TWI797405B - 具有經改善之填充性質的包含玻尿酸水凝膠之填料 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種填料，其具有使用微流變技術所發展之獨特的填充性質(WIE)的參數值，且因此呈現經改善之高黏彈性流動性質，從而當注射入皮膚中時維持良好的形狀，同時具有較低的移動可能性，且進一步在恢復諸如臉頰、乳房、鼻子、嘴唇、及臀部之軟組織或擴大其體積、及改善皺紋方面呈現優異的性質。

Description

具有經改善之填充性質的包含玻尿酸水凝膠之填料
[相關申請案之交互參照] 本申請案主張基於2018年12月21日向韓國智慧財產局申請之韓國專利申請案第10-2018-0167782號之優先權的權益，其揭示之全部內容係以引用方式併入本文中。 本發明係關於一種用於醫療及美容目的，諸如美容護理或組織恢復的含有玻尿酸水凝膠之填料。更特定而言，本發明係關於一種適用於填料應用、呈現優異的相性質，因此具有優異的填充性質之填料。
人類皮膚的組織透過細胞外基質(含有諸如膠原蛋白或彈性蛋白等之蛋白質、及醣胺聚醣)維持其結構。當因外部衝擊、疾病或老化或類似者而發生軟組織缺陷時，諸如軟組織增強之組織增強已被用於醫學及美容目的。此種增強已經由整形外科以外科手術進行、或該形狀已以非外科(non-surgical)方式藉由將生物組織或合成聚合物化學物質注入患部以增加或擴大軟組織的體積來恢復及矯正。在此情況下，一種作為類似於皮膚組織之組分經插入特定部位以增大軟組織，從而擴充臉頰、嘴唇、胸部、臀部、或類似者的體積以達到美容目的，並藉由減少皮膚上的細皺紋及深層皺紋而用於皺紋改善或輪廓矯正之材料，被稱為軟組織增大材料，且通常被稱為真皮填料。首次開發與此等填料有關之第一代真皮填料包括諸如藉由萃取動物衍生之蛋白質(亦即諸如牛或豬之動物蛋白質)所生產之Zyderm及Zyplast及使用人類膠原蛋白所生產之Cosmoderm或Cosmoplast之產品。然而，因為其藥學作用持續時間短且皮膚過敏性測試必須在手術之前一個月執行的不便，所以最近幾年鮮少用於外科手術。 第二代填料係玻尿酸(亦稱為「HA」)填料，其具有比膠原蛋白填料更長的作用持續時間，且係由N-乙醯基-D-葡萄糖胺及D-葡萄糖醛酸(其類似於構成人體元素之多醣)所組成。因此，其具有以下優點：具有副作用(諸如過敏性反應或類似者)少、易於操作及移除、並可吸引水以維持皮膚水分、且亦維持體積及彈性，因此適合作為皮膚填料。 然而，玻尿酸本身在人體內僅具有幾個小時的短半衰期，因而其應用受到限制，所以已進行研究以經由交聯來增加玻尿酸之半衰期(體內持久性)。例如，美國專利號4,582,865揭示一種使用二乙烯基碸(divinyl sulfone, DVS)作為交聯劑之交聯玻尿酸衍生物，且其水凝膠形式已以商標名Hylaform®銷售。此外，美國專利號5,827,937揭示一種藉由使用多官能環氧化合物作為交聯劑用於製備交聯玻尿酸衍生物之方法，而在其中，Restylane®，係一種呈水凝膠形式之交聯玻尿酸，其係使用1,4-丁二醇二環氧丙基醚(1,4-butanediol diglycidyl ether, BDDE)(交聯劑)作為多官能環氧化合物所製備，已獲美國食品及藥物管理局(FDA)核准並可作為填料在全世界商購得。 此種交聯玻尿酸水凝膠填料藉由使交聯玻尿酸水凝膠通過具有幾十至幾百微米大小之篩孔或藉由使其經受後處理製程來呈現獨特的相性質，並根據相的形式將此等分類成兩種類型。具體而言，此等包括由單相所製成之填料(單相HA填料)及由雙相所製成之填料(雙相HA填料)。 此種交聯玻尿酸填料包括由單相所製成之填料(單相HA填料)及由雙相所製成之填料(雙相HA填料)。由於單相玻尿酸填料係使用含有交聯玻尿酸之均質溶液所製備，所以其具有低彈性及高內聚性。因此，當將單相玻尿酸填料注入皮膚時，其不太可能自注射部位脫離，但是具有注入的形狀無法長時間維持之問題。 雙相玻尿酸水凝膠填料係單獨由交聯玻尿酸粒子製備或藉由混合具有類似於液相之非交聯玻尿酸(未經處理、未交聯玻尿酸、線性HA)並將其通過篩孔來製備。因此，彼等經分割成呈粒子形式之小顆粒，並且通常具有高彈性及低內聚性。因此，將雙相玻尿酸水凝膠填料注入皮膚時，該形狀可長時間維持，但存在自注射部位脫離的可能性高之問題。此種雙相HA填料的典型實例係上述之Restylane® (Galderma)。 因此，視類型而定，單相玻尿酸水凝膠填料及雙相玻尿酸水凝膠填料之各者各具有優點與缺點。所以，必須視處理區域及偏好而定適當地選擇填料類型。然而，沒有合適的評估工具能夠準確評估填料的相，因此，在選擇及開發高質量產品方面存在困難。
