BR112021012042A2 - Preenchedor com excelentes propriedades de preenchedor compreendendo hidrogel de ácido hialurônico - Google Patents
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Abstract
preenchedor com excelentes propriedades de preenchedor compreendendo hidrogel de ácido hialurônico. a presente invenção refere-se a um preenchedor que compreende um hidrogel de ácido hialurônico com um valor de elevação em uma faixa específica em relação ao teor da unidade (% p/p) de ácido hialurônico incluída em um preenchedor, em oposição ao grau de modificação, e, como resultado de ter o referido valor de elevação, o preenchedor exibe propriedades de fluxo aprimoradas de alta viscoelasticidade, possui as vantagens de preenchedors de hidrogel de ácido hialurônico tanto monofásicos quanto bifásicos, e, portanto, exibe boas propriedades restauradoras de tecido, possui baixa mobilidade quando injetado na pele, ao mesmo tempo em que mantém-se o formato do mesmo por um tempo prolongado, e exibe deformação minimizada do ácido hialurônico graças à minimização do uso de reticulantes, e, portanto, a forma natural das moléculas de ácido hialurônico mantém-se, permitindo assim uma redução na ocorrência de reações imunológicas e efeitos colaterais, e, portanto, possui excelentes propriedades de restauração do tecido mole, propriedades de expansão de volume e propriedades de eliminação de rugas.
Description
[001] O presente pedido reivindica o benefício de prioridade baseado no Pedido de Patente Coreano nº 10-2018-0166747, depositado no dia 20 de dezembro de 2018 junto ao Escritório de Propriedade Intelectual Coreano, cuja revelação incorpora-se ao presente documento por referência na íntegra.
[002] A presente invenção refere-se a um preenchedor contendo um hidrogel de ácido hialurônico e, mais particularmente, a um preenchedor contendo um hidrogel de ácido hialurônico em que a razão da capacidade de elevação (Lift Capability) de um teor da unidade (% p/p) de ácido hialurônico contida no preenchedor para o grau de modificação (MoD) é alta e, portanto, o preenchedor exibe excelentes propriedades e possui excelentes faculdades de eliminação de rugas e restauração do tecido, bem como a um método para preparar o mesmo.
[003] O tecido da pele humana mantém sua estrutura graças a uma matriz extracelular que contém proteínas, tais como colágeno ou elastina etc., e glicosaminoglicanos. Quando ocorre um defeito no tecido mole em razão de choque externo, doenças, envelhecimento ou algo do gênero, o aperfeiçoamento do tecido, tal como aperfeiçoamento do tecido mole, é usado para fins médicos e estéticos. Esse aperfeiçoamento se dá cirurgicamente por meio de cirurgia plástica, ou o formato é restaurado e corrigido sem cirurgia injetando-se tecidos biológicos ou produtos químicos poliméricos sintéticos no local afetado para ampliar e expandir o volume do tecido mole. Nesse caso, um material que é introduzido como um componente semelhante ao tecido da pele em um local específico com a finalidade de ampliar o tecido mole e, com isso, alargar o volume das bochechas, lábios, tórax,
quadris ou seus semelhantes para fins estéticos, e que é usado para a eliminação de rugas ou correção de contornos pela redução de rugas finas e rugas profundas na pele, é chamado de material para ampliação do tecido mole e chamado também em geral de preenchedor dérmico. O preenchedor dérmico de primeira geração desenvolvido pela primeira vez com relação a esses preenchedors inclui produtos tais como Zyderm e Zyplast, produzidos extraindo proteínas derivadas de animais, ou seja, proteínas animais tais como de bovinos ou suínos, e Cosmoderm ou Cosmoplast, produzidos usando colágeno humano. No entanto, ele raramente foi usado em operações cirúrgicas nos últimos anos por causa da curta duração do efeito farmacêutico e da inconveniência de que deve-se realizar um teste de hipersensibilidade na pele um mês antes da operação.
[004] O preenchedor de segunda geração é o preenchedor de ácido hialurônico (também chamado de 'HA'), que possui uma duração mais prolongada do efeito do que um preenchedor de colágeno e que é composto por N-acetil-D- glicosamina e ácido D-glicurônico, que são polissacarídeos semelhantes aos elementos que compõem o corpo humano. Logo, ele tem a vantagem de que possui poucos efeitos colaterais, tais como reação de hipersensibilidade da pele ou seus semelhantes, é fácil de operar e remover e pode atrair água para manter a umidade da pele e também manter o volume e elasticidade, sendo, portanto, adequado como um preenchedor da pele.
[005] No entanto, o ácido hialurônico em si possui uma meia-vida curta de apenas algumas horas no corpo humano e sua aplicação é limitada, e, portanto, estudos vêm sendo conduzidos para aumentar a meia-vida (persistência no corpo) do ácido hialurônico via reticulação. Por exemplo, a Patente dos EUA nº 4.582.865 revela um derivado de ácido hialurônico reticulado usando divinil sulfona (DVS) como agente reticulante, e a forma em hidrogel do mesmo é comercializada com o nome de Hylaform®. Além disso, a Patente dos EUA nº 5.827.937 revela um método para preparar derivados de ácido hialurônico reticulado usando um composto epóxi polifuncional como agente reticulante, e, entre eles, o Restylane®, um ácido hialurônico reticulado na forma de um hidrogel preparado usando éter diglicidílico de 1,4-butanodiol (BDDE) (agente reticulante) como um composto epóxi polifuncional, é aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos e disponibilizado comercialmente no mundo todo como um preenchedor.
[006] Esse preenchedor de ácido hialurônico reticulado inclui um preenchedor feito de uma única fase (preenchedor de HA monofásico) e um preenchedor feito de duas fases (preenchedor de HA bifásico). Como o preenchedor de ácido hialurônico monofásico é preparado usando uma solução homogênea que contém ácido hialurônico reticulado, ele possui baixa elasticidade e alta coesão. Sendo assim, quando o preenchedor de ácido hialurônico monofásico é injetado na pele, é improvável que ele deixe o local de injeção, mas há o problema de que o formato injetado não se sustenta por muito tempo.
[007] Preenchedors de ácido hialurônico bifásico são preparados a partir de partículas de ácido hialurônico reticulado sozinhas ou preparadas misturando-as a um ácido hialurônico não reticulado (ácido hialurônico não tratado e não reticulado, HA linear) semelhante a uma fase líquida, e, portanto, eles geralmente têm alta elasticidade e baixa coesão. Logo, quando os preenchedors de HA bifásico são injetados na pele, o formato sustenta-se por um tempo prolongado, mas há o problema de que o risco de deslocamento para fora do local de injeção é alto. Um típico exemplo desse preenchedor de HA bifásico é o Restylane® (Galderma) supramencionado.
[008] Como tais, os preenchedors de HA monofásico e preenchedors de HA bifásico têm vantagens e desvantagens, respectivamente, e existe um exemplo no qual os preenchedors são misturados para que tenham todas as propriedades do preenchedor de ácido hialurônico monofásico convencional e preenchedor de ácido hialurônico bifásico, mas, nesse caso, as vantagens do preenchedor de ácido hialurônico monofásico e do preenchedor de ácido hialurônico bifásico são um tanto reduzidas conjuntamente, tornando-os inadequados como preenchedors. Logo, existe a necessidade por um preenchedor capaz de manter seu formato por um tempo prolongado e que, ao mesmo tempo, tenha baixo risco de deixar o local de injeção.
