CN107223061A - 用于雕塑、填充或矫正面部特征例如下巴的植入物 - Google Patents
用于雕塑、填充或矫正面部特征例如下巴的植入物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107223061A CN107223061A CN201680010274.6A CN201680010274A CN107223061A CN 107223061 A CN107223061 A CN 107223061A CN 201680010274 A CN201680010274 A CN 201680010274A CN 107223061 A CN107223061 A CN 107223061A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- composition
- chin
- patient
- degree
- treatment
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 title claims abstract description 30
- 238000011049 filling Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 238000012937 correction Methods 0.000 title abstract description 13
- 239000007943 implant Substances 0.000 title description 25
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims abstract description 180
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims abstract description 179
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims abstract description 176
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 154
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 59
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 55
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 49
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 27
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 27
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 208000006735 Periostitis Diseases 0.000 claims description 18
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 claims description 18
- 210000003460 periosteum Anatomy 0.000 claims description 18
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 18
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims description 11
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 claims description 9
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 claims description 9
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 9
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 claims description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 7
- SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)butoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCCCOCC1CO1 SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000013589 supplement Substances 0.000 claims description 4
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 claims description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 claims 1
- GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCC1CO1 GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 claims 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 abstract description 4
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 41
- 239000000463 material Substances 0.000 description 21
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 15
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 7
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 5
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 4
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 4
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 4
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 4
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 4
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 4
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- -1 siloxanes Chemical class 0.000 description 4
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 4
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 3
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 3
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 3
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 3
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 3
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 3
- HZGRVVUQEIBCMS-HTRCEHHLSA-N (1s,5r)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1C=C(C(O)=O)[C@H]2CC[C@@H]1N2C HZGRVVUQEIBCMS-HTRCEHHLSA-N 0.000 description 2
- HGKAMARNFGKMLC-MOPGFXCFSA-N (2r)-2-[(4r)-2,2-diphenyl-1,3-dioxolan-4-yl]piperidine Chemical compound C([C@@H]1[C@H]2OC(OC2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCCN1 HGKAMARNFGKMLC-MOPGFXCFSA-N 0.000 description 2
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 description 2
- ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N (S)-ropivacaine Chemical compound CCCN1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- CAFOIGUDKPQBIO-BYIOMEFUSA-N (r)-[(2s,4s,5r)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-[6-(3-methylbutoxy)quinolin-4-yl]methanol Chemical compound C1=C(OCCC(C)C)C=C2C([C@@H](O)[C@@H]3C[C@@H]4CCN3C[C@@H]4CC)=CC=NC2=C1 CAFOIGUDKPQBIO-BYIOMEFUSA-N 0.000 description 2