[技術問題] 本發明已經設計以解決在先前技術中遇到的問題，且本發明之一個目的為提供一種使用微流變參數所選擇之具有優異的填充性質的玻尿酸水凝膠、含有前述玻尿酸水凝膠之真皮填料、及用於組織恢復的含有前述玻尿酸水凝膠填料之生物材料。 本發明之另一目的為提供一種使用前述填料用於組織恢復或皺紋改善之方法。 [技術解決方案] 本發明已經設計以解決先前技術的問題，且當玻尿酸水凝膠具有藉由使用變數的平均變化率或示蹤粒子的均方位移(mean square displacement, MSD)分佈所測定之特定的填充性質(WIE)參數值範圍時，其呈現優異的流變性質，諸如黏彈性、內聚性、及填料結構的規律性。因此，當注入軟組織(例如皮膚或類似者)中時，已發現前述之玻尿酸水凝膠可容易地經模製成所欲之形式，並可穩定地維持所欲之一段時間，因此，具有優異的填充性質(亦即用於填料應用之性質，例如導因於填充生物組織及填充皺紋之皺紋改善、重塑臉部或輪廓、或軟組織體積之恢復或增加)，從而完成本發明。 本發明之一個實施態樣係一種基於玻尿酸之水凝膠或一種含有其之軟組織填料，且係關於一種具有優異的填充性質(其中由方程式1得出之WIE參數值係0.6或更高)之玻尿酸水凝膠、一種含有前述玻尿酸水凝膠之填料、一種填充有前述填料之預填充注射器、及一種用於皺紋改善或組織恢復的包括注射前述填料之方法。 較佳的是，該填料係用於軟組織注射(例如用於皮膚注射)，且該填料可為用作具有下列填充性質之填料，例如：填充生物組織、藉由填充皺紋之皺紋改善、及重塑臉部或輪廓矯正、或軟組織體積之恢復或增加。 在下文中，將更詳細描述本發明。 本發明係關於一種含有玻尿酸之玻尿酸水凝膠，其中該玻尿酸水凝膠之填充性質(WIE)參數具有特定的範圍值、及一種含有其之填料組成物。 在根據本發明之玻尿酸水凝膠或含有其之填料中，「WIE (wrinkle improvement efficiency)(皺紋改善效率)參數」係能夠反映填料的主要物理性質之彈性、內聚性、及填料結構的規律性之參數，且可藉由下面方程式1得出。含有根據本發明之玻尿酸水凝膠的填料具有WIE參數值係0.6或更高之填充性質，其滿足彈性、內聚性、及填料結構的規律性的條件。 [方程式1] WIE參數=([MSD斜率的平均值]*[在0.1 s的行進時間下MSD的絕對值]*[MSD斜率值的標準差]*100)-1 在方程式1中，MSD係指引入含有玻尿酸水凝膠之填料中之示蹤粒子的均方位移。 本發明透過微流變技術分析含有玻尿酸水凝膠之填料的相性質，以提供具有優異的相性質之填料及自其衍生之填充性質。如本文中所使用，用語「微流變技術(microrheological technique)」係一種用於自小量分散於樣本中之示蹤粒子(例如聚苯乙烯粒子)的行為類推樣本的物理性質之技術。 具體而言，本發明使用如根據此類微流變技術所測量之示蹤粒子的MSD以呈現填料的相性質及填充性質。MSD描述了玻尿酸水凝膠的微流變參數，並使用變數的均方位移(在下文中，稱為MSD)的分佈。用語「MSD」係一種表示粒子的不規律擴散之統計參數，且意指粒子在介質中的平均路徑變化。MSD的單位可為μm2 或mm2 。當粒子由於在普通流體中之布朗運動(Brownian motion)(熱波動)而自由遷移時，MSD隨著時間線性增加，且斜率係由諸如流體的黏度及彈性之性質給出。當流體係純黏性介質(諸如水)時，MSD斜率係1，且當流體係完全彈性介質(諸如固體)時，其係0。進一步，當流體具有介於液體與固體中間之性質時，其具有0與1的中間值，且隨著流體越硬，其越接近0。 在含有玻尿酸水凝膠之填料中的示蹤粒子MSD分析結果中，水凝膠的內聚性可由MSD斜率的平均值表示、彈性可由在0.1秒的行進時間下MSD的絕對值表示、及水凝膠的規律性可由MSD斜率的標準差表示，而考量到所有此等性質之參數係WIE參數。當WIE參數係0.6或更高時，可判定其為一種含有呈現所欲相性質之玻尿酸水凝膠的填料。 含有根據本發明之玻尿酸水凝膠的填料呈現優異的填充性質，並且具體而言，WIE參數可為0.6或更高、較佳的是0.6或更高至20、或1.0至20、更佳地0.6或更高至5或更低、或1.0或更高至5.0或更低。 具體而言，針對含有根據本發明之玻尿酸水凝膠的填料中之示蹤粒子的MSD測量，測試樣本係藉由分散示蹤粒子來製備，並用光學顯微鏡觀察示蹤粒子在填料中移動的軌跡，然後藉由影像分析程式對觀察到的影像進行分析，並測量根據示蹤粒子的行進時間之均方位移。