[009] Ademais, a fim de ajustar as propriedades reológicas, tais como elasticidade e coesão do ácido hialurônico reticulado e, dessa forma, o período de degradação, a concentração do ácido hialurônico reagido durante o preparo do produto reticulado e a razão do agente reticulante adicionado devem ser ajustadas desde o início. Além disso, em termos gerais, a fim de aprimorar as propriedades reológicas ou o tempo de degradação, é necessário aumentar a concentração de reação ou adicionar uma grande quantidade de um agente reticulante. Nesse caso, não é fácil produzir uma alta concentração, e é difícil remover por inteiro o agente reticulante adicionado em grande quantidade durante o processo de purificação, o que pode causar problemas como toxicidade em função do agente reticulante remanescente.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Problema Técnico
[010] A presente invenção foi elaborada para solucionar os problemas enfrentados na técnica anterior, e é um objetivo da presente invenção propor um preenchedor contendo um hidrogel de ácido hialurônico que tenha excelentes propriedades tanto de elasticidade quanto de coesão, que são indicadores do desempenho do preenchedor, que dificulte o deslocamento para fora do local de injeção, que seja capaz de manter o formato por um tempo prolongado e que tenha baixo teor de um agente reticulante ao mesmo tempo em que tenha excelentes efeitos, tais como capacidade de restauração do tecido e eliminação de rugas, e,
portanto, que exiba excelente biocompatibilidade, e um biomaterial para reparo do tecido contendo o preenchedor de hidrogel de ácido hialurônico supramencionado.
[011] Outro objetivo da presente invenção consiste em propor um método para produzir tal preenchedor.
[012] Ainda outro objetivo da presente invenção propõe um método para a restauração do tecido ou eliminação de rugas usando o preenchedor supramencionado. Solução Técnica
[013] Os presentes inventores conduziram pesquisas para solucionar os problemas da técnica anterior conforme descritos acima e, como resultado, descobriram, para surpresa geral, que, quando a razão da capacidade de elevação de um teor da unidade (% p/p) de ácido hialurônico contida no preenchedor para o grau de modificação (MoD) indica uma faixa específica, tanto a elasticidade quanto a coesão melhoram e, portanto, ambas as propriedades reológicas de alta coesão do preenchedor monofásico e alta elasticidade do preenchedor bifásico são obtidas simultaneamente. Além disso, quando a razão da capacidade de elevação do teor da unidade (% p/p) de ácido hialurônico contida no preenchedor para o grau de modificação indica uma faixa específica, o preenchedor assume facilmente um formato desejado ao injetá-lo no corpo humano, sustenta esse formato por um período de tempo desejado, exibe excelentes propriedades de preenchedor, segundo as quais o componente de preenchedor não migra significativamente para outras partes do corpo, e pode minimizar problemas tóxicos que poderiam ocorrer no corpo em razão do uso reduzido de agentes reticulantes, e, além do mais, é possível reduzir o risco de reações imunológicas e efeitos colaterais ao minimizar a modificação do ácido hialurônico e manter a molécula de ácido hialurônico em um estado natural. A presente invenção foi concluída com base nessas descobertas.
[014] Como um aspecto para atingir o objetivo da invenção descrito acima, a presente invenção refere-se a um preenchedor contendo um hidrogel de ácido hialurônico que inclui ácido hialurônico, seu sal ou ácido hialurônico reticulado, em que a razão da capacidade de elevação de um teor da unidade (% p/p) de ácido hialurônico contida no preenchedor para o grau de modificação (% em mols) representa 60 a 180 ((Pa*N/% p/p)/% em mols), e a um método para a eliminação de rugas e restauração do tecido, incluindo a etapa de injetar o referido preenchedor. Ou seja, a capacidade de elevação no que diz respeito ao teor da unidade (% p/p) e ao grau de modificação (% em mols) do ácido hialurônico contido no preenchedor, que podem confirmar excelentes propriedades de preenchedor de acordo com a presente invenção, é obtida ao dividir a razão de peso de ácido hialurônico em relação ao peso total do preenchedor contendo o hidrogel de ácido hialurônico e novamente dividir o valor resultante pelo grau de modificação, conforme ilustra a Equação 3 abaixo.
[015] De preferência, o preenchedor destina-se à injeção em um tecido mole, tal como a pele, e o preenchedor pode ser usado como um preenchedor com propriedades de preenchedor, por exemplo, tais como eliminação de rugas por preenchedor de tecidos biológicos e preenchedor de rugas, remodelagem da face ou contornos, ou reparo ou aumento do volume de tecido mole.
[016] Doravante, descrever-se-á a presente invenção em mais detalhes.
[017] O ácido hialurônico (doravante também chamado de 'HA') contido no hidrogel de ácido hialurônico incluído no preenchedor da presente invenção é um material biopolimérico no qual unidades de dissacarídeos compostas por N-acetil-D- glicosamina e ácido D-glicurônico conectam-se linearmente, e o ácido hialurônico frequentemente se faz presente no humor vítreo do olho, no líquido sinovial das articulações, na crista de galo e seus semelhantes, e possui excelente biocompatibilidade, e, portanto, é difundidamente usado nos campos do tratamento médico e dos instrumentos médicos, tais como aparelhos oftálmicos cirúrgicos,
melhoradores da função articular, materiais de distribuição de fármaco, instilações, melhoradores de rugas e seus semelhantes, ou no campo dos cosméticos.
[018] Em uma modalidade preferida, o preenchedor contendo hidrogel de ácido hialurônico de acordo com a presente invenção pode incluir de 1% a 3% em peso de ácido hiualurônico com base no peso total do preenchedor.
[019] Além disso, o preenchedor contendo o hidrogel de ácido hialurônico de acordo com a presente invenção pode incluir ainda não só ácido hialurônico mas também água, um agente anestésico ou uma combinação desses.
[020] Mais especificamente, o ácido hialurônico contido no hidrogel de ácido hialurônico de acordo com a presente invenção pode referir-se a ácido hialurônico ou a um sal de ácido hialurônico. O sal de ácido hialurônico inclui, por exemplo, tanto sais inorgânicos, tais como hialuronato de sódio, hialuronato de potássio, hialuronato de cálcio, hialuronato de magnésio, hialuronato de zinco, ácido hialurônico de cobalto e seus semelhantes, quanto sais orgânicos, tais como tetrabutilamônio de ácido hialurônico ou seus semelhantes, mas não se limita a esses.
[021] Ademais, o ácido hialurônico, ou um sal do mesmo, pode ser reticulado por um agente reticulante adequado. O derivado de ácido hialurônico reticulado pode ser um produto reticulado de ácido hialurônico ou sal de ácido hialurônico preparado reticulando o próprio ácido hialurônico, ou um sal do mesmo, usando um agente reticulante. O hidrogel de ácido hialurônico de acordo com a presente invenção inclui um produto reticulado de ácido hialurônico. Na presente invenção, o agente reticulante inclui o próprio agente reticulante ou um agente reticulante em uma forma que é reagida com ácido hialurônico e ligada à molécula de ácido hialurônico. Os hidrogéis de ácido hialurônico de acordo com a presente invenção exibem baixo grau de modificação, conforme mencionado abaixo, e incluem tanto ácido hialurônico reticulado quanto ácido hialurônico não reticulado.
[022] Na reticulação, um método para usar um agente reticulante na presente de uma solução alcalina aquosa pode ser usado. A solução alcalina aquosa pode ser NaOH e KOH, de preferência solução aquosa de NaOH, mas não se limita a esses. Nesse caso, a solução aquosa de NaOH pode ser usada a uma concentração de 0,1 a 0,5 N. Quanto ao ácido hialurônico reticulado contido no preenchedor da presente invenção, em particular, mesmo quando o agente reticulante é usado a uma concentração baixa e em pouca quantidade, a razão da capacidade de elevação do teor da unidade (% p/p) de ácido hialurônico contida no preenchedor para o grau de modificação (% em mols) do ácido hialurônico reticulado exibe uma faixa específica e, portanto, exibe propriedades reológicas (elasticidade, coesão) elevadas.