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNIUOGIMJWORNZ-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 4-butoxybenzoate Chemical compound CCCCOC1=CC=C(C(=O)OCCN(CC)CC)C=C1 QNIUOGIMJWORNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNMYNYSCEJBRPZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-butyl-1-isoquinolinyl)oxy]-N,N-dimethylethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(OCCN(C)C)=NC(CCCC)=CC2=C1 XNMYNYSCEJBRPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQFWVSGBVLEQGA-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid 3-(dibutylamino)propyl ester Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HQFWVSGBVLEQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTGIAADRBBLJGA-UHFFFAOYSA-N Articaine Chemical compound CCCNC(C)C(=O)NC=1C(C)=CSC=1C(=O)OC QTGIAADRBBLJGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMPOSNRHZIWLLL-XUWVNRHRSA-N Cocaethylene Chemical group O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OCC)C(=O)C1=CC=CC=C1 NMPOSNRHZIWLLL-XUWVNRHRSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHMBVCPLDPDESM-YWIQKCBGSA-N Ecgonine Natural products C1[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)[C@H]2CC[C@@H]1N2C PHMBVCPLDPDESM-YWIQKCBGSA-N 0.000 description 2
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 2
- VTUSIVBDOCDNHS-UHFFFAOYSA-N Etidocaine Chemical compound CCCN(CC)C(CC)C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C VTUSIVBDOCDNHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 2
- DKLKMKYDWHYZTD-UHFFFAOYSA-N Hexylcaine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(C)CNC1CCCCC1 DKLKMKYDWHYZTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027541 Microgenia Diseases 0.000 description 2
- VNQABZCSYCTZMS-UHFFFAOYSA-N Orthoform Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C(N)=C1 VNQABZCSYCTZMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTLDJPRFCGDUFH-UHFFFAOYSA-N Oxethazaine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(C)(C)N(C)C(=O)CN(CCO)CC(=O)N(C)C(C)(C)CC1=CC=CC=C1 FTLDJPRFCGDUFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQKAVWCGQQXBGW-UHFFFAOYSA-N Piperocaine Chemical compound CC1CCCCN1CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 YQKAVWCGQQXBGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CAJIGINSTLKQMM-UHFFFAOYSA-N Propoxycaine Chemical compound CCCOC1=CC(N)=CC=C1C(=O)OCCN(CC)CC CAJIGINSTLKQMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDMBBCOBEAVDAO-UHFFFAOYSA-N Stovaine Chemical compound CN(C)CC(C)(CC)OC(=O)C1=CC=CC=C1 FDMBBCOBEAVDAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- ZYHGIAPHLSTGMX-WCQYABFASA-N [(4r,6s)-2,2,6-trimethylpiperidin-4-yl] benzoate Chemical compound C1C(C)(C)N[C@@H](C)C[C@H]1OC(=O)C1=CC=CC=C1 ZYHGIAPHLSTGMX-WCQYABFASA-N 0.000 description 2
- VPRGXNLHFBBDFS-UHFFFAOYSA-N [3-(diethylamino)-1-phenylpropyl] benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCN(CC)CC)OC(=O)C1=CC=CC=C1 VPRGXNLHFBBDFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 2
- 229960000806 amylocaine Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229960003831 articaine Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- VXJABHHJLXLNMP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid [2-methyl-2-(propylamino)propyl] ester Chemical compound CCCNC(C)(C)COC(=O)C1=CC=CC=C1 VXJABHHJLXLNMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXYOBRKOFHQONJ-UHFFFAOYSA-N betoxycaine Chemical compound CCCCOC1=CC=C(C(=O)OCCOCCN(CC)CC)C=C1N CXYOBRKOFHQONJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950005028 betoxycaine Drugs 0.000 description 2
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 description 2
- 229960003369 butacaine Drugs 0.000 description 2
- IUWVALYLNVXWKX-UHFFFAOYSA-N butamben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 IUWVALYLNVXWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000400 butamben Drugs 0.000 description 2
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 2
- 229960001290 butanilicaine Drugs 0.000 description 2
- VWYQKFLLGRBICZ-UHFFFAOYSA-N butanilicaine Chemical compound CCCCNCC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl VWYQKFLLGRBICZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDICTQVBXKADBP-UHFFFAOYSA-N butethamine Chemical compound CC(C)CNCCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 WDICTQVBXKADBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950009376 butethamine Drugs 0.000 description 2
- 229960002463 butoxycaine Drugs 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 2
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 2
- YLRNESBGEGGQBK-UHFFFAOYSA-N cyclomethycaine Chemical compound CC1CCCCN1CCCOC(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1CCCCC1 YLRNESBGEGGQBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004741 cyclomethycaine Drugs 0.000 description 2