示蹤粒子係分散於玻尿酸水凝膠中用於MSD分析之粒子，且可為例如聚合物粒子、較佳的是聚苯乙烯粒子，且可為具有0.5至2.0μm的平均粒徑者。測量可藉由添加相對於待分析樣本之0.05至5% (v/v)的示蹤粒子來執行，且考慮到MSD分析方法及分析裝置，可適當地選擇示蹤粒子的類型、大小、及分散含量並使用。 例如，可藉由以下方法進行測量：藉由使用視頻顯微鏡拍攝分散於測試樣本中之示蹤粒子的布朗運動、然後藉由使用影像處理軟體(Matlab)或類似者分析粒子的移動，如圖2中所示，但不限於此。 根據本發明之玻尿酸水凝膠特徵在於，MSD的絕對值係0.05至0.30、MSD斜率的平均值係0.05至0.20、且MSD斜率的標準差係0.10至0.21。 具體而言，當測量MSD時，在具有低內聚性而非高黏彈性之填料的情況下，位於表面區域上之示蹤粒子與位於交聯區域內之示蹤粒子的移動係不同的，且位於表面區域上之示蹤粒子移動相對地自由，因此呈現大的MSD斜率值、較佳的是，MSD斜率為大於0.8至小於1。相比之下，已滲透至粒子中並位於交聯區域內之示蹤粒子具有有限的移動，因此具有小的MSD斜率值、較佳的是大於0至小於0.5。 根據本發明，根據基於MSD之方程式1得出的WIE參數顯示了0.6或更高的數字範圍，結果，其呈現作為填料之優異的性質，具體而言，皺紋改善性質。 根據本發明之玻尿酸水凝膠填料的皺紋改善性質可由彈性與內聚性的乘積所計算之提升能力(lift capability)(單位：Pa*N)表示。該填料的提升能力呈現600或更高、較佳的是600或更高至900或更低(Pa*N)。當根據本發明之WIE參數呈現0.6或更高的值時，則該提升能力呈現600或更高、較佳的是600或更高至900或更低(Pa*N)，並且呈現此種WIE參數之玻尿酸水凝膠填料具有高內聚性、黏彈性、及規律性，因此可呈現優異的填充性質，亦即填充生物組織、藉由填充皺紋之皺紋改善、及重塑臉部、或恢復或增加軟組織(諸如嘴唇、鼻子、臀部、臉頰、乳房)體積的效果。 如本文中所使用，玻尿酸水凝膠填料的「填充性質(filling property)」係指玻尿酸水凝膠適用於使其執行用作填料之性質，並可以WIE參數表示。具體而言，填充性質可為例如導因於填充生物組織及填充皺紋之皺紋改善、重塑臉部或輪廓矯正、或軟組織體積之恢復或增加。 如本文中所使用，玻尿酸水凝膠填料的「相性質(phase property)」可為與玻尿酸水凝膠填料的形式相關聯之性質或自其得到之物理性質，並可以微流變參數表示。(黏)彈性、內聚性、規律性、或類似者係填料產品的關鍵特質，視填料的相而定，通常可分為單相及雙相。 填料的彈性係指在皮膚組織下維持所欲形狀的程度，且隨著彈性越高，原始處理之形狀維持更長的時間。如本文中所使用，用語「彈性(elasticity)」係指當將力施加至物體時作為固體之性質，亦即當施加力時改變形狀但當移除力時回復其原始形狀之性質。彈性以儲存彈性模數(G')表示，且單位係帕斯卡(Pa)。此外，如本文中所使用，用語「黏性(viscosity)」係指呈現作為液體，亦即對流動具有阻力之黏膠流體之性質。黏性可以如黏性模數或損耗模數(G'')表示，且單位係帕斯卡(Pa)。例如，彈性係藉由測定當將填料裝載在圓形幾何形狀(circular geometry)的頂部與底部之間並向其施加恆定剪力時(剪切應變＝0.1%)需要多少應力來測量，單位可以Pa表示，並且施加剪力之速率可以10 rad/s表示。 填料的內聚性意指填料粒子係充分凝聚的。如本文中所使用，用語「內聚性(cohesivity)」係作用在填料粒子之間的吸引力(黏著力)，其允許填料粒子凝聚。隨著內聚性越高，能夠支撐被注入填料之組織的力就越大。通常，內聚性可藉由黏性測試或類似者來測量，並測量在裝載至流變儀上之後以恆定速度拉伸時之內聚力，而單位係N(牛頓)。例如，內聚性經測量為當將填料裝載在幾何形狀的頂部與底部之間並沿垂直方向拉動時所施加之力。隨著填料粒子之間的內聚性越大，需要更大的力來拉動。拉伸速度係1 mm/s且單位係以N表示。 此外，如本文中所使用，用語「規律性(regularity)」意指構成玻尿酸填料之玻尿酸的交聯結構形成有多規律，或當將玻尿酸填料視作塊狀時，其意指構成填料的粒子之間或粒子與流體之間的規律性程度。 通常，在填料產品中，彈性及內聚性係負相關的，但具有優異的皺紋改善性質之填料係在彈性及內聚性二者方面皆優異之填料。