[023] O agente reticulante pode variar como um composto que inclui dois ou mais grupos funcionais epóxi, e exemplos preferidos do mesmo incluem éter diglicidílico de 1,4-butanodiol (BDDE), éter diglicidílico de etileno glicol (EGDGE), éter diglicidílico de 1,6-hexanodiol, éter diglicidílico de propileno glicol, éter diglicidílico de polipropileno glicol, éter diglicidílico de politetrametileno glicol, éter diglicidílico de neopentil glicol, éter poliglicidílico de poliglicerol, éter poliglicidílico de diglicerol, éter poliglicidílico de glicerol, éter poliglicidílico de tri-metilpropano, 1,2- bis(2,3-epoxipropóxi)etileno, éter poliglicidílico de pentaeritritol, e éter poliglicidílico de sorbitol. Entre esses, o éter diglicidílico de 1,4-butanodiol à base de biepóxido é particularmente preferido por ter baixa toxicidade.
[024] Na presente invenção, o peso molecular médio do ácido hialurônico usado na reação de reticulação pode ser de 2.000.000 Da ou mais, 2.300.000 Da ou mais, ou 2.500.000 Da ou mais, por exemplo, de 2.000.000 a 4.000.000 Da, de
2.300.000 a 4.000.000 Da, de 2.000.000 a 3.700.000 Da, de 2.200.000 a 3.700.000 Da ou de 2.500.000 a 3.500.000 Da.
[025] O termo "capacidade de elevação", conforme usado neste documento, também se refere à 'capacidade de restauração do tecido' e a quando a propriedade física do hidrogel é medida com um reômetro e pode ser expressa por um valor obtido multiplicando o módulo elástico de armazenamento, que reflete a elasticidade, e a força coesiva no teste de adesividade (Tack test), que reflete a coesão. Mais especificamente, ele pode ser expresso como na Equação 1 abaixo. [Equação 1] Capacidade de elevação (Pa*N) = Módulo Elástico de Armazenamento X Força Coesiva
[026] Na Equação 1, o módulo elástico de armazenamento (G') do preenchedor é a elasticidade do preenchedor e a unidade é pascal (Pa), e a força coesiva é uma força de pico normal medida pelo teste de adesividade, que envolve estirar as amostras axialmente a uma velocidade constante, e a unidade é N (newton).
[027] No que diz respeito às propriedades físicas do preenchedor medidas pelo reômetro, o termo "elasticidade", indicado pelo módulo elástico de armazenamento, refere-se a uma propriedade em que o formato muda quando aplica-se uma força a um material ou objeto mas este retorna a seu formato original quando a força é removida. A elasticidade é representada pelo módulo elástico de armazenamento (G'), e a unidade é pascal (Pa). Em uma modalidade preferida, o preenchedor de hidrogel de ácido hialurônico de acordo com a presente invenção exibe uma elasticidade com um módulo elástico de preenchedor de cerca de 400 a 800 Pa.
[028] Ademais, o termo "coesão" do preenchedor refere-se a uma força atrativa (força adesiva) que atua entre partículas de preenchedor, o que significa a propriedade de permitir que as partículas de preenchedor agreguem-se. Como a coesão do preenchedor é mais alta, a força capaz de sustentar o tecido no qual o preenchedor é injetado é maior. Em termos gerais, a coesão pode ser medida por um teste de adesividade ou seus semelhantes, e a força coesiva sob estiramento a uma velocidade constante após carregamento em um reômetro é medida, e a unidade é N (newton). Em uma modalidade preferida, o preenchedor de hidrogel de ácido hialurônico de acordo com a presente invenção exibe uma coesão de cerca de 1,0 a 1,7 N.
[029] A capacidade de elevação expressa pelo produto da elasticidade e coesão que é medida por um reômetro é a capacidade de expandir ou restaurar o local de injeção do preenchedor. Uma capacidade de elevação alta significa que a capacidade de restauração do tecido é excelente e a migração do preenchedor após injetá-lo é baixa.
[030] Na presente invenção, a capacidade de elevação do hidrogel de ácido hialurônico ou do preenchedor que inclui o mesmo é usada como um valor obtido multiplicando-se o módulo elástico de armazenamento dado na Equação 1 e a força coesiva no teste de adesividade, ou pode ser expressa como a capacidade de elevação em relação ao teor (% p/p) de ácido hialurônico contido no preenchedor.
[031] No preenchedor contendo um hidrogel de ácido hialurônico de acordo com uma modalidade da presente invenção, o valor numérico da capacidade de elevação em relação ao teor da unidade (% p/p) de ácido hialurônico contida no preenchedor pode indicar uma faixa de 200 (Pa*N/% p/p) ou mais, 230 (Pa*N/% p/p) ou mais, ou 250 (Pa*N/% p/p) ou mais, por exemplo, pode indicar uma faixa de 200 a 650 (Pa*N/% p/p), 230 a 650 (Pa*N/% p/p), 240 a 650 (Pa*N/% p/p), 250 a 650 (Pa*N/% p/p), 200 a 640 (Pa*N/% p/p), 230 a 640 (Pa*N/% p/p), 240 a 640 (Pa*N/% p/p), 250 a 640 (Pa*N/% p/p), 200 a 630 (Pa*N/% p/p), 230 a 640 (Pa*N/% p/p), 240 a 630 (Pa*N/% p/p), ou 250 a 630 (Pa*N/% p/p).
[032] Por outro lado, na presente invenção, o termo "grau de modificação (MoD)" refere-se à razão (% em mols) do número de mols (n) do agente reticulante (por exemplo, BDDE) para o número de mols da unidade de dissacarídeos (N-acetil- D-glicosamina (GlcNAc) + ácido D-glicurônico), que é uma unidade repetida de ácido hialurônico contida no hidrogel de ácido hialurônico obtido submetendo ácido hialurônico a um tratamento de reticulação, e é calculada à razão estequiométrica. O grau de modificação (% em mols) do hidrogel de ácido hialurônico pode ser representado pela Equação 2 a seguir. [Equação 2] Grau de Modificação (% em mols) = (número de mols do agente reticulante / número de mols de (N-acetil-D-glicosamina + ácido D-glicurônico)) * 100
[033] Na presente invenção, em particular, os hidrogéis de ácido hialurônico no preenchedor contendo hidrogéis de ácido hialurônico disponíveis na praça exibem um grau de modificação de 6% em mols ou mais, ao passo que o hidrogel de ácido hialurônico nos preenchedors de acordo com a presente invenção indica um grau de modificação na faixa de 5% em mols ou menos, 4% em mols ou menos, de preferência 2% a 5% em mols, 3% a 5% em mols, 2% a 4% em mols, ou 3% a 4% em mols.
[034] De preferência, o preenchedor contendo o hidrogel de ácido hialurônico de acordo com a presente invenção tem a característica de que o valor da razão da capacidade de elevação do teor da unidade (% p/p) de ácido hialurônico contida no preenchedor para o grau de modificação do hidrogel de ácido hialurônico possui a faixa acima, e, portanto, o preenchedor possui excelentes propriedades de preenchedor, mais especificamente não só alta coesão, como em preenchedors monofásicos, mas também alta elasticidade, como em preenchedors bifásicos, e, adicionalmente, o teor do agente reticulante é minimizado e a modificação de ácido hialurônico é minimizada, e exibe baixa resposta imunológica e poucos efeitos colaterais em potencial por manter as moléculas de ácido hialurônico ao máximo em um estado natural.
