalina ser uma solução de NaOH.
- 4. Composição para a preparação de ácido hialurônico reticulado de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o agente de reticulação ser o éter 1,4-butanodiol-diglicidílico.
- 5. Método de preparação para o ácido hialurônico reticulado, caracterizado pelo fato de compreender:a obtenção de ácido hialurônico por reticulação da composição para a preparação de ácido hialurônico reticulado de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4 (passo 1) e a obtenção de uma massa de ácido hialurônico reticulado por naturalização através de purificação e moagem do ácido hialurônico reticulado (passo 2).
- 6. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de compreender ainda a obtenção de uma massa de ácido hialurônico reticulado por esmagamento do ácido hialurônico reticulado, purificação com soluto salino e inchamento e subsequente moagem (passo 2), após o passo 1.
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