較佳的是，含有根據本發明之玻尿酸水凝膠的填料具有滿足上述所有性質之優異的填充性質。 通常，單相玻尿酸水凝膠填料呈現內聚凝膠形式，具有低彈性但高內聚性，因此顯示高注射力。其實例包括來自Merz之Belotero®及來自Vivacy之Stylage®。此外，雙相玻尿酸粒子具有彈性高且內聚性低之特徵，且為了呈現如此高彈性，因此生產具有大粒徑之粒子。其實例包括來自Galderma之Restylane®。所以，使所屬技術領域中先前已知之單相及雙相玻尿酸水凝膠填料難以滿足諸如彈性、內聚性、及填料結構的規律性之所有性質。 在本發明之一個實施態樣中，水凝膠的內聚性、彈性、及填料結構的規律性係使用玻尿酸水凝膠填料的微流變參數所分析，而考慮到所有此等性質之參數可為WIE參數。在代表WIE參數之方程式1中，MSD斜率的平均值可描述水凝膠的內聚性、在0.1秒的行進時間下MSD的絕對值可描述水凝膠的彈性、而MSD斜率的標準差可描述規律性。 如本文中所使用，用語「玻尿酸(hyaluronic acid)」係意欲包括玻尿酸、玻尿酸的鹽類、或其交聯體。 本發明之玻尿酸(以下亦稱為「HA」)係生物聚合物材料，其中由N-乙醯基-D-葡萄糖胺及D-葡萄糖醛酸所組成之重複單元係線性連接的，而玻尿酸係經常存在於眼睛的玻璃體、關節的滑液、公雞冠、及類似者中，且具有優異的生物相容性，因此已廣泛用於醫療照護及醫療設備領域(諸如眼睛手術輔助器具、關節功能改善劑、藥物輸送材料、滴注劑、皺紋改善劑、及類似者)、或化妝品領域中。具體而言，含在本發明之填料中的玻尿酸除了玻尿酸以外，亦可指其鹽類。 玻尿酸的鹽類包括例如無機鹽類(諸如玻尿酸鈉、玻尿酸鉀、玻尿酸鈣、玻尿酸鎂、玻尿酸鋅、玻尿酸鈷、及類似者)，及有機鹽類(諸如玻尿酸四丁基銨或類似者)兩者，但不限於此。 進一步，較佳的是，玻尿酸或其鹽類可藉由適合的交聯劑來交聯。交聯玻尿酸衍生物可藉由使用交聯劑交聯玻尿酸本身或其鹽類來製備。 對於交聯玻尿酸，可使用一種在鹼性水溶液存在下使用交聯劑之方法。鹼性水溶液可為NaOH及KOH、較佳的是NaOH水溶液，但不限於此。在此情況下，NaOH水溶液可以0.1至0.5 N的濃度使用。即使當使用低濃度及少量之交聯劑時，含在本發明之填料中的交聯玻尿酸仍呈現高黏彈性及內聚性。交聯劑的濃度相對於玻尿酸或其鹽類中之N-乙醯基-D-葡萄糖胺及D-葡萄糖醛酸之莫耳可為1至10 mol%、較佳的是1至5 mol%。 交聯劑可隨包括二或更多個環氧官能基之化合物而變化，且其較佳的實例包括1,4-丁二醇二環氧丙基醚(BDDE)、乙二醇二環氧丙基醚(ethylene glycol diglycidyl ether, EGDGE)、1,6-己二醇二環氧丙基醚、丙二醇二環氧丙基醚、聚丙二醇二環氧丙基醚、聚四亞甲基二醇二環氧丙基醚、新戊二醇二環氧丙基醚、聚丙三醇聚環氧丙基醚、二丙三醇聚環氧丙基醚、丙三醇聚環氧丙基醚、三甲基丙烷聚環氧丙基醚、1,2-(雙(2,3-環氧丙氧基)伸乙基)、新戊四醇聚環氧丙基醚、及山梨醇聚環氧丙基醚。在其中，以具有低毒性角度而言，基於二環氧化物之1,4-丁二醇二環氧丙基醚係特別較佳的。 在本發明中，玻尿酸或用於交聯反應中之玻尿酸的平均分子量可為2,000,000 Da或更高、2,300,000 Da或更高、或2,500,000 Da或更高，例如2,000,000至4,000,000 Da、2,300,000至4,000,000 Da、2,000,000至3,700,000 Da、2,200,000至3,700,000 Da、或2,500,000至3,500,000 Da。 此外，在含有根據本發明之玻尿酸水凝膠的填料中之玻尿酸粒子(較佳的是交聯玻尿酸粒子)可呈現各種形狀、但較佳的是，其可為球體形狀。進一步，此類粒子的平均直徑可為10至1000 μm、100至600 μm、700至900 μm、300至500 μm、或300至400 μm。 在一較佳實施態樣中，在含有根據本發明之水凝膠的填料中，玻尿酸、其鹽類、或其交聯產物可含有以填料的總重量計1至3重量%的量。 含有根據本發明之玻尿酸水凝膠的填料可進一步不僅包括玻尿酸，而且亦包括水、麻醉劑、或其組合。 麻醉劑包括所屬技術領域中已知之一或多種類型的麻醉劑、較佳的是局部麻醉劑，且一或多種麻醉劑的濃度為有效減輕注射組成物時所經歷之疼痛的量。