[035] Mais especificamente, no preenchedor de acordo com a presente invenção, a razão da capacidade de elevação do teor da unidade (% p/p) do ácido hialurônico incluído no preenchedor para o grau de modificação do preenchedor é expressa pela Equação 3 abaixo. [Equação 3] Capacidade de elevação pelo Teor da Unidade de Ácido Hialurônico e Grau de Modificação = A / B
[036] Na Equação 3, A é a capacidade de elevação em relação ao teor da unidade (% p/p) de ácido hialurônico contida no preenchedor, e B significa o grau de modificação do preenchedor de acordo com a Equação 2.
[037] Em aditamento, as partículas de ácido hialurônico, de preferência partículas de ácido hialurônico reticulado, no preenchedor contendo o hidrogel de ácido hialurônico de acordo com a presente invenção podem exibir vários formatos. Ademais, o diâmetro médio dessas partículas pode ser de 300 a 400 μm.
[038] Em uma modalidade preferida, o preenchedor contendo hidrogel de ácido hialurônico de acordo com a presente invenção pode incluir de 1% a 3% em peso, de preferência de 1,5% a 2,5% em peso de ácido hialurônico em relação ao peso total do preenchedor. Em aditamento, o preenchedor contendo o hidrogel de ácido hialurônico de acordo com a presente invenção pode incluir ainda não só ácido hialurônico mas também água, um agente anestésico ou uma combinação desses.
[039] O agente anestésico inclui um ou mais tipos de agentes anestésicos conhecidos na técnica, de preferência agentes anestésicos tópicos, e a concentração dos um ou mais agentes anestésicos se dá em uma quantidade eficaz para mitigar a dor sofrida quando da injeção da composição. Exemplos do agente anestésico podem ser selecionados dentre o grupo composto por ambucaína, amolanona, amilocaína, benoxinato, benzocaína, betoxicaína, bifenamina, bupivacaína, butacaína, butamben, butanilicaína, butetamina, butoxicaína, carticaína, cloroprocaína, cocaetileno, cocaína, ciclometicaína, dibucaína, dimetisoquina, dimetocaína, diperodon, diciclonina, ecgonidina, ecgonina, cloreto de etila, etidocaína, beta-eucaína, euprocina, fenalcomina, fomocaina, hexilcaína, hidroxitetracaína, p-aminobenzoato de isobutila, mesilato de leucinocaína, levoxadrol, lidocaína, mepivacaína, meprilcaína, metabutoxicaína, cloreto de metila, mirtecaína, naepaína, octocaína, ortocaína, oxetazaína, paretoxicaína, fenacaína, fenol, piperocaína, piridocaína, polidocanol, pramoxina, prilocaína, procaína, propanocaína, proparacaína, propipocaína, propoxicaína, pseudococaína, pirrocaína, ropivacaína, álcool salicílico, tetracaína, tolicaína, trimecaína, zolamina, e sais desses. Em uma modalidade, o agente anestésico pode ser lidocaína, por exemplo, na forma de cloridrato de lidocaína.
[040] No preenchedor contendo um hidrogel de ácido hialurônico de acordo com a presente invenção, a concentração do agente anestésico incluído no preenchedor pode ser de cerca de 0,1% a cerca de 1,0% em peso com base no peso total do preenchedor, por exemplo, de cerca de 0,2% a cerca de 0,5% em peso da composição. De preferência, ela pode ser de 0,3% em peso.
[041] Ademais, a concentração do agente anestésico na composição descrita neste documento pode ser terapeuticamente eficaz, o que significa que é a concentração adequada para obter um benefício terapêutico em termos de conveniência da operação cirúrgica e complacência do paciente sem infringir dano ao mesmo.
[042] O preenchedor de acordo com a presente invenção pode incluir ainda um tampão, e qualquer tampão pode ser usado sem restrição, contanto que seja usado para o preparo de hidrogel de ácido hialurônico. Exemplos preferidos desse tampão incluem ao menos um tampão selecionado dentre o grupo composto por ácido cítrico, hidrogenofosfato de sódio, di-hidrogenofosfato de sódio, ácido acético, ácido dietil barbitúrico, acetato de sódio, ácido (tris(hidroximetil)metilamino)propanossulfônico (TAPS), ácido 2-(bis(2- hidroxietil)amino)acético (Bicina), tris(hidroximetil)amônio metano (Tris), N-(2-hidróxi-
1,1-bis(hidroximetil)etil)glicina (Tricina), ácido 4-(2-hidroxietil)-1- piperazinaetanossulfônico (HEPES), ácido 2-[[1,3-di-hidróxi-2-(hidroximetil)propan-2- il]amino]metanossulfônico (TES), e piperazina-N,N’-bis(ácido 2-etanossulfônico) (PIPES), entre outros. O teor dos componentes incluídos na solução de tampão pode ser apropriadamente ajustado, e pode ser preferivelmente contido a uma concentração de 0,3 a 2,0 g/L em relação ao tampão.
[043] Ademais, o preenchedor de acordo com a presente invenção pode incluir ainda um agente isotônico, e esse agente isotônico pode ser usado sem restrição, contanto que seja usado para o preparo de hidrogel de ácido hialurônico, e pode ser incluído em um tampão. Como o agente isotônico preferido, pode-se usar cloreto de sódio, mas o agente isotônico não se limita a tanto. O teor do agente isotônico pode ser apropriadamente ajustado conforme necessário, e pode ser contido em uma quantidade, por exemplo, de 7,0 a 9,0 g/L em relação ao tampão, mas não se limita a tanto.
[044] Em uma modalidade de acordo com a presente invenção, utilizam-se um tampão contendo cloreto de sódio, hidrogenofosfato de sódio e di- hidrogenofosfato de sódio em água para injeção.
[045] Em um aspecto adicional, o preenchedor contendo o hidrogel de ácido hialurônico de acordo com a presente invenção pode incluir ainda componentes aceitáveis que podem ser incluídos no preparo do preenchedor, além dos componentes supramencionados.
[046] Além disso, a presente invenção é caracterizada pelo fato de que o agente reticulante residual não é substancialmente incluído no preenchedor de ácido hialurônico com um valor de parâmetro alto de acordo com a Equação 3, e o agente reticulante residual é contido de preferência em uma quantidade de 0,5 ppm ou menos, que é o limite de detecção.
[047] O preenchedor contendo o hidrogel de ácido hialurônico de acordo com a presente invenção exibe excelentes propriedades em termos de propriedades elásticas, coesão, biocompatibilidade e toxicidade por ter o parâmetro característico de acordo com a Equação 3 na faixa de 60 a 180, e, portanto, pode ser usado de maneira muito eficaz para fins estéticos ou terapêuticos. Em um exemplo específico, o preenchedor contendo o hidrogel de ácido hialurônico pode ser usado para a eliminação de rugas pelo preenchedor de tecidos biológicos e preenchedor das rugas, remodelagem da face, ou reparo ou aumento do volume de tecidos moles, tais como lábios, nariz, quadris, bochechas ou tórax. O preenchedor contendo hidrogel de ácido hialurônico pode ser administrado em uma forma de dosagem adequada para esses fins, e pode ser de preferência uma injeção.