- PHMBVCPLDPDESM-UHFFFAOYSA-N d-Pseudoekgonin Natural products C1C(O)C(C(O)=O)C2CCC1N2C PHMBVCPLDPDESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURUTKGFNZGFSE-UHFFFAOYSA-N dicyclomine Chemical compound C1CCCCC1C1(C(=O)OCCN(CC)CC)CCCCC1 CURUTKGFNZGFSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002777 dicycloverine Drugs 0.000 description 2
- OWQIUQKMMPDHQQ-UHFFFAOYSA-N dimethocaine Chemical compound CCN(CC)CC(C)(C)COC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 OWQIUQKMMPDHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950010160 dimethocaine Drugs 0.000 description 2
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 2
- PHMBVCPLDPDESM-FKSUSPILSA-N ecgonine Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](C(O)=O)[C@H]2CC[C@@H]1N2C PHMBVCPLDPDESM-FKSUSPILSA-N 0.000 description 2
- 229960003976 etidocaine Drugs 0.000 description 2
- 229950008467 euprocin Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- DOBLSWXRNYSVDC-UHFFFAOYSA-N fenalcomine Chemical compound C1=CC(C(O)CC)=CC=C1OCCNC(C)CC1=CC=CC=C1 DOBLSWXRNYSVDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950009129 fenalcomine Drugs 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 2
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 2
- 229960005388 hexylcaine Drugs 0.000 description 2
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- DHCUQNSUUYMFGX-UHFFFAOYSA-N hydroxytetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C(O)=C1 DHCUQNSUUYMFGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950000638 hydroxytetracaine Drugs 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 229950003548 levoxadrol Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229960002409 mepivacaine Drugs 0.000 description 2
- INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N mepivacaine Chemical compound CN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950007594 meprylcaine Drugs 0.000 description 2
- LJQWYEFHNLTPBZ-UHFFFAOYSA-N metabutoxycaine Chemical compound CCCCOC1=C(N)C=CC=C1C(=O)OCCN(CC)CC LJQWYEFHNLTPBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950004316 metabutoxycaine Drugs 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-XGUBFFRZSA-N methyl (1s,3s,4s,5r)-3-benzoyloxy-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane-4-carboxylate Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-XGUBFFRZSA-N 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- BZRYYBWNOUALTQ-HOTGVXAUSA-N myrtecaine Chemical compound CCN(CC)CCOCCC1=CC[C@@H]2C(C)(C)[C@H]1C2 BZRYYBWNOUALTQ-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 2
- 229960000739 myrtecaine Drugs 0.000 description 2
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYXHCVFXDBNRQW-UHFFFAOYSA-N naepaine Chemical compound CCCCCNCCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 UYXHCVFXDBNRQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950009121 naepaine Drugs 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229950006098 orthocaine Drugs 0.000 description 2
- 229960000986 oxetacaine Drugs 0.000 description 2
- 229960003502 oxybuprocaine Drugs 0.000 description 2
- CMHHMUWAYWTMGS-UHFFFAOYSA-N oxybuprocaine Chemical compound CCCCOC1=CC(C(=O)OCCN(CC)CC)=CC=C1N CMHHMUWAYWTMGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 2
- 229960001045 piperocaine Drugs 0.000 description 2
- ONJQDTZCDSESIW-UHFFFAOYSA-N polidocanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO ONJQDTZCDSESIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229960001896 pramocaine Drugs 0.000 description 2
- DQKXQSGTHWVTAD-UHFFFAOYSA-N pramocaine Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1OCCCN1CCOCC1 DQKXQSGTHWVTAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 229960001807 prilocaine Drugs 0.000 description 2
- MVFGUOIZUNYYSO-UHFFFAOYSA-N prilocaine Chemical compound CCCNC(C)C(=O)NC1=CC=CC=C1C MVFGUOIZUNYYSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950008865 propanocaine Drugs 0.000 description 2
- 229950003255 propoxycaine Drugs 0.000 description 2
- OYCGKECKIVYHTN-UHFFFAOYSA-N pyrrocaine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)CN1CCCC1 OYCGKECKIVYHTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950000332 pyrrocaine Drugs 0.000 description 2
- 229960005038 quinisocaine Drugs 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 229960001549 ropivacaine Drugs 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- UDKICLZCJWQTLS-UHFFFAOYSA-N tolycaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C(=O)OC UDKICLZCJWQTLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950006609 tolycaine Drugs 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- GOZBHBFUQHMKQB-UHFFFAOYSA-N trimecaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=C(C)C=C1C GOZBHBFUQHMKQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950002569 trimecaine Drugs 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 2