麻醉劑的實例可選自由下列所組成之群組：氨布卡因(ambucaine)、阿莫拉酮(amolanone)、阿米卡因(amylocaine)、比諾西內(benoxinate)、苯唑卡因(benzocaine)、比氧卡因(betoxycaine)、二苯胺(biphenamine)、布比卡因(bupivacaine)、布他卡因(butacaine)、布它班(butamben)、布它尼卡因(butanilicaine)、布特撒明(butethamine)、丁氧卡因(butoxycaine)、卡堤卡因(carticaine)、氯普魯卡因(chloroprocaine)、可卡乙烯(cocaethylene)、古柯鹼(cocaine)、環甲卡因(cyclomethycaine)、二丁卡因(dibucaine)、二甲異喹(dimethisoquin)、二甲卡因(dimethocaine)、二派洛酮(diperodon)、廸環寧(dycyclonine)、艾克定(ecgonidine)、艾克寧(ecgonine)、氯乙烷、艾羅卡因(etidocaine)、β-優卡因(beta-eucaine)、優普羅辛(euprocin)、菲納可明(fenalcomine)、福莫卡因(fomocaine)、己基卡因(hexylcaine)、羥四卡因(hydroxytetracaine)、對胺基苯甲酸異丁酯、甲磺酸亮氨卡因酯(leucinocaine mesylate)、左沙屈爾(levoxadrol)、利多卡因(lidocaine)、米皮卡因(mepivacaine)、米普卡因(meprylcaine)、間丁氧卡因(metabutoxycaine)、氯甲烷、米爾德卡因(myrtecaine)、內帕卡因(naepaine)、八卡因(octocaine)、鄰卡因(orthocaine)、氧薩卡因(oxethazaine)、帕乙氧卡因(parethoxycaine)、菲納卡因(phenacaine)、酚、皮珀羅卡因(piperocaine)、比啶卡因(piridocaine)、波里多卡醇(polidocanol)、帕莫辛(pramoxine)、普利洛卡因(prilocaine)、普魯卡因(procaine)、丙諾卡因(propanocaine)、普帕卡因(proparacaine)、普波卡因(propipocaine)、丙氧卡因(propoxycaine)、假卡因(pseudococaine)、吡咯卡因(pyrrocaine)、羅皮卡因(ropivacaine)、水楊醇、四卡因(tetracaine)、托利卡因(tolycaine)、崔米卡因(trimecaine)、左拉明(zolamine)、及其鹽類。在一個實施態樣中，麻醉劑可為利多卡因，例如呈利多卡因鹽酸鹽形式。 包括在填料中之麻醉劑的濃度可以填料的總重量計為約0.1至約1.0重量%，例如約0.2至約0.5重量%。在本文所描述之填料中，麻醉劑的濃度可為治療有效的，此意指以外科手術的便利性及患者順從性角度而言，其係足以提供治療益處而不會對患者造成傷害的濃度。 根據本發明之填料可進一步包含緩衝溶液，且只要該緩衝溶液係用於製備玻尿酸水凝膠，即可使用而不受限制。此種緩衝溶液的較佳實例包括至少一種選自由下列所組成之群組的緩衝溶液：檸檬酸、磷酸氫鈉、磷酸二氫鈉、乙酸、二乙基巴比妥酸、乙酸鈉、參(羥基甲基)甲基胺基)丙磺酸) (TAPS)、2-雙(2-羥基乙基)胺基)乙酸(Bicine)、參(羥基甲基)銨甲烷(Tris)、N-(2-羥基-1,1-雙(羥基甲基)乙基)甘胺酸(Tricine)、4-(2-羥基乙基)-1-哌
Figure 108146660-A0304-12-01
乙磺酸(HEPES)、2-[[1,3-二羥基-2-(羥基甲基)丙-2-基]胺基]甲磺酸(TES)、及哌
Figure 108146660-A0304-12-01
-N,N’-雙(2-乙磺酸) (PIPES)，但不限於此。可適當調整被包括在緩衝溶液中之組分的含量，且相對於該緩衝溶液，較佳的是可以0.3至2.0 g/L的濃度含有。 根據本發明之填料可進一步包括等滲劑，且只要該等滲劑係用於製備玻尿酸水凝膠，即可使用而不受限制，且可被包括在緩衝液中。作為較佳的等滲劑，可使用氯化鈉，但等滲劑不限於此。可依照需要適當地調整等滲劑的含量，且可含有相對於緩衝液例如7.0至9.0 g/L的量，但不限於此。 在根據本發明之一個實施態樣中，可使用含有氯化鈉、磷酸氫鈉、及磷酸二氫鈉於注射用水中之緩衝液。 在一額外的態樣中，除前述組分以外，含有根據本發明之玻尿酸水凝膠的填料可進一步包括可被包括在填料製劑中之可接受的組分。 