[048] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método para preparar um preenchedor contendo um hidrogel de ácido hialurônico com alta viscoelasticidade e coesão conforme descrito acima, o método incluindo as etapas de: (a) introduzir ácido hialurônico, ou um sal do mesmo, em um agente reticulante e uma solução alcalina aquosa, agitar e então reagir a mistura para preparar um hidrogel de ácido hialurônico reticulado; (b) cortar grosseiramente o hidrogel de ácido hialurônico preparado na etapa (a); (c) preparar uma solução de tampão; (d) lavar e intumescer o hidrogel de ácido hialurônico cortado preparado na etapa (b) usando a solução de tampão preparada na etapa (c); (e) triturar o hidrogel de ácido hialurônico lavado e intumescido na etapa (d); e (f) introduzir o hidrogel preparado na etapa (e) em uma seringa e esterilizá- lo.
[049] A etapa (a) é uma etapa para reticular um ácido hialurônico, ou um sal do mesmo, usando um agente reticulante em uma fase de solução alcalina aquosa para preparar um hidrogel de ácido hialurônico reticulado, e, no que diz respeito a questões relacionadas a um ácido hialurônico ou sais do mesmo, um agente reticulante, e um hidrogel de ácido hialurônico reticulado, aqueles mencionados no preenchedor que inclui o hidrogel de ácido hialurônico podem ser similarmente aplicados.
[050] Em particular, o método para preparar um preenchedor contendo um hidrogel de ácido hialurônico de acordo com a presente invenção é caracterizado usando um ácido hialurônico polimérico com um peso molecular médio de 2.000.000 Da ou mais, 2.300.000 Da ou mais, ou 2.500.000 Da ou mais, por exemplo, de
2.000.000 a 4.000.000 Da, de 2.300.000 a 4.000.000 Da, de 2.000.000 a 3.700.000 Da, de 2.200.000 a 3.700.000 Da, ou de 2.500.000 a 3.500.000 Da. Ademais, a solução alcalina aquosa pode ser usada sem restrição, contanto que seja conhecida como uma solução alcalina aquosa adequada para o preparo de hidrogel de ácido hialurônico. Por exemplo, ela pode ser NaOH, KOH, NaHCO3, LiOH ou uma combinação dos mesmos, de preferência NaOH. A concentração da solução alcalina aquosa pode ser de 0,1 a 0,5 N, mas não se limita a tanto. Ao usar ácido hialurônico na faixa de peso molecular conforme descrita acima, o efeito de degradação na solução alcalina aquosa para reticulação é relativamente baixo, e, portanto, um gel de ácido hialurônico reticulado com fortes propriedades físicas pode ser preparado.
[051] Ademais, o método para preparar um preenchedor contendo um hidrogel de ácido hialurônico de acordo com a presente invenção é caracterizado pelo fato de que o ácido hialurônico, ou um sal do mesmo, reage a uma concentração alta. Mais especificamente, a concentração de ácido hialurônico, ou de um sal do mesmo, é de 10% a 25% em peso com base no peso total da mistura da solução alcalina aquosa, e a concentração do agente reticulante é de 1% a 10% em mols em relação à unidade do ácido hialurônico acima, ou sal do mesmo,
adicionado. Quando a concentração do agente reticulante é usada a uma concentração alta ultrapassando a faixa acima, obtém-se um preenchedor com elasticidade excessivamente alta. Quando a concentração é menor do que a faixa acima, a elasticidade é excessivamente baixa, sendo, portanto, incapaz de exibir uma viscoelasticidade apropriada. Mais especificamente, a etapa (a) pode ser realizada ao misturar ácido hialurônico, ou um sal do mesmo, a um agente reticulante e uma solução alcalina aquosa, agitar e misturar homogeneamente a mistura. A reação de reticulação pode ser realizada em temperatura ambiente ou superior, de preferência a uma temperatura na faixa de 25° a 40° C durante 15 a 22 horas.
[052] Quanto à etapa de corte, várias etapas de corte do hidrogel de ácido hialurônico conhecidas podem ser usadas. Em uma modalidade, o gel reticulado preparado após a reação pode ser obtido na forma de um bolo, e este pode ser dividido em formatos de meia-lua usando um cortador, tal como um cortador de palha, por exemplo, e dividido em seis. Depois disso, o processo de corte pode ser realizado passando o gel dividido conforme descrito acima (de preferência duas ou mais vezes) usando uma máquina de corte grosseiro com um intervalo constante das lâminas.
[053] A etapa (c) é uma etapa para preparar uma solução de tampão usada para lavar e intumescer o hidrogel de ácido hialurônico reticulado cortado na etapa (b), e a solução de tampão pode ser preparada de acordo com o método para preparar uma solução de tampão conhecida. Além disso, a solução de tampão pode incluir ainda um agente anestésico. Em uma modalidade específica da presente invenção, a solução de tampão foi preparada dissolvendo monoidrogenofosfato de sódio (12 hidrato), monoidrato de di-hidrogenofosfato de sódio (monoidrato), cloreto de sódio e cloridrato de lidocaína em um tanque de tampão contendo água para injeção. A solução de tampão pode ser usada sem restrição, contanto que seja usada para o preparo de hidrogel de ácido hialurônico. Exemplos preferidos dessa solução de tampão incluem ao menos uma solução de tampão selecionada dentre o grupo composto por ácido cítrico, hidrogenofosfato de sódio, di-hidrogenofosfato de sódio, ácido acético, ácido dietil barbitúrico, acetato de sódio, ácido (tris(hidroximetil)metilamino)propanossulfônico (TAPS), ácido 2-bis(2- hidroxietil)amino)acético (Bicina), tris(hidroximetil)amônio metano (Tris), N-(2-hidróxi- 1,1-bis(hidroximetil)etil)glicina (Tricina), ácido 4-(2-hidroxietil)-1- piperazinaetanossulfônico (HEPES), ácido 2-[[1,3-di-hidróxi-2-(hidroximetil)propan-2- il]amino]metanossulfônico (TES), e piperazina-N,N’-bis(ácido 2-etanossulfônico) (PIPES), entre outros.
[054] A etapa (d) é uma etapa para lavar e intumescer o hidrogel de ácido hialurônico reticulado na etapa (b) com a solução de tampão preparada na etapa (c), e essa etapa (d) pode ser repetida uma ou mais vezes. Quando a lavagem e intumescência são concluídas, o licor de lavagem pode ser removido.
[055] A etapa (e) é uma etapa para triturar o hidrogel lavado e intumescido, e essa trituração pode ser realizada por vários métodos de trituração, mas o preferido é a extrusão.
[056] Em uma modalidade preferida, o hidrogel preparado após a etapa (e) pode ser submetido a processos tais como esterilização e/ou despumação. Ele pode ser quantitativamente introduzido, vedado e esterilizado em um recipiente adequado, tal como uma seringa.
[057] Como o preenchedor de acordo com a presente invenção possui uma característica numérica da capacidade de elevação do teor da unidade (% p/p) de ácido hialurônico contida no preenchedor para o grau de modificação específico, ele exibe altas propriedades viscoelásticas aprimoradas, possui as vantagens dos preenchedors de hidrogel de ácido hialurônico monofásico e preenchedors de hidrogel de ácido hialurônico bifásico juntas e, portanto, exibe altas propriedades de restauração de tecido. Além disso, quando injetado na pele, não só ele mantém seu formato por um tempo prolongado e com baixo risco de migração, mas também pode minimizar a modificação do ácido hialurônico graças ao uso de um mínimo de agente reticulante e pode manter a molécula de ácido hialurônico no estado natural e reduzir a resposta imunológica e o risco de efeitos colaterais, além de ser excelente na restauração ou expansão do volume e de ter propriedades eliminadoras de ruga do tecido mole, tal como bochecha, tórax, nariz, lábios e quadris.