- HLDCSYXMVXILQC-UHFFFAOYSA-N xenysalate Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1O HLDCSYXMVXILQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003434 xenysalate Drugs 0.000 description 2
- KYBJXENQEZJILU-UHFFFAOYSA-N zolamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=NC=CS1 KYBJXENQEZJILU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950006211 zolamine Drugs 0.000 description 2
- BFUUJUGQJUTPAF-UHFFFAOYSA-N 2-(3-amino-4-propoxybenzoyl)oxyethyl-diethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCOC1=CC=C(C(=O)OCC[NH+](CC)CC)C=C1N BFUUJUGQJUTPAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMQPGUWYWFPEG-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 4-amino-2-butoxybenzoate Chemical compound CCCCOC1=CC(N)=CC=C1C(=O)OCCN(CC)CC ZLMQPGUWYWFPEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical class [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- PUYOAVGNCWPANW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 4-aminobenzoate Chemical compound CC(C)COC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 PUYOAVGNCWPANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N Glycidol Chemical compound OCC1CO1 CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229920002884 Laureth 4 Polymers 0.000 description 1
- 206010024769 Local reaction Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033546 Pallor Diseases 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001363 Polidocanol Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCLANYCVBBTKTO-UHFFFAOYSA-N Proparacaine Chemical compound CCCOC1=CC=C(C(=O)OCCN(CC)CC)C=C1N KCLANYCVBBTKTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051821 Retrognathia Diseases 0.000 description 1
- 206010068548 Soft tissue atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 1
- DUEYECWLQOUBNL-UHFFFAOYSA-N [2-(phenylcarbamoyloxy)-3-piperidin-1-ylpropyl] n-phenylcarbamate;hydrate Chemical compound O.C1CCCCN1CC(OC(=O)NC=1C=CC=CC=1)COC(=O)NC1=CC=CC=C1 DUEYECWLQOUBNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 229950008211 ambucaine Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- HPITVGRITATAFY-UHFFFAOYSA-N amolanone Chemical compound O=C1OC2=CC=CC=C2C1(CCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 HPITVGRITATAFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009452 amolanone Drugs 0.000 description 1
- 238000001949 anaesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003796 beauty Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960005274 benzocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000002902 bimodal effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diol Chemical class OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical class ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001747 cinchocaine Drugs 0.000 description 1
- PUFQVTATUTYEAL-UHFFFAOYSA-N cinchocaine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(OCCCC)=CC(C(=O)NCCN(CC)CC)=C21 PUFQVTATUTYEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002228 diperodon Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229940062711 laureth-9 Drugs 0.000 description 1
- 229950006997 leucinocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 238000005360 mashing Methods 0.000 description 1
- 238000002078 massotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- YKVNPJUSRMCNMA-UHFFFAOYSA-N n,n'-bis(4-ethoxyphenyl)ethanimidamide;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.C1=CC(OCC)=CC=C1NC(C)=NC1=CC=C(OCC)C=C1 YKVNPJUSRMCNMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 230000003534 oscillatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- OWWVHQUOYSPNNE-UHFFFAOYSA-N parethoxycaine Chemical compound CCOC1=CC=C(C(=O)OCCN(CC)CC)C=C1 OWWVHQUOYSPNNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003899 parethoxycaine Drugs 0.000 description 1
- QXDAEKSDNVPFJG-UHFFFAOYSA-N phenacaine Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1N\C(C)=N\C1=CC=C(OCC)C=C1 QXDAEKSDNVPFJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007049 phenacaine Drugs 0.000 description 1
- BMIJYAZXNZEMLI-UHFFFAOYSA-N piridocaine Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)OCCC1NCCCC1 BMIJYAZXNZEMLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001038 piridocaine Drugs 0.000 description 1
- 229960002226 polidocanol Drugs 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229960003981 proparacaine Drugs 0.000 description 1
- STHAHFPLLHRRRO-UHFFFAOYSA-N propipocaine Chemical compound C1=CC(OCCC)=CC=C1C(=O)CCN1CCCCC1 STHAHFPLLHRRRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011219 propipocaine Drugs 0.000 description 1
- 238000013139 quantization Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- CQRYARSYNCAZFO-UHFFFAOYSA-N salicyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1O CQRYARSYNCAZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009758 senescence Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/20—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/0059—Cosmetic or alloplastic implants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/02—Inorganic materials