再者，本發明之特徵在於在含有具有高填充性質之玻尿酸水凝膠的填料中實質上不包括殘餘交聯劑，且殘餘交聯劑較佳的是含有0.5 ppm或更低的量，此係偵測的極限。 含有根據本發明之玻尿酸水凝膠的填料由於具有0.6或更高之WIE參數的填充性質，所以可非常有效地用於美容或治療目的。 作為具體實例，含有玻尿酸水凝膠之填料可用於導因於填充生物組織及填充皺紋之皺紋改善、重塑臉部、或恢復或增加軟組織(諸如嘴唇、鼻子、臀部、臉頰、或乳房)體積。玻尿酸水凝膠填料可以適用於此類用途之劑量形式投予，且較佳的是注射劑。 [有利效果] 含有根據本發明之玻尿酸水凝膠的填料使用其選擇方法具有特定的填充性質參數，因此可具有最佳填充效果。
在下文中，將通過實例方式更詳細描述本發明。 然而，給出此等實例僅出於說明之目的，本發明之範疇不限於或不受此等實例的限制。 實例1：製備含有玻尿酸水凝膠之填料 為了製備含有根據本發明之玻尿酸水凝膠的填料，進行下列製程。 詳細而言，稱取具有2.5至3.5 MDa的平均分子量之玻尿酸鈉、氫氧化鈉、及作為交聯劑之1,4-丁二醇二環氧丙基醚(BDDE)。在反應期間，玻尿酸鈉的濃度係16 wt%，而BDDE的mol%相對於所添加之玻尿酸鈉的單元係4%。個別地，製備濃度為0.25 N之氫氧化鈉(NaOH)水溶液並過濾。將稱取之玻尿酸鈉、0.25N氫氧化鈉水溶液、及1,4-丁二醇二環氧丙基醚(BDDE)放入混合槽中並均勻地混合，然後將混合槽置於恆溫水浴中並在30℃的溫度下反應整夜以完成交聯反應。之後，將反應之後的交聯玻尿酸水凝膠粗略地切割。 在此同時，將鹽及麻醉劑以下列的濃度溶解在含有注射用水之緩衝液槽中，以製備緩衝溶液：1.26 g/L之磷酸氫鈉水合物(十二水合物)、0.46 g/L之磷酸二氫鈉單水合物(單水合物)、7 g/L之氯化鈉、及3 g/L之利多卡因鹽酸鹽。 將一些緩衝溶液用作主緩衝溶液(primary buffer solution)並將其通過0.22 μm過濾器轉移至洗滌槽中。將先前製備之切好的玻尿酸水凝膠轉移至含有主緩衝溶液之洗滌槽中，然後攪拌。使玻尿酸水凝膠經受主要的洗滌及溶脹，然後，當完成溶脹時，將洗滌溶液移除。隨後，將第二緩衝溶液通過0.22 μm過濾器轉移至洗滌槽中，然後攪拌，並使玻尿酸水凝膠經受第二次洗滌及溶脹，然後，當完成洗滌及溶脹時，將洗滌溶液移除。之後，將第三緩衝溶液通過適合的0.22 μm過濾器轉移至洗滌槽中，然後攪拌，並使玻尿酸水凝膠經受第三次洗滌及溶脹。然後，當完成洗滌及溶脹時，將洗滌溶液移除。 在完成第三次洗滌及溶脹之後，確認洗滌溶液的pH是否在中性範圍內，並且在將完成洗滌及溶脹之玻尿酸水凝膠切割之後，將其轉移至擠出機槽中以測量重量，添加緩衝溶液使得凝膠的重量達到目標重量，並執行主含量校正。當完成主含量校正時，將玻尿酸水凝膠擠出並在擠出機槽中研磨。之後，將研磨之玻尿酸水凝膠轉移至滅菌槽中並均質化，在測量含量之後，並向其添加緩衝溶液以執行第二次含量校正。將在第二次含量校正之後的玻尿酸水凝膠在121℃或更高的溫度下熱處理至少1分鐘，並在裝載入注射器之前，藉由將該玻尿酸水凝膠在減壓下攪拌來執行除氣。 之後，將玻尿酸水凝膠以預定量真空填充至每個注射器中，並同時用橡膠塞塞住。在最終的滅菌器中，將經填充之注射器在121℃或更高的溫度下蒸汽滅菌至少8分鐘。 實驗例1：使用微流變技術之示蹤粒子在含有玻尿酸水凝膠之填料中的MSD測量。 為分析製備實例1的性質，在實驗中使用比較例1至比較例5的含有市售玻尿酸水凝膠之填料與實例1，如表1所示。 詳細而言，使用視頻顯微鏡拍攝分散於測試樣本中之示蹤粒子的布朗運動，然後使用影像處理軟體(Matlab)分析示蹤粒子的運動(圖2)。 具體而言，測試樣本係藉由將1 vol%之示蹤粒子(具有1 μm之直徑的聚苯乙烯粒子)分散於1 mL之實例1的填料中來製備。流變學實驗係藉由將示蹤粒子分散在其中之填料樣本裝載在透明載玻片之間，並通過一台與光學顯微鏡連接的相機記錄示蹤粒子移動進入填料的軌跡來進行。執行記錄10次，每次1分鐘，並取平均值。拍攝速度係每秒38幀。將所記錄之影像使用影像分析工具(Matlab)進行分析，並對示蹤粒子移動距離隨時間變化(亦即根據示蹤粒子的行進時間之均方位移)了多少進行繪製。以相同的方式，將示蹤粒子分散在含有比較例1至比較例5的玻尿酸水凝膠之填料中以製備測試樣本，並分析示蹤粒子的行為。 對示蹤粒子根據玻尿酸水凝膠填料的相性質之均方位移(MSD)分佈的特徵進行確認。