[058] Doravante, descrever-se-á a presente invenção em mais detalhes por meio de Exemplos. No entanto, esses Exemplos servem apenas para fins ilustrativos, e o âmbito da invenção não é limitado a esses Exemplos ou por eles.
EXEMPLO Exemplo 1: Preparado 1 de preenchedor contendo hidrogel de ácido hialurônico de acordo com a presente invenção
[059] A fim de preparar um preenchedor contendo o hidrogel de ácido hialurônico de acordo com a presente invenção, realizou-se o processo a seguir.
[060] Hialuronato de sódio com peso molecular de 2,5 MDa a 3,5 MDa, hidróxido de sódio e éter diglicidílico de 1,4-butanodiol (BDDE) foram pesados. Durante a reação, a concentração de hialuronato de sódio foi de 16% em peso, e a % molar de BDDE foi de 4% em relação à unidade de hialuronato de sódio adicionada. Em separado, preparou-se e filtrou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio (NaOH) a uma concentração de 0,25 N. O hialuronato de sódio pesado, solução aquosa de hidróxido de sódio a 0,25 N e éter diglicidílico de 1,4-butanodiol (BDDE) foram introduzidos em um tanque misturador e misturados homogeneamente, e o tanque misturador foi colocado em banho de água a temperatura constante e reagido de um dia para o outro a uma temperatura de 30° C para concluir a reação de reticulação. Depois disso, o hidrogel de ácido hialurônico reticulado foi cortado grosseiramente após a reação. Nesse ínterim, sais e agentes anestésicos foram dissolvidos a uma concentração de 1,26 g/L de hidrato de hidrogenofosfato de sódio (dodecaidrato), 0,46 g/L de monoidrato de di- hidrogenofosfato de sódio (monoidrato), 7 g/L de cloreto de sódio e 3 g/L de cloridrato de lidocaína em um tanque de tampão contendo água para injeção para preparar uma solução de tampão.
[061] Parte da solução de tampão foi usada como uma solução de tampão primária e transferida a um tanque de lavar através de um filtro de 0,22 μm. O hidrogel de ácido hialurônico grosseiramente cortado preparado previamente foi transferido a um tanque de lavar contendo uma solução de tampão primária e então agitado. O hidrogel de ácido hialurônico foi submetido a uma lavagem e intumescência primárias, e então, quando a intumescência foi concluída, removeu-se a solução de lavagem. Subsequentemente, a solução de tampão secundária foi transferida a um tanque de lavar através de um filtro de 0,22 μm e então agitada, e o hidrogel foi submetido a uma lavagem e intumescência secundárias, e então, quando a lavagem e intumescência foram concluídas, removeu-se a solução de lavagem. Depois disso, a solução de tampão terciária foi transferida a um tanque de lavar através de um filtro de 0,22 μm adequado e então agitada, e o hidrogel de ácido hialurônico foi submetido a uma terceira lavagem e intumescência. Em seguida, quando a lavagem e intumescência foram concluídas, removeu-se a solução de lavagem.
[062] Após a conclusão da terceira lavagem e intumescência, confirmou-se se o pH da solução de lavagem estava na faixa neutra, e o hidrogel de ácido hialurônico submetido à lavagem e intumescência foi triturado e então transferido a um tanque extrusor para medir o peso, a solução de tampão foi adicionada para que o peso de gel atingisse um peso alvo, e uma correção de teor primária foi realizada.
Quando a correção de teor primária foi concluída, o hidrogel de ácido hialurônico foi triturado e transferido ao tanque extrusor. Depois disso, o hidrogel de ácido hialurônico triturado foi transferido a um tanque de tratamento térmico e homogeneizado, após o quê o teor foi medido, e a solução de tampão foi adicionada a ele para realizar uma correção de teor secundária. O hidrogel de ácido hialurônico, após a correção de teor secundária, foi tratado termicamente a uma temperatura de 121° C ou mais durante ao menos 1 minuto, e a desgaseificação foi realizada agitando o hidrogel de ácido hialurônico sob pressão reduzida antes de carregá-lo em uma seringa. Depois disso, o hidrogel de ácido hialurônico foi introduzido a vácuo em cada seringa em uma quantidade predeterminada e interrompido com uma rolha de borracha ao mesmo tempo. A seringa preenchida foi esterilizada a vapor por ao menos 8 minutos a uma temperatura de 121° C ou mais no esterilizador final. Exemplo 2: Preparado 2 de preenchedor contendo hidrogel de ácido hialurônico de acordo com a presente invenção
[063] A fim de preparar um preenchedor contendo o hidrogel de ácido hialurônico de acordo com a presente invenção, realizou-se o processo a seguir.
[064] Hialuronato de sódio com peso molecular de 2,5 MDa a 3,5 MDa, hidróxido de sódio e éter diglicidílico de 1,4-butanodiol (BDDE) foram pesados. Durante a reação, a concentração de hialuronato de sódio foi de 16% em peso, e a % molar de BDDE foi de 4% em relação à unidade de hialuronato de sódio adicionada. Em separado, preparou-se e filtrou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio (NaOH) a uma concentração de 0,25 N. O hialuronato de sódio pesado, solução aquosa de hidróxido de sódio a 0,25 N e éter diglicidílico de 1,4-butanodiol (BDDE) foram introduzidos em um tanque misturador e misturados homogeneamente, e o tanque misturador foi colocado em banho de água a temperatura constante e reagido de um dia para o outro a uma temperatura de 30° C para concluir a reação de reticulação. Depois disso, o hidrogel de ácido hialurônico reticulado foi cortado grosseiramente após a reação. Nesse ínterim, sais e agentes anestésicos foram dissolvidos a uma concentração de 1,26 g/L de hidrato de hidrogenofosfato de sódio (dodecaidrato), 0,46 g/L de monoidrato de di- hidrogenofosfato de sódio (monoidrato), 7 g/L de cloreto de sódio e 3 g/L de cloridrato de lidocaína em um tanque de tampão contendo água para injeção para preparar uma solução de tampão.
[065] Parte da solução de tampão foi usada como uma solução de tampão primária e transferida a um tanque de lavar através de um filtro de 0,22 μm. O hidrogel de ácido hialurônico grosseiramente cortado preparado previamente foi transferido a um tanque de lavar contendo uma solução de tampão primária e então agitado. O hidrogel de ácido hialurônico foi submetido a uma lavagem e intumescência primárias, e então, quando a intumescência foi concluída, removeu-se a solução de lavagem. Subsequentemente, a solução de tampão secundária foi transferida a um tanque de lavar através de um filtro de 0,22 μm e então agitada, e o hidrogel foi submetido a uma lavagem e intumescência secundárias, e então, quando a lavagem e intumescência foram concluídas, removeu-se a solução de lavagem. Depois disso, a solução de tampão terciária foi transferida a um tanque de lavar através de um filtro de 0,22 μm adequado e então agitada, e o hidrogel de ácido hialurônico foi submetido a uma terceira lavagem e intumescência. Em seguida, quando a lavagem e intumescência foram concluídas, removeu-se a solução de lavagem.