- A61L27/12—Phosphorus-containing materials, e.g. apatite
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/36—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
- A61L27/3683—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix subjected to a specific treatment prior to implantation, e.g. decellularising, demineralising, grinding, cellular disruption/non-collagenous protein removal, anti-calcification, crosslinking, supercritical fluid extraction, enzyme treatment
- A61L27/3691—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix subjected to a specific treatment prior to implantation, e.g. decellularising, demineralising, grinding, cellular disruption/non-collagenous protein removal, anti-calcification, crosslinking, supercritical fluid extraction, enzyme treatment characterised by physical conditions of the treatment, e.g. applying a compressive force to the composition, pressure cycles, ultrasonic/sonication or microwave treatment, lyophilisation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/52—Hydrogels or hydrocolloids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
- A61M5/178—Syringes
- A61M5/31—Details
- A61M5/32—Needles; Details of needles pertaining to their connection with syringe or hub; Accessories for bringing the needle into, or holding the needle on, the body; Devices for protection of needles
- A61M5/329—Needles; Details of needles pertaining to their connection with syringe or hub; Accessories for bringing the needle into, or holding the needle on, the body; Devices for protection of needles characterised by features of the needle shaft
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
- A61L2300/216—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials with other specific functional groups, e.g. aldehydes, ketones, phenols, quaternary phosphonium groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/402—Anaestetics, analgesics, e.g. lidocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
- A61L2400/06—Flowable or injectable implant compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/02—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of bones; weight-bearing implants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Botany (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Prostheses (AREA)
- Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本申请提供了一种可注射的装置,其用于长时间持续的面部雕塑和面部特征的矫正,例如用于填充和塑形轮廓,包括例如人类中的下巴、下颌外形或鼻子,所述装置包含基于透明质酸的组合物。本申请也提供了治疗方法。
Description
本发明概括地涉及可注射的组合物,并且更具体地涉及用于向面部的下部分增加结构和轮廓的可注射的植入物。
皮肤填充剂是可注射的、生物相容性组合物,众所周知其可以矫正(correct)皱纹和皱褶并且增加面部体积。透明质酸(HA)仍然被许多人认为是最理想的皮肤填充剂之一,因为它没有引起过敏反应的风险,并且它是暂时和可逆的。绝大多数基于透明质酸的皮肤填充剂已被专门开发用于治疗皮肤的皱纹和皱褶。为了可用于面部轮廓化(contour)或实质上的增容(volumize),增加组合物的膨胀(bulking)效果(也称为“提升”)将是有利的。使组合物对于在面部的软组织中所发生的剪切(shear)和正常变形的抗性最大化也是有利的。使这些抗性(例如弹性和内聚力)最大化的弊端之一,是可预期在这样做时,组合物的粘度将增加到它们难以用细针注射的程度。
因此,亟需一种可注射的基于HA的植入物,将其特别设计为能有效地增加面部的实质性体积,例如用于轮廓化面部的下部分,例如用于填充(augment)或矫正下巴,例如用于下巴后缩的矫正,或者例如用于填充或矫正鼻子。如果这种植入物尽管具有高的粘度,但仍然易于用细针注射,则是非常有利的。
长期以来,下巴的形状被认为是面部的一个重要特征,它引发了倾向于与个体的性格特征相关联的强的美学感知。通常将缺少凸出的有缺陷的下巴标记为“弱下巴”,而突起的下巴则标记为“强下巴”,这两者都暗示了个性的强弱。
已有几项研究表明,具有平均比例的面部被认为是最有吸引力的,并且将包括小下巴的小特征视为女性中有吸引力的,而将由于成熟而变宽(expanded)的下巴和下颌视为男性中有吸引力的。下巴的外观是感知吸引力的决定因素,甚至可能影响个人的社会心理健康状况。
下巴填充通常是通过手术将永久性植入物放置在下颌上方来进行。该手术是目前美国美容整形外科学会(American Society for Aesthetic Plastic Surgery)(ASAPS)所进行的顶级美容外科手术之一,并且自2010年以来已增加了71%。
后缩的下巴可能是由于在成熟、外伤或面部衰老期间,面部下端的三分之一的生长发生了变化而造成的,其中后者(面部衰老)加剧了由于前两者(成熟和外伤)引起的变形或不对称。下颌骨的性状影响嘴部、下巴和颈部。随着个体衰老,该区域的骨架支撑的减小使软组织萎缩明显、使下脸(jowl)更大、减小下巴突出、并且使下颌外形(jawline)更弱。下巴变形是面部最常见的骨畸形中的一种,其中最常见的是以特征为存在正常垂直高度和后缩的骨下巴的水平小颏。
由于下颌骨和下巴构成下部分面部的骨架,因此几十年来已经探索出用于治疗年龄相关的下巴后缩和下巴区域的轮廓变化或者治疗小颏的填充方法。当矫正下巴后缩的方法为增加体积时,治疗方法包括下巴植入物、颏成形术以及注射硅氧烷和半永久性填充剂,如聚甲基丙烯酸甲酯微球和羟磷灰石钙(calcium hydroxyapatite)。然而,所有这些治疗方法都有弊端。例如,下巴植入物和颏成形术包括疼痛的外科手术,该手术可能不会矫正该区域的下巴后缩和美学混合。这种方法可能加剧骨质吸收和感染,导致需要移除植入物。注射半永久性填充剂是在与半永久填充剂相关的增容能力和不良事件之间的折衷。
发明内容
因此,本发明提供了一种可注射的植入物用于面部雕塑(sculpting),例如,用于在人的下巴和其他面部特征中填充、矫正、修复或产生体积。
本发明提供了暂时的、可逆的、基于HA的结构凝胶,其被专门制造来提供产生面部体积或面部轮廓的安全的微创方法。相对于其它基于HA的注射剂,本发明的植入物提供了改善的增容和提升性能,原因是在仍然易于用细针注射的同时,包括高弹性和高粘合性在内的机械性能的组合。本发明植入物可用于注射到皮下和/或骨膜上空间(space)。在许多实施方案中,所述植入物在注射后是可模塑(moldable)的,因此允许对整个注射区域(例如下巴和下颌(jaw)区域)进行雕塑、轮廓化和塑形。
所述植入物通常包含含有与选自下述交联剂交联的透明质酸(HA)的组合物,所述交联剂选自1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)、1,4-双(2,3-环氧丙氧基)丁烷、1,4-双缩水甘油氧基丁烷、1,2-双(2,3-环氧丙氧基)乙烯和1-(2,3-环氧丙基)-2,3-环氧环己烷。在一些实施方案中,所述植入物通常包含含有与BDDE交联的透明质酸(HA)的组合物。所述组合物适合于例如通过细规格的针头注射,并且能够在面部填充、矫正或产生体积或提升,例如在面部的下部分,如下巴或下颌,或者用于面部中部,例如鼻子。
在一些实施方案中,HA浓度大于20mg/g。在一些实施方案中,HA浓度为约21mg/g,或约22mg/g,或约23mg/g,或约24mg/g,或约25mg/g,或约26mg/g,或约27mg/g,或约28mg/g,或约29mg/g,或约30mg/g或更大。在其它实施方案中,所述组合物具有的HA浓度为22.5mg/g至27.5mg/g,例如25.0mg/g。