具體而言，在比較例1的雙相填料的情況下，位於表面區域上之示蹤粒子與位於交聯區域內之示蹤粒子的移動係不同的，且位於表面區域上之示蹤粒子具有相對自由的移動，導致大的MSD斜率值。相比之下，滲透粒子內部並位於交聯區域內之粒子具有有限的移動，其呈現小的MSD斜率值。在此同時，比較例4的單相填料之示蹤粒子的MSD分佈並沒有分成兩個區域，而是顯示出類似的斜率，從而確認粒子根據填料的區域形成無邊界之連續形狀(圖3)。根據此等結果，確認了當藉由將示蹤粒子引入含有玻尿酸水凝膠之填料中來測量MSD值時，可推斷出該填料的相性質。 而且，基於示蹤粒子的均方位移(MSD)斜率值分佈與水凝膠相之間的關係，嘗試進行能夠得到反映彈性、內聚性、及填料結構的規律性之參數，而該彈性、內聚性、及規律性係選擇優異的填料時最重要的物理性質。 在具有低內聚性而非高彈性之填料(諸如雙相填料)的情況下，填料的結構係不規律的，因此位於表面區域上之示蹤粒子與位於交聯區域內之示蹤粒子的移動變為不同。具體而言，位於表面區域上之示蹤粒子具有相對自由的移動，因此呈現大的MSD斜率值，而滲透至粒子中並位於交聯區域內之示蹤粒子具有有限的移動，因此顯示出小的MSD斜率值。因此，確認了此等填料具有大的MSD斜率標準差，且亦顯示MSD斜率的平均值大。此外，確認了在0.1秒之MSD的絕對值隨彈性增加而減少。相比之下，在具有低彈性而非高內聚性之填料(諸如單相填料)的情況下，填料的結構係規律的，且MSD斜率值的標準差小，再就是示蹤粒子由於內聚性，所以具有有限的移動，因此顯示出小的MSD斜率值。 基於測試的結果，發明以方程式1表示之「皺紋改善效率(WIE)參數」作為能夠反映填料的彈性、內聚性、及填料結構的規律性之參數。 [方程式1] WIE參數=([MSD斜率的平均值]*[在0.1 s的行進時間下MSD的絕對值]*[MSD斜率值的標準差]*100)-1 在方程式1中，MSD代表示蹤粒子的均方位移。填料的內聚性代表MSD斜率的平均值、彈性代表粒子在0.1秒的行進時間下MSD的絕對值、及填料結構的規律性代表MSD斜率值的標準差，並且此等性質全部被考慮在內。 因此，確認了玻尿酸填料的物理性質可藉由使用MSD之WIE參數來測量，且根據反映填料的所有內聚性、彈性、及填料結構的規律性之方程式1，確認實例1及比較例1至比較例5之填料的WIE參數值，且結果係顯示於表1及下圖4中。 [表1]
符號 樣本 MSD斜率值的平均值 MSD的絕對值(在0.1s下) MSD斜率值的標準差 WIE值
A 實例1 0.120 0.109 0.180 4.25
B 比較例1 (Restylane Lyft與利多卡因) 0.440 0.696 0.407 0.08
C 比較例2(Juvederm Voluma與利多卡因) 0.279 0.358 0.260 0.38
D 比較例3(Teosyal Puresense Ultimate與利多卡因) 0.255 0.416 0.214 0.44
E 比較例4 (Teosyal Puresense Ultra Deep與利多卡因) 0.220 0.349 0.255 0.51
F 比較例5(Teosyal Puresense Deep Line與利多卡因) 0.420 0.507 0.236 0.2
如表1及圖4所示，根據實例1之填料的WIE參數值係4.25，比較例1至比較例5之填料的WIE參數值係0.51或更低。與根據本發明之實例的填料相比，比較例1至比較例5的填料具有顯著較低的WIE值，其無法滿足根據本發明之填料的內聚性、彈性、及填料結構的規律性。相比之下，確認了可選擇具有0.6或更高的WIE參數值之填料作為具有優異的填充性質之填料(圖4)。 具體而言，在比較例1中，因為MSD斜率值的標準差與典型的雙相填料一樣大，所以確認了填料結構的規律性較差，且亦確認了因為MSD斜率的平均值大，所以內聚性低。在比較例2中，因為MSD(在0.1 s下之值)的絕對值與單相填料一樣大，所以確認填料的彈性低。 在實例1的情況下，確認了MSD(在0.1 s下之值)的絕對值低、MSD斜率的平均值低、及MSD斜率值的標準差低，且該填料的內聚性、彈性、及規律性係優越的。所以，實例1的填料顯示出在注射部位處優異的成形保持能力(form-keeping ability)、在外科手術期間向其他部位移動的可能性較低、及該填料的規律結構，因此被預期顯示優異的填充性質。 實驗例2：確認含有玻尿酸水凝膠之填料的皺紋改善性質 為了確認實驗例1的WIE參數是否與皺紋改善性質實質上相關，根據以下之方法測量表1中所示之實例1及比較例1至比較例5之玻尿酸填料的皺紋改善性質。 