[066] Após a conclusão da terceira lavagem e intumescência, confirmou-se se o pH da solução de lavagem estava na faixa neutra, e o hidrogel de ácido hialurônico submetido à lavagem e intumescência foi triturado e então transferido a um tanque extrusor para medir o peso, a solução de tampão foi adicionada para que o peso de gel atingisse um peso alvo, e uma correção de teor primária foi realizada. Quando a correção de teor primária foi concluída, o hidrogel de ácido hialurônico foi triturado e transferido ao tanque extrusor. Depois disso, o hidrogel de ácido hialurônico triturado foi transferido a um tanque de tratamento térmico e homogeneizado, após o quê o teor foi medido, e a solução de tampão foi adicionada a ele para realizar uma correção de teor secundária. O hidrogel de ácido hialurônico, após a correção de teor secundária, foi tratado termicamente a uma temperatura de 121° C ou mais durante ao menos 1 minuto, e a desgaseificação foi realizada agitando o hidrogel de ácido hialurônico sob pressão reduzida antes de carregá-lo em uma seringa. Depois disso, o hidrogel de ácido hialurônico foi introduzido a vácuo em cada seringa em uma quantidade predeterminada e interrompido com uma rolha de borracha ao mesmo tempo. A seringa preenchida foi esterilizada a vapor por ao menos 10 minutos a uma temperatura de 121° C ou mais no esterilizador final. Exemplo experimental 1: Investigação com base na Equação 3 de parâmetros do preenchedor compreendendo hidrogel de ácido hialurônico preparado de acordo com a presente invenção
[067] As propriedades reológicas dos Exemplos 1 e 2 preparados foram analisadas usando um reômetro. Para comparação com o preenchedor da presente invenção, as propriedades elásticas de fórmulas de preenchedor disponíveis na praça incluindo hidrogel de ácido hialurônico também foram analisadas e comparadas. As fórmulas de preenchedor disponíveis na praça e as condições de análise são dadas pelos Exemplos Comparativos de 1 a 10 a seguir. <Exemplos Comparativos de 1 a 10> Exemplo Comparativo 1: Juvederm Volift com Lidocaína Exemplo Comparativo 2: Juvederm Voluma com Lidocaína Exemplo Comparativo 3: Lidocaína Stylage M Exemplo Comparativo 4: Lidocaína Stylage L Exemplo Comparativo 5: Lidocaína Stylage XL
Exemplo Comparativo 6: Lidocaína Teosyal PureSense Deepline Exemplo Comparativo 7: Lidocaína Teosyal PureSense Ultradeep Exemplo Comparativo 8: Lidocaína Teosyal PureSense Ultimate Exemplo Comparativo 9: Lidocaína Belotero Intense Exemplo Comparativo 10: Lidocaína Belotero Volume <Condição de Análise> Condição de análise do módulo elástico de armazenamento (G') (1) Instrumento de teste: Reômetro (Anton Paar Ltd., MCR301) Reômetro Oscilatório e Rotativo (2) Frequência: 1 Hz (3) Temperatura: 25° C (4) Deformação: 4% (5) Geometria de medição: 25 mm prato/prato (9) Lacuna de medição: 1,0 mm Condição de análise da força coesiva de acordo com o teste de adesividade (1) Instrumento de teste: Reômetro (Anton Paar Ltd., MCR301) Reômetro Oscilatório e Rotativo (2) Lacuna: Posição inicial: 1,0 mm, Posição final: 15 mm (3) Velocidade: 0,93 mm/s (4) Temperatura: 25° C (5) Geometria de medição: 25 mm placa/placa Condição de análise do grau de modificação (1) Instrumento de teste: sistema FT-NMR (Jeol Ltd., ECA500/ECZ400S), (2) Pulso: 30° (3) Varreduras: 512 (4) Tempo de relaxamento (retardo): 5 s (5) Temperatura: 25° C
[068] Nas condições de análise acima, o módulo elástico de armazenamento (G') para cada frequência e a coesão medida pelo teste de adesividade são dados na Tabela 1 abaixo.
Além disso, a capacidade de elevação foi calculada a partir do módulo elástico de armazenamento e da coesão com base na Equação 1, e o grau de modificação foi calculado de acordo com a Equação 2. Com base nisso, a capacidade de elevação do teor da unidade (% p/p) de ácido hialurônico contida no preenchedor para o grau de modificação de acordo com a Equação 3 foi calculada, e os resultados de cada valor numérico são dados na Tabela 1 abaixo.
Tabela 1 Exemplo/ Presente Juvederm Stylage Teosyal Belotero Exemplo invenção Comparativo Ex. 1 Ex. 2 Ex. Ex. Ex. Ex. Ex. Ex. Ex. Ex. Ex. Ex.
Comp. Comp. Comp. Comp. Comp. Comp. Comp. Comp. Comp. Comp.
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Módulo elástico de 747 448 314 310 191 225 264 249 374 409 149 280 armazenamento G' (Pa, a 1 Hz) 26/28 Coesão baseada 1,57 1,17 0,65 0,88 1,05 1,54 1,80 1,31 1,47 1,20 1,34 1,81 no teste de adesividade (N) Capacidade de 1173 524 203 272 201 347 475 326 550 491 200 507 elevação (Pa*N) MoD (% em mols) 3,3 3,5 6,3 6 7,5 7,8 7,8 11,8 14 16,5 8,5 12,8 Teor de HA (% p/p) 2,0 2,1 1,75 2,0 1,6 2,40 2,6 2,5 2,5 2,2 2,55 2,6
Exemplo/ Presente Juvederm Stylage Teosyal Belotero Exemplo invenção Comparativo Ex. 1 Ex. 2 Ex. Ex. Ex. Ex. Ex. Ex. Ex. Ex. Ex. Ex.
Comp. Comp. Comp. Comp. Comp. Comp. Comp. Comp. Comp. Comp.
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Capacidade de 586,4 249,6 115,7 135,8 125,3 144,4 182,8 130,5 219,9 223,1 78,3 194,9 elevação/teor de HA (Pa*N/% p/p) (Capacidade de 177,7 71,3 18,4 22,6 16,7 18,5 23,4 11,1 15,7 13,5 9,2 15,2 27/28 elevação/teor de HA)/MoD(Pa*N/% p/p)/% em mols)
[069] Como se vê na Tabela 1, confirmou-se que o parâmetro de acordo com a Equação 3 do preenchedor contendo um hidrogel de ácido hialurônico de acordo com a presente invenção exibe 71,3 e 177,7 ((Pa*N/% p/p)/% em mols), ao passo que outros preenchedors disponíveis na praça dos Exemplos Comparativos 1 a 9 exibem valores numéricos de 9,2 a 23,4 ((Pa*N/% p/p)/% em mols). Ou seja, pode- se observar que o preenchedor contendo um hidrogel de ácido hialurônico de acordo com a presente invenção exibe uma diferença nos valores de parâmetro de acordo com a Equação 3 de ao menos 3 vezes (Exemplo 2 comparado ao Exemplo Comparativo 5) e até 19 vezes (Exemplo 1 comparado ao Exemplo Comparativo 9) em comparação aos demais preenchedors disponíveis na praça. Confirmou-se que, para os Exemplos Comparativos 1 a 10, vários preenchedors também não são superiores quanto à capacidade de elevação em comparação aos Exemplos 1 e 2, e que há alguns exemplos comparativos em que a capacidade de elevação exibe os mesmos valores numéricos que no Exemplo 2, mas os valores numéricos de seu grau de modificação são altos e, portanto, os parâmetros reais de acordo com a Equação 3 caem significativamente.
[070] Tidos conjuntamente, pôde-se confirmar que os Exemplos 1 e 2 de acordo com a presente invenção exibem altos valores de parâmetro de acordo com a Equação 3, ou seja, alta capacidade de elevação do teor da unidade (% p/p) de ácido hialurônico contida no preenchedor para o grau de modificação. Sendo assim, não só o preenchedor exibe propriedades físicas significativas mas também exibe baixo grau de modificação. Como se vê, o uso de uma pequena quantidade do material reticulante pode reduzir o risco de efeitos colaterais que poderiam ocorrer em razão do agente reticulante durante a injeção do preenchedor no corpo e, portanto, é mais adequado como preenchedor para injeção no corpo humano.