在一些实施方案中,在给药或注射到患者的下巴或下颌外形之后的约9个月至约24个月的时间段内,该方法增加了患者的下巴或下颌外形或鼻子的体积和提升(lift)。所述组合物可以是可模塑的,例如通过在注射后一段时间内对植入物附近的组织进行物理操作。所述组合物的凝固时间可为植入或注射后约24至约48小时内,此时所述组合物不再是可模塑的并且在植入时间内基本保持其形状。
在一些实施方案中,所述组合物还包括麻醉剂,例如利多卡因HCl。例如,组合物可以包括约0.3%w/w利多卡因HCl。
在优选的实施方案中,所述组合物包含在磷酸盐缓冲液(pH7.2)中的透明质酸凝胶,优选地量为约25mg;和盐酸利多卡因,优选地量为约3mg,优选地体积补足到1mL。
在一些实施方案中,组合物是由低分子量透明质酸和高分子量透明质酸的混合物制成。例如,在用交联剂交联之前,交联的透明质酸可以是由约50%至约100%的低分子量透明质酸制成。在一些实施方案中,在用交联剂交联之前,交联的透明质酸是由约70%至约90%的低分子量透明质酸制成。在一些实施方案中,在用交联剂交联之前,交联的透明质酸是由约90%的低分子量透明质酸制成。
在交联前主要使用低分子量HA(例如约50%或更大,如约70%或约90%的低分子量HA),而不是主要使用高分子量HA,来产生更坚固、持续时间更长、可模塑的水凝胶,其具有更高的粘合性和弹性,尤其是适用于通过皮下或骨膜上注射进行的面部雕塑和填充。
在一些实施方案中,HA的交联度为约4%至约12%。例如,HA的交联度为约4%、或约6%、或约8%、或约10%。在一些实施方案中,HA的交联度为约6.5%。在其它实施方案中,HA的交联度为约7.5%、或约8.5%、或约9.5%、或约10.5%。
在本发明的另一方面,提供了用于矫正患者下巴后缩的方法。所述方法通常包括在患者的下巴中,通过骨膜上给予有效量的包含BDDE交联的透明质酸(HA)的组合物,HA的交联度为约10%,具有的HA浓度大于20mg/g。例如,在优选的实施方案中,HA的浓度为约25mg/g。
在具体实施方案中,组合物包含与约10%BDDE(w/w)交联的低分子量透明质酸(NaHA),并且在pH 7.2的磷酸盐缓冲液中,将其配制成浓度为约25mg/g(其中含0.3%盐酸利多卡因(w/w)),而且在1mL COC(环烯烃共聚物)注射器中供应。
所述组合物可通过细规格的针头挤出,例如针头的规格为25G、26G、27G、28G、29G或30G。在具体实施例中,所述针为27G×13mm/27G1/2×26mm。
挤出力为以一定速率将所述组合物从其注射器中挤出所需的力(以牛顿N计)。例如,使用所提供的1mL COC注射器和TSK 27G×13mm针头,将本发明的一些组合物以约13mm/min挤出时,挤出力可为约4N至约15N,这被认为是非常低的。例如,挤出力可为约7N至约12N,优选地约8N至约10N。
在本发明的另一方面,本发明提供了用于轮廓化或矫正个体的面部特征(例如,后缩的下巴)的方法。所述方法包括,例如,将有效量的本发明组合物皮下给药至患者的治疗区域的步骤,所述有效量为例如约1.0ml或更多,例如约2.0ml或更多,例如约3.0ml或更多,例如4.0mL。待改善或轮廓化的面部特征可为下巴,例如患者的后缩下巴。治疗区域可以包括选自颏前点、颏(mentum)、左下颌前沟、右下颌前沟以及唇下褶痕(sublabial crease)的区域。所述治疗可包括将所述组合物给予两个或更多个治疗区域。
本文描述的每个特征,以及两个或更多这样的特征的每一种组合都将包括在本发明范围内,条件是包括在这种组合中的特征相互之间没有不一致。
附图说明
图 1示出用于计算患者G-Sn-Pog角度的面部轮廓和特征点(landmark)。
图2示出平均下巴的Burstone角度。
具体实施方式
在本说明书中使用的某些术语旨在表示如下文详细描述的以下定义。在术语的定义偏离该术语的常用含义的情况下,除非特别指出,否则申请人意欲使用下文所提供的定义。
数值范围中的术语“约”容易为本领域技术人员所理解,其优选地表示特定值可以+/-10%改变。关于范围的终点,修饰词“约”优选地表示下端点(lower endpoint)可以减少10%,上端点(upper endpoint)增加10%。还想到的是,本申请中公开的每个数值或范围可以是绝对的,即可删除修饰词“约”。
在本文中,表示HA的“分子量”的所有数字应理解为表示以道尔顿(Daltons)为单位的重均分子量(Mw)。
HA的分子量是由固有粘度测量,使用以下Mark Houwink关系式计算的:
固有粘度(L/g)=9.78×10-5×Mw0.690
根据欧洲药典(HA专论号1472,01/2009)中规定的方法,测量固有粘度。
除非另有说明,分子量指的是重均分子量(Mw)。用于制备本发明组合物的HA可包含高分子量HA、低分子量HA和/或中等分子量HA的混合物,其中高分子量HA的分子量大于约2,000,000Da(或固有粘度大于2.2L/g),其中低分子量HA的分子量小于约1,000,000Da(或固有粘度小于1.4L/g)。例如,本发明组合物中的高分子量HA的平均分子量可为约2MDa至约4.0MDa,例如约3.0MDa(2.9L/g)。在另一个实例中,高分子量HA的平均分子量可为约2.4MDa至约3.6MDa,例如约3.0MDa。高分子量HA的固有粘度可为大于约2.2L/g,例如约2.5L/g至约3.3L/g。
低分子量HA的分子量可为约200,000Da(0.2MDa)至小于1.0MDa,例如约300,000Da(0.3Ma)至约750,000Da(1.1L/g),最高可以达到但不超过0.99MDa(1.4L/g)。低分子量HA的固有粘度可为小于约1.40L/g,例如约0.6L/g至约1.2L/g。
优选地,低分子量HA材料和高分子量HA材料的分子量分布之间不存在重叠。
优选地,低分子量HA和高分子量HA的混合物具有双峰分子量分布。所述混合物也可具有多峰分布。
在本发明的一个方面,所述组合物包含具有高分子量组分和低分子量组分的HA,并且高分子量组分的重均分子量是低分子量组分的重均分子量的至少两倍。
本文所用的“交联度”指的是将单个HA聚合物分子或单体链连接成永久性结构,或如本文所公开的软组织填充剂组合物的分子间连接。此外,对于本公开内容而言,将交联度进一步定义为在基于HA组合物的交联部分内,交联剂与HA-单体单元的重量百分比。其是通过交联剂与HA单体的重量比进行测量。
如本文所用的“未交联的HA”指的是未交联的单个HA聚合物分子。未交联的HA通常保持水溶性。在所述组合物中也可任选地包括未交联的HA组分,例如用作润滑剂以及有利于注入面部组织。这种组合物可包含未交联的HA级分,其中所添加的未交联的HA以约0.1mg/g至约3mg/g的浓度存在。优选地,未交联的HA可以约0.2mg/g至约1.5mg/g的浓度存在。
在其它实施方案中,所述凝胶中不存在未交联的HA,或者至少未向凝胶中加入未交联的HA以用作润滑剂。
本文所述的组合物显示出高水平的弹性,其表示为弹性模量(G')值,该数值是通过使用锥板系统的应变为0.8%的振荡流变学,以及在一定频率范围下测量的。在一些实施方案中,在5Hz频率下测量的组合物的弹性模量为约500Pa至约900Pa。在基于HA的皮肤填充剂的情况下,这被认为是高弹性的,并且通过使植入物对于剪切变形更具有抗性而有助于提升效果。
粘合性指的是凝胶保持附着于其自身的能力,例如,意指对切割的抗性,以及在不将其分离成片状的情况下伸长或压缩凝胶的能力。根据本发明,所述凝胶的粘合性可以如下量化(参见Derek Jones“Injectable Filers:Principles and Practice”,Wiley,2011,第3章)。将小的凝胶样品(例如1mL)放置在流变仪的平面上。放置所述样品以使得其形成一个小堆(heap)。将可移动的上板放置在样品上,使得样品被完全覆盖,例如,当以垂直于流变仪表面的方向观察所述板时,不能看到样品。为了确保这一点,必须选择比样品尺寸大的板尺寸。理想地,将板的中心放置在样品上。通常,对于1mL凝胶材料,使用25mm直径的上板。
在所述测量的下一步骤中,将可移动板和表面之间的间隙调整到2.5mm。在2分钟内,将所述板从该初始位置缓慢地且稳定地移动到间隙宽度为0.9mm时,记录样品在法向方向(normal direction)上施加的力(Fn)。
一旦间隙宽度达到0.9mm,该系统可以松弛12分钟。在此期间,测量继续。进行五次测量。为了使测得的力归一化,将测试开始时测量的所有5个初始Fn值取平均值(算术平均值),并从所有其他数据点中减去所得到的平均值。将在该测试的压缩部分结束时(当达到上板和平面之间的最小0.9mm间隙宽度时)的最大力称为压缩力,并且该压缩力为用于确定凝胶粘度的特征值。
具体地,20gmf(0.1962N)或更大的力表示本发明意义上的粘合性材料。在本发明的上下文中,认为具有较低的压缩力值的凝胶通常不具有粘合性。测量的准确度的量级为约5gmf。在本发明的上下文中,可注射制剂具有至少约60gmf,例如约60至约200gmf的高粘合性。例如,在优选的实施方案中,粘合性为约60至约100gmf,其将赋予植入物对于面部软组织中压力和法向力(normal force)的高的抗性。
在皮肤填充剂的内容中,如上定义的粘合性将有助于临床上由凝胶提供的提升能力(临床称为增容/膨胀效果)及其弹性模量G'。虽然粘合性凝胶可以显示出良好的增容效果,但具有相似弹性模量的非粘合性或弱粘合性材料则表现出较低的提升能力,这是因为在进行垂直压缩时,非粘合性凝胶材料与具有更大粘合性的材料相比扩散得更多。在本发明的上下文中,所述组合物表现出高水平的弹性模量和高水平的粘合性,以使植入时的提升效果最大化。
在某些有利的、示例性实施方案中,本发明的植入物或填充剂通常包含粘合性的无菌组合物,其可以通过皮下或骨膜上植入到需要其的患者的下巴区域、鼻子或下颌外形中,例如需要改善的面部轮廓或更强的下巴的患者。所述组合物通常包含与1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)交联的交联透明质酸(HA);并且所述组合物的HA浓度大于20mg/g。例如,在一些实施方案中,HA浓度为约22.5mg/g,或约25mg/g,或约27.5mg/g。用于交联的HA可以由低分子量透明质酸和高分子量透明质酸的混合物制成。在一些实施方案中,所述组合物在5Hz下的弹性模量为约500Pa至约900Pa,并且粘合性大于约60gmf。有利地,在一些实施方案中,使用1mL COC注射器和27G×13mm针头时,所述组合物的挤出力在13mm/min下为约4N至约15N。
在本发明的一个方面,相对于市售的基于HA的皮肤填充剂而言,提供了具有改善的提升能力的可注射的基于HA的植入物。在本公开内容的某些实例下,本发明的植入物也可称作皮肤填充剂和皮下填充剂。本发明的植入物和填充剂是基于透明质酸(HA)和HA的药学上可接受的盐(例如透明质酸钠(NaHA))。也提供了制备这些组合物的方法以及这些组合物的使用方法。
如在本文中使用的,透明质酸(HA)可以指其任意的透明质酸盐,并且包括但不限于透明质酸钠(NaHA)、透明质酸钾、透明质酸镁、透明质酸钙及其组合。HA及其药学上可接受的盐均可用于本发明。