為了測量提升能力(其係顯示皺紋改善性質之參數)，藉由流變儀(ARES-G2, TA Instruments)測量填料的彈性及內聚性，並將兩個值相乘以計算提升能力。將此種彈性、內聚性、及提升能力確認的結果顯示於表2及下圖4中。 具體而言，彈性係藉由判定當將填料裝載在圓形幾何形狀的頂部與底部之間並向其施加恆定剪力(剪切應變＝0.1%)時需要多少應力來測量，單位以Pa表現，並且施加剪力之速率係10 rad/s。內聚性經測量為當將填料裝載在幾何形狀的頂部與底部之間並沿垂直方向拉動時所施加之力。隨著填料粒子之間的內聚性越大，需要更大的力來拉動。拉伸速度係1 mm/s，且單位係以N表示。 [表2]
實例 類型 內聚性(N) 儲存彈性模數(Pa) @10rad/s 提升能力 WIE參數
實例1(A) 兼具單相及雙相 1.414 620.72 878 4.25
比較例1(B) 雙相 0.590 598.264 353 0.08
比較例2(C) 單相 0.815 296.604 242 0.38
比較例3(D) 單相 1.346 391.664 527 0.44
比較例4(E) 單相 1.634 354.452 579 0.51
比較例5(F) 單相 1.186 235.074 279 0.20
自上述實驗例1及實驗例2的結果，可發現含有根據本發明之玻尿酸水凝膠的填料呈現4.25的WIE參數值(其係大於0.6)，及高的提升能力參數(其被表示為彈性及內聚性的乘積)，並代表皺紋改善性質為600 Pa*N或更高、更佳地800 Pa*N或更高，因此確認本發明之填料同時滿足彈性及內聚性。然而，比較例1至比較例5(其係可商購的玻尿酸填料)具有小於0.6的WIE參數值，並沒有顯示優異的彈性/內聚性，且具有小於600 Pa*N的提升能力。因此，與本發明之填料相比，確認了作為填料之皺紋改善性質係不理想的。 結果，如在本發明中者，具有0.6或更高的WIE參數值之填料(實例1)係具有優異的內聚性及彈性，並呈現600 Pa*N或更高的提升能力，從而具有優異的皺紋改善性質。
[圖1]係簡單顯示具有本發明之相性質的填料(即單相填料及雙相填料)的性質之圖說。 [圖2]係說明使用影像處理軟體(Matlab)分析示蹤粒子移動的結果之圖說。 [圖3]係顯示單相填料(比較例4)及雙相填料(比較例1)的MSD測量結果之圖。 [圖4]係基於根據本發明之方程式1確認諸如高內聚性/高彈性/規律性參數之圖。

Claims (8)

  1. 一種包含玻尿酸水凝膠之填料，其中由方程式1得出之填充性質(WIE)的參數值係0.6或更高至20或更低：[方程式1]皺紋改善效率(WIE)參數=([MSD斜率的平均值]*[在0.1s的行進時間下MSD的絕對值]*[MSD斜率值的標準差]*100)-1在上述方程式1中，MSD係指注射入包含玻尿酸水凝膠之該填料中的示蹤粒子變數的均方位移，其中該填料之提升能力係600Pa*N或更高且900Pa*N或更低，其中該玻尿酸係交聯玻尿酸，且其中該交聯玻尿酸係藉由使具有2,000,000Da至4,000,000Da的平均分子量之玻尿酸或其鹽類交聯來獲得。
  2. 如請求項1之填料，其中該填充性質包含導因於填充生物組織及填充皺紋之皺紋改善、重塑臉部、或軟組織體積之恢復或增加。
  3. 如請求項1之填料，其中該交聯玻尿酸係使用玻尿酸或其鹽類及交聯劑所製備，其中該交聯劑包括至少一種選自由下列所組成之群組的交聯劑：1,4-丁二醇 二環氧丙基醚(BDDE)、乙二醇二環氧丙基醚(EGDGE)、1,6-己二醇二環氧丙基醚、丙二醇二環氧丙基醚、聚丙二醇二環氧丙基醚、聚四亞甲基二醇二環氧丙基醚、新戊二醇二環氧丙基醚、聚丙三醇聚環氧丙基醚、二丙三醇聚環氧丙基醚、丙三醇聚環氧丙基醚、三甲基丙烷聚環氧丙基醚、1,2-(雙(2,3-環氧丙氧基)伸乙基、新戊四醇聚環氧丙基醚、及山梨醇聚環氧丙基醚。
  4. 如請求項1之填料，其進一步包含麻醉劑。
  5. 如請求項4之填料，其中該麻醉劑係利多卡因(lidocaine)或其鹽類。
  6. 如請求項4之填料，其中該填料係用於皮膚注射。
  7. 一種填充有填料之預填充注射器，該填料包含如請求項1至6中任一項之玻尿酸水凝膠。
  8. 一種用於組織恢復之生物材料，其包含如請求項1至6中任一項之玻尿酸水凝膠填料。
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