Claims (26)
1. Preenchedor CARACTERIZADO pelo fato de que compreende um hidrogel de ácido hialurônico que inclui ácido hialurônico, sal de ácido hialurônico ou ácido hialurônico reticulado, em que a razão da capacidade de elevação de um teor de unidade (% p/p) de ácido hialurônico contida no preenchedor em relação a um grau de modificação (% em mols) representa 60 a 180 ((Pa*N/(% p/p))/% em mols) de acordo com a Equação 3 abaixo: [Equação 3] Capacidade de elevação pelo Teor da Unidade de Ácido Hialurônico e Grau de Modificação = A / B em que, A representa o valor obtido dividindo a capacidade de elevação representada pela Equação 1 abaixo pelo teor da unidade (% p/p) de ácido hialurônico contida no preenchedor, e B representa o grau de modificação representado pela Equação 2 abaixo: [Equação 1] Capacidade de elevação (Pa*N) = Módulo Elástico de Armazenamento X Força Coesiva [Equação 2] Grau de modificação (% em mols) = (número molar do agente reticulante total ligado à toda a molécula de ácido hialurônico / número de mols de (N-acetil-D-glicosamina + ácido D-glicurônico) total) * 100.
2. Preenchedor compreendendo um hidrogel de ácido hialurônico que inclui ácido hialurônico, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o valor A representa 200 a 650 ((Pa*N/(% p/p))/% em mols).
3. Preenchedor compreendendo um hidrogel de ácido hialurônico que inclui ácido hialurônico, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o valor B representa um grau de modificação de 2 a 5% em mols.
4. Preenchedor compreendendo um hidrogel de ácido hialurônico que inclui ácido hialurônico, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o módulo elástico de armazenamento representa 400 a 800 Pa e a força coesiva representa 1,0 a 1,7 N, conforme medida pelo teste de adesividade.
5. Preenchedor compreendendo um hidrogel de ácido hialurônico que inclui ácido hialurônico, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que tem todas as propriedades de um preenchedor de ácido hialurônico monofásico e de um preenchedor de ácido hialurônico bifásico.
6. Preenchedor compreendendo um hidrogel de ácido hialurônico que inclui ácido hialurônico, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o ácido hialurônico é um ácido hialurônico reticulado.
7. Preenchedor compreendendo um hidrogel de ácido hialurônico que inclui ácido hialurônico, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que o ácido hialurônico reticulado é obtido reticulando um ácido hialurônico tendo um peso molecular de 2.500.000 Da ou mais, ou seu sal.
8. Preenchedor compreendendo um hidrogel de ácido hialurônico que inclui ácido hialurônico, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que o ácido hialurônico reticulado é obtido reticulando-o com ao menos um agente reticulante selecionado dentre o grupo que consiste em éter diglicidílico de 1,4- butanodiol (BDDE), éter diglicidílico de etileno glicol (EGDGE), éter diglicidílico de 1,6-hexanodiol, éter diglicidílico de propileno glicol, éter diglicidílico de polipropileno glicol, éter diglicidílico de politetrametileno glicol, éter diglicidílico de neopentil glicol, éter poliglicidílico de poliglicerol, éter poliglicidílico de diglicerol, éter poliglicidílico de glicerol, éter poliglicidílico de tri-metilpropano, 1,2-bis(2,3-epoxipropóxi)etileno, éter poliglicidílico de pentaeritritol e éter poliglicidílico de sorbitol.
9. Preenchedor compreendendo um hidrogel de ácido hialurônico que inclui ácido hialurônico, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente reticulante é éter diglicidílico de 1,4-butanodiol (BDDE).
10. Preenchedor compreendendo um hidrogel de ácido hialurônico que inclui ácido hialurônico, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente reticulante permanece em uma quantidade de 0,5 ppm ou menos.
11. Preenchedor compreendendo um hidrogel de ácido hialurônico que inclui ácido hialurônico, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda um agente anestésico.
12. Preenchedor compreendendo um hidrogel de ácido hialurônico que inclui ácido hialurônico, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente anestésico é lidocaína, ou um sal da mesma.
13. Preenchedor compreendendo um hidrogel de ácido hialurônico que inclui ácido hialurônico, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o preenchedor é para injeção à pele.
14. Preenchedor compreendendo um hidrogel de ácido hialurônico que inclui ácido hialurônico, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o preenchedor é para a eliminação de rugas, restauração ou expansão do volume ou contorno do tecido mole.
15. Método para preparar um preenchedor compreendendo um hidrogel de ácido hialurônico, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, o método CARACTERIZADO pelo fato de que inclui as etapas de: (a) colocar ácido hialurônico, ou um sal do mesmo, em um agente reticulante e uma solução alcalina aquosa, agitar a mistura para preparar um hidrogel de ácido hialurônico reticulado; (b) cortar grosseiramente o hidrogel de ácido hialurônico preparado na etapa (a); (c) preparar uma solução de tampão;
(d) lavar e intumescer o hidrogel de ácido hialurônico grosseiramente cortado preparado na etapa (b) usando a solução de tampão preparada na etapa (c); (e) triturar o hidrogel de ácido hialurônico lavado e intumescido na etapa (d); e (f) preencher o hidrogel preparado na etapa (e) em uma seringa com e esterilizá-lo.
16. Método para preparar, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a solução alcalina aquosa é uma solução aquosa de NaOH, KOH, NaHCO3, LiOH ou uma combinação desses.
17. Método para preparar, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que a solução alcalina aquosa possui uma concentração de 0,1 N a 0,5 N.
18. Método para preparar, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente reticulante é éter diglicidílico de 1,4- butanodiol.
19. Método para preparar, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que a concentração do ácido hialurônico, ou de um sal do mesmo, é uma razão de peso do ácido hialurônico, ou de um sal do mesmo, em relação ao peso total da mistura do ácido hialurônico ou um sal e uma solução alcalina aquosa e é de 10% a 25% em peso.
20. Método para preparar, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que a etapa (a) é realizada a 25 a 40° C durante 15 a 22 horas.
21. Método para preparar, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que a solução de tampão da etapa (c) inclui ao menos um selecionado dentre o grupo que consiste em ácido cítrico, hidrogenofosfato de sódio, di-hidrogenofosfato de sódio, ácido acético, ácido dietil barbitúrico, acetato de sódio, ácido (tris(hidroximetil)metilamino)propanossulfônico (TAPS), ácido 2-bis(2-hidroxietil)amino)acético (Bicina), tris(hidroximetil)amônio metano (Tris), N-(2-hidróxi-1,1-bis(hidroximetil)etil)glicina (Tricina), ácido 4-(2- hidroxietil)-1-piperazinaetanossulfônico (HEPES), ácido 2-[[1,3-di-hidróxi-2- (hidroximetil)propan-2-il]amino]metanossulfônico (TES) e piperazina-N,N’-bis(ácido 2-etanossulfônico) (PIPES).
22. Método para preparar, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que a solução de tampão compreende ainda um agente anestésico e um agente isotônico.
23. Seringa pré preenchida CARACTERIZADA pelo fato de que é preenchida com o preenchedor compreendendo um hidrogel de ácido hialurônico, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14.
24. Biomaterial para restauração do tecido CARACTERIZADO pelo fato de que compreende o preenchedor de hidrogel de ácido hialurônico, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14.
25. Método para restauração do tecido CARACTERIZADO pelo fato de que compreender injetar o preenchedor de hidrogel de ácido hialurônico, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14.
26. Método para eliminação de rugas CARACTERIZADO pelo fato de que compreende injetar o preenchedor de hidrogel de ácido hialurônico, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14.
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