此外,在具有麻醉剂的实施方案中,一种或多种麻醉剂的浓度为在注射所述组合物时有效缓解所经历的疼痛的量。至少一种局部麻醉剂可选自氨部卡因(ambucaine)、阿莫拉酮(amolanone)、阿米卡因(amylocaine)、丁氧普鲁卡因(benoxinate)、苯佐卡因(benzocaine)、贝托卡因(betoxycaine)、苯柳胺酯(biphenamine)、布比卡因(bupivacaine)、布他卡因(butacaine)、氨苯丁酯(butamben)、布坦卡因(butanilicaine)、丁胺卡因(butethamine)、丁托西卡因(butoxycaine)、卡替卡因(carticaine)、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、己基苯酰爱康因(cocaethylene)、可卡因(cocaine)、环美卡因(cyclomethycaine)、地布卡因(dibucaine)、奎尼卡因(dimethisoquin)、二甲卡因(dimethocaine)、地哌冬(diperodon)、双环维林(dicyclomine)、去水芽子碱(ecgonidine)、芽子碱(ecgonine)、氯乙烷、依替卡因(etidocaine)、β-优卡因(beta-eucaine)、尤普罗辛(euprocin)、非那可明(fenalcomine)、formocaine、海克卡因(hexylcaine)、羟丁卡因(hydroxytetracaine)、对氨基苯甲酸异丁酯、亮氨卡因甲磺酸酯、左沙屈尔(levoxadrol)、利多卡因(lidocaine)、甲哌卡因(mepivacaine)、美普卡因(meprylcaine)、美布卡因(metabutoxycaine)、氯甲烷、麦替卡因(myrtecaine)、纳依卡因(naepaine)、利多卡因(octocaine)、奥索卡因(orthocaine)、奥昔卡因(oxethazaine)、对乙氧卡因(parethoxycaine)、非那卡因(phenacaine)、苯酚、哌罗卡因(piperocaine)、匹多卡因(piridocaine)、聚乙二醇单十二醚(polidocanol)、普拉卡因(pramoxine)、丙胺卡因(prilocaine)、普鲁卡因(procaine)、丙泮卡因(propanocaine)、丙对卡因(proparacaine)、丙哌卡因(propipocaine)、丙氧卡因(propoxycaine)、假可卡因(pseudococaine)、吡咯卡因(pyrrocaine)、罗哌卡因(ropivacaine)、水杨醇、丁卡因(tetracaine)、托利卡因(tolycaine)、三甲卡因(trimecaine)、佐拉敏(zolamine)及它们的盐。在一个实施方案中,所述至少一种麻醉剂为例如以利多卡因HCl形式的利多卡因。本文所述的组合物可具有的利多卡因浓度为所述组合物的约0.1重量%至约5重量%,例如所述组合物的约0.2重量%至约1.0重量%。在一个实施方案中,所述组合物具有的利多卡因浓度为所述组合物的约0.3重量%(w/w%)。本文所述组合物中利多卡因的浓度可以是治疗有效的,这意指浓度足以提供治疗益处而不对患者造成伤害。
本发明组合物可通过以下步骤制备:提供例如NaHA纤维形式的纯化的HA材料;使HA材料水合,所述HA材料具有所需的分子量,例如所需比例的低分子量和高分子量HA的混合物;并使所需比例的水合的HA材料与合适的交联剂交联,以形成交联的基于HA的凝胶。然后可以将凝胶中和并且溶胀。如果需要,可以加入含有利多卡因(优选利多卡因盐酸盐的酸性盐)的溶液,以形成HA/利多卡因凝胶。可以例如通过用剪切力打浆或混合使凝胶匀化。然后将匀化的组合物装入注射器中。然后在有效温度和压力下,将注射器通过高压灭菌消毒。例如,通过高压灭菌对组合物进行灭菌,例如在至少约120℃至约130℃的温度和/或至少约12磅/平方英寸(PSI)至约20PSI的压力下,暴露至少约1分钟至约15分钟的时间段。将灭菌的注射器与细针头一起包装,以供医生使用。
更具体地,最初的HA原材料可以包含NaHA的纤维或粉末,例如细菌来源的NaHA纤维。或者,HA材料可以为动物来源,例如来自公鸡冠。应到想到的是,HA材料可为包括HA的原材料和至少一种其它多糖(例如另一种糖胺聚糖(GAG))的组合。
在一种制造所述组合物的方法中,将纯的干燥的NaHA纤维在碱性溶液中水合以产生未交联的NaHA凝胶。在该步骤中,任何合适的碱性溶液均可用于水合NaHA,例如但不限于含有氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)、碳酸氢钠(NaHCO3)、氢氧化锂(LiOH)等的水性溶液。所得的碱性凝胶的pH将大于7.5。所得的碱性凝胶的pH可以具有大于9的pH,或大于10的pH,大于12的pH或大于13的pH。
所述制造过程中的下一步骤可包括用合适的交联剂来交联水合的碱性NaHA凝胶的步骤。交联剂可以是已知的适用于使多糖及其衍生物通过其羟基进行交联的任何试剂。一种特别合适的交联剂为1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)。
在另一个实施方案中,在HA纤维水合期间,通过在含有交联剂(例如BDDE)的碱性溶液中使组合的高分子量和低分子量纤维发生水合,来完成HA的交联。
在本发明组合物的HA组分中,交联度为至少约4%,并且最高达约12%BDDE/HA,w/w,例如约10%,例如约8%,例如约6%,例如约4%。在一个具体实施方案中,交联度为约6.5%。在一些实施方案中,HA的交联度为约6.5%。在其它实施方案中,HA的交联度为约7.5%、或约8.5%、或约9.5%、或约10.5%。
可将水合的交联的HA凝胶溶胀以获得所需的HA浓度。该步骤可通过中和交联的水合HA凝胶来实现,例如通过加入含有酸如HCl的水溶液。然后将凝胶在磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液中于低温下溶胀足够的时间。
目前可以通过常规方法来纯化凝胶,例如用磷酸盐缓冲液透析或醇沉淀来以回收交联的材料,以稳定材料的pH并移除任何未反应的交联剂。可以加入额外的水或微碱性水溶液以使所述组合物中HA的浓度达到所需浓度。在一些实施方案中,将所述组合物的HA浓度调节至大于20mg/g,例如至约25mg/g。在其它实施方案中,对HA进行浓度调整以得到约21mg/g,约22mg/g,约23mg/g,约24mg/g,约26mg/g,约27mg/g,约28mg/g,约29mg/g或约30mg/g的HA浓度。
在其中最终组合物中包括有麻醉剂(例如利多卡因)的实施方案中,可以调节纯化的交联HA凝胶的pH以使所述凝胶成为微碱性,以使得所述凝胶的pH值为大于约7.2,例如约7.5至约8.0。该步骤可以通过任何合适的方法实现,例如通过向凝胶加入适量的稀NaOH、KOH、NaHCO3或LiOH,或任何其它碱性分子、溶液和/或缓冲组合物。
然后将有效量的麻醉剂(例如利多卡因,如利多卡因HCl)加入到纯化的交联NaHA凝胶中。例如,在一些实施方案中,将利多卡因HCl以可使用注射用水(WFI)而溶解的粉末形式提供。为了最终的HA/利多卡因组合物具有所需的、基本上中性的pH,采用缓冲液或通过采用稀释的NaOH进行调节,使所述凝胶保持中性。包含利多卡因的最终组合物可具有的利多卡因浓度为所述组合物的至少约0.1重量%至约5重量%,例如约2重量%,或在另一实例中约0.3重量%。
在加入利多卡因HCl后,或者在加入利多卡因HCl期间,使HA/利多卡因凝胶或组合物匀化,以产生具有所需一致性(consistency)和稳定性的高度均匀的HA/利多卡因凝胶。优选地,匀化步骤包括用受控的剪切力混合、搅拌或打浆凝胶,以获得基本均匀的混合物。
在使HA组合物匀化之后,可将一定量的未交联的HA溶液或凝胶加入到所述组合物中以增加润滑性。
在一些实施方案中,在匀化后,不将未交联HA的溶液加入到所述组合物中。
然后将所述组合物引入注射器并灭菌。根据本说明书,可使用的注射器包括本领域中已知的能够递送粘性皮肤填充剂组合物的任何注射器。注射器的内部体积通常为约0.4mL至约3mL,更优选地约0.5mL至约1.5mL或约0.8mL至约2.5mL。该内部体积与注射器的内径相关联,所述内径在注射高粘性皮肤填充剂组合物所需的挤出力中发挥关键性作用。所述内径通常为约4mm至约9mm,更优选地为约4.5mm至约6.5mm,或约4.5mm至约8.8mm。此外,从注射器递送HA组合物所需的挤出力还取决于针头规格。所使用的针头规格通常包括约18G至约40G,更优选地约25G至约33G或约25G至约30G的规格。例如,在一些实施方案中,将所述组合物装入1mL注射器中并使用27G针头注射。
一种优选的预装注射器(filled syringe)的灭菌方法是通过高压灭菌器。高压灭菌可通过将热量、压力和湿气(moisture)的混合施加到需要灭菌的样品上来实现。许多不同的灭菌温度、压力和循环时间可用于此步骤中。例如,预装注射器可以在至少约120℃至约130℃或更高的温度下灭菌。可能利用或可能不利用湿气。在一些实施方案中,所施加的压力取决于灭菌过程中所用的温度。灭菌周期可为至少约1分钟至约20分钟或更长。
灭菌的另一种方法包括使用已知的可杀死或消除可传染源的气态物质。优选地,将环氧乙烷用作灭菌气体,并且本领域中已知其可用于消毒医疗器械和产品。
灭菌的另一种方法包括使用本领域中已知的用于杀死或消除可传染源的辐射源。辐照束以含有HA组合物的注射器为目标,并且能量波长杀死或消除不需要的可传染源。优选地,可使用的能量包括但不限于紫外线(UV)光、γ照射、可见光、微波或任何其它波长或波段(其杀死或消除不想要的可传染源),优选地基本上不改变或降解HA组合物。
优选地,在将本发明组合物长时间储存时,其也保持稳定。例如,在在约2至25摄氏度的温度下储存时,许多本发明组合物的贮存期限为约6个月、约12个月、约18个月或约24个月或更长。在一个具体实施方案中,在2至25摄氏度的温度下,所述组合物在至少18个月的时间段内是稳定的。在另一个具体实施方案中,在2至25摄氏度的温度下,所述组合物在至少24个月的时间段内是稳定的。
用于注射本发明组合物的技术可以根据倾斜的角度和取向以及给药量而变化。通常,将本发明的组合物以皮下注射和/或骨膜上注射以增加下巴凸出,同时限制对颏前点、颏(下巴的下面)、下颌前沟(左和右)、以及唇下(颏的)褶痕的治疗以达到最佳的矫正和美观的下巴轮廓。合适的注射体积将由研究者确定,但对于初始和补充治疗的组合,一般不超过约4.0mL的最大总体积。对于反复治疗,允许总计约4.0mL。在任何治疗期间(treatmentsession),允许将不超过约2.0mL注射到单个治疗区域,其中治疗区域被定义为颏前点、颏、下颌前沟(左和右)、以及唇下(颏的)褶痕。
在注射本发明组合物之前,治疗区域必须彻底消毒,以确保可注射填充剂不会被细菌或异物(例如化妆品、手套的滑石粉)污染。
然后,应该将所提供的27G 1/2”/27G×13mm的针头连接到注射器(根据使用指南)。在注射本发明的组合物之前,必须将柱塞杆(plunger rod)压下直到可以看见产品流出针头并且在无菌纱布上擦拭任何过量的产品。
本发明的组合物按如下方式注射:缓慢注射本发明的组合物,并观察皮肤的颜色变化或变色的迹象。观察受试者的疼痛或不适。以平稳和测量的方式注射本发明的组合物。插入针头时应留意注射部位的局部血管解剖结构。抽吸(aspirate)以确保没有血液回流,其表明针的尖端在血管内的位置。
可以使用多次小推注,对颏前点进行骨膜上注射。可以使用多次小推注,对颏进行骨膜上注射。可以使用深层皮下扇形(deep subcutaneous fanning)技术,对下颌前沟(左和右)进行注射。可以使用直线的、逆行或顺行的浅表性皮下线形(superficialsubcutaneous threading)法,对唇下(颏的)褶痕进行注射。
在治疗完成时,可轻轻按摩治疗部位,以确保产品均匀分布,并适合周围组织的轮廓。如果发生过度矫正,请轻轻按摩手指之间或骨骼上方的区域,以获得最佳效果。
不要将本发明的组合物注入血管中(血管内)。将透明质酸引入血管可能堵塞血管,并可能导致梗死或栓塞。血管闭塞和栓塞的症状包括,与操作不成比例的或远离注射部位的疼痛,延伸超出注射区域且可呈现出血管分支分布的立即性发白(blanching),以及反映缺血性组织(例如暗灰的外观或网状外观)的颜色变化。
在小面积上过于浅表地或大量地注射所述产品都可导致可见的且持久的结块(lump)和/或变色。
当使用逆行性技术时,注射本发明的组合物时,将压力均匀地施加在柱塞杆上,同时缓慢地将针头向后拉。重要的是,正好在针头穿过皮下/皮肤界面之前停止注射,以防止物质渗出或在皮肤的过于浅表处结束。当使用顺行性技术时,在注射开始之前,确保针头位于皮下组织中。
如果针头被堵塞,不要增加柱塞杆上的压力,而是停止注射并更换针头。
如果在注射后治疗区域立即肿胀,则可将冰袋短时间地施用于该部位。如果受试者报告持续1周以上的炎症反应,或发生了任何其他的副作用,医生应采取适当的治疗。
在优选的实施方案中,本发明的组合物包含在磷酸盐缓冲液(pH7.2)中的透明质酸凝胶,优选地其量为约25mg;和盐酸利多卡因,优选地其量约为3mg,优选地体积补足到1mL,将其预装于例如1mL一次性注射器中,其中透明质酸凝胶与BDDE交联。可将这种预装的例如1mL一次性注射器以及两支一次性针头(例如27G 1/2”/27G×13mm针头)容纳于一个试剂盒(泡罩包装)中。注射器的内容物可通过湿热法(moist heat)进行灭菌。一次性针头可通过辐射灭菌。
本发明的组合物为旨在用于修复和产生面部体积(例如在下巴和下颌区域中)的可注射植入物。利多卡因的存在是为了在治疗期间减轻受试者的疼痛。
实施例1
根据本发明实施例的可注射植入物的制备
称取预先干燥的分子量为约0.9MDa的透明质酸钠(NaHA)纤维(0.9g)到第一容器中。
称取预先干燥的分子量为约3.0MDa的NaHA纤维(0.1g)到第二容器中。
在20℃至50℃下,将两种不同等级的NaHA合并,并且在1%氢氧化钠溶液中进行稀释,混合1至2小时,以获得基本均匀的碱性HA凝胶。
在单独的容器中,将所选择的交联剂1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)在1%氢氧化钠溶液中稀释至终浓度为10%BDDE(wt/wt)。
向碱性HA凝胶中加入10%(wt/wt)BDDE(1g预先制备的BDDE溶液)。将所得混合物进行机械匀化。
然后所述混合物在50℃下保持3至4.5小时。
随后将所得的交联的HA聚合物浸入含有盐酸的磷酸盐缓冲液(PB)中以稳定pH。
之后将如此获得的交联的HA聚合物浸入磷酸盐缓冲液的浴液中,以除去未反应的交联剂和HA,从而提供纯的水凝胶,其中交联度为约6.5%。
任选地,在1升磷酸盐缓冲液中,将具有高分子量的干HA材料水合以获得未交联的HA凝胶。这种未交联的HA凝胶可被加入到交联的HA组合物中,以占总HA浓度的最高达5%(w/w)。
然后将所得的水凝胶进行机械匀化以确保最终的均匀性,并将其装入已经在高压灭菌器中灭菌过的注射器中。
所得的凝胶为可以通过细规格针头(例如27规格)进行皮下或骨膜上给药的可注射组合物。该组合物可用于修复、轮廓化(contour)或产生面部体积(例如在人的下巴、下颌区域或鼻子中),如本文别处所记载的。
在本发明的一个方面,提供了用于改善患者面部轮廓的方法。例如,在一些实施方案中,提供了用于改变人的G-Sn-Pog面部角度的方法,例如用于增加人的G-Sn-Pog面部角度。例如,在一些实施方案中,提供了用于矫正患者的下巴后缩的治疗方法。在本发明的一些实施方案中,所治疗的患者的初始的治疗前G-Sn-Pog面部角度为小于约165°。治疗后,所述患者的G-Sn-Pog面部角度增加,即面部角度大于初始的治疗前的面部角度。在一个实施方案中,在给药步骤后,所述患者的G-Sn-Pog面部角度为约169°或更大。G-Sn-Pog角度可使用常规设备和计算进行测量,例如,可使用Canfield科学面部成像设备,基于由患者的数字图像得到的面部角度的计算。图1示出了用于计算患者的G-Sn-Pog角度的面部轮廓和特征点,使用已知方法可将其用于来诊断或确定下巴后缩的存在和/或程度。
所述方法通常包括向患者面部的至少一个治疗区域,给予有效量的这样一种组合物,所述组合物包含BDDE交联的透明质酸(HA),HA的交联度为约6.5%或约10%,并且所述组合物具有大于20mg/g的HA浓度。
在一些实施方案中,提供了治疗方法,所述方法包括将组合物(例如本文所述)通过骨膜上给予至患者面部的至少一个治疗区域中,其中患者的G-Sn-Pog面部角度为145°至165°。面部角度值可基于对由患者的数字图像得到的面部角度的计算或者使用其他技术得到的面部角度的计算。根据一些实施方案,相对于治疗前(例如在临给药步骤之前)患者的G-Sn-Pog面部角度,给药的步骤会使所述患者的G-Sn-Pog面部角度增加。在一些实施方案中,在给药步骤后的一段时间,至少约3个月,或更优选至少约6个月,例如约9个月至约24个月,所述患者具有增加的G-Sn-Pog角度。例如,在给药步骤后的至少约6个月,或至少约9个月,或至少约12个月或至少约18个月或至少约24个月,所述患者具有增加的G-Sn-Pog角度。
在一些实施方案中,治疗区域是选自以下的区域:颏前点、颏、左下颌前沟、右下颌前沟,以及唇下褶痕。治疗可以包括将组合物给予两个或更多治疗区域。所述给药包括将组合物按每个治疗区域约0.5mL至约3.0mL的量进行骨膜上或皮下注射。在一些实施方案中,注入给定治疗区域的量不超过2.0mL。在一些实施方案中,在单个治疗期间——所有治疗区域中——注射的总量为2.0mL至约6.0mL,例如约2.5mL,约3.0mL,约3.5mL,约4.0mL,约4.5mL,约5.0mL,约5.5mL或约6.0mL。在一些实施方案中,在单个治疗期间的给药量为约4.0mL或更少。
下巴和下颌中体积的修复或产生
在一个方面,本发明提供了在下巴和下颌中修复或产生体积的方法,例如对整个面部特定治疗区域的雕塑、塑形和轮廓化。治疗区域可以包括一个或多个颏前点(下巴前表面上最突出的点)、颏(下巴的最低点)、左下颌前沟和右下颌前沟(左侧靠近下颌角点的凹槽(left antigonion notch)和右侧靠近下颌角点的凹槽(right antigonion notch))、以及唇下(颏的)褶痕(下唇和颏之间的褶痕)。
下巴的形状和凸出有助于作为吸引力基础的面部的成比例平衡。通常将缺少凸出的下巴标记为“弱下巴”,而凸出的下巴则标记为“强下巴”并且暗示了个性的强弱。已有几项研究表明,具有平均比例的面部被认为是最有吸引力的,并且将包括小下巴的少年特征视为女性中有吸引力的,而将强的下巴和下颌视为男性中有吸引力的。下巴的外观是感知吸引力的决定因素,并且可能影响个人的社会心理健康状况。
平均比例是通过对群体中的面部轮廓的示意图分析来规定的,并且包括鼻子、唇部和颏之间的距离和角度。在头部测量分析中已经使用了几个软组织特征点以测量和诊断与平均面部参数相比的下巴前突(protrusion)和后缩偏离。对于面部上部分和面部前下部分的交点和由眉间点、鼻中隔下点和颏前点(G-Sn-Pog)上的点而形成的角度进行广泛的分析,以了解人群中常见的平均下巴凸出。已将平均下巴的Burstone角度(图2)定义为大约169°,并且近似角度(168°至169°)已在几项研究中得到确认。
与平均下巴的偏差增加将产生面部不具有吸引力的感知。分析面部轮廓与吸引力感知之间的关系表明,下巴突起在这种感知中发挥着重要的作用。为了理解下巴突起程度和吸引力之间的关系,将一系列与理想轮廓图像相比改变为2毫米以内的增加的轮廓图像,呈现给一组预治疗的正畸患者、临床医生和非专业人士。要求受试者按照7分Likert量表给每张图像评分,从极其不具有吸引力到极其具有吸引力。对于每2毫米的下巴后缩,在Likert量表上感知吸引力的评分会平均下降0.15,并且在4毫米变化后,感知吸引力的评分则是显而易见的。对于患者和临床医生而言,需要进行外科手术的下巴后缩程度为11mm,而对于非专业人员为10mm。最有吸引力的图像为能够显示出理想的正颌轮廓的图像,其具有落在(resting on)真正的垂直线上的软组织颏前点。
实施例2
用于在具有下巴后缩或弱下巴的受试者中增加S GN POG面部角度的方法
通过在32岁男性受试者的下巴和/或下颌区域中进行皮下或骨膜上注射,将本发明的组合物作为可注射植入物给予。所述受试者抱怨他有一个“弱下巴”。医生测量了受试者的面部角度,并确定G-Sn-Pog角度约为150°,这大大地低于平均下巴的经典Burstone角度(约169°)。该测量是基于从使用Canfield成像设备和软件获得的数字图像而得出的面部角度的计算。
医生认为受试者的下巴/下颌后缩适于这样的矫正,即其治疗目标为水平地增加下巴突出(在剖面图中),而不是下巴拉长或变宽。
医生认为通过使用本文所述的可植入组合物,他可以为受试者提供更具吸引力的面部轮廓和更强的下颌外形。
如下所述,受试者经历三次治疗阶段,包括初始治疗、补充(top-up)治疗和重复治疗。
对于每次治疗,治疗区域包括至少一个或多个以下的治疗区域:颏前点(下巴前表面上最突出的点)、颏(下巴的最低点)、左下颌前沟(左侧靠近下颌角点的凹槽)、右下颌前沟(右侧靠近下颌角点的凹槽)、和/或唇下褶痕(下唇和颏之间的褶痕)。
在任何治疗期间,医生在单个治疗区域内植入不超过2.0mL。
对受试者进行的初始治疗如下。医生使用无菌皮肤处理(preparation),并按照他的标准操作进行麻醉。施用冰和局部麻醉可减轻注射不适。注射麻醉仅限于治疗区域,并且确定注射麻醉的给药不会使所规划的治疗区域变形。
使用由试剂盒提供的针(27规格×13mm/27G1/2”),医生通过皮下和/或骨膜上注射本文所述的组合物以增加下巴凸出(在剖面视图中为水平地),以及进行美学上的雕塑、轮廓化和塑形,同时限制了对颏前点、颏、下颌前沟及唇下(颏的)褶痕的治疗。合适的注射技术已记载在上文中。治疗目标为增加下巴凸出(在剖面视图中为水平地)并实现符合美学的下巴轮廓。医生确定用于组合的初始治疗和可能的补充治疗的合适注射体积为最高达约4.0mL。
医生使用对覆盖组织的人工操作来温柔地塑造(mold)治疗区域,以实现所需的面部轮廓。
如果受试者需要,或者如果按照医生的观点,通过初始治疗未能达到下巴凸出和/或美学轮廓的最佳(完全)增加,则在初始治疗后约30天进行补充治疗。如果进行补充治疗,所给予的组合物的体积以组合总量(初始治疗和补充治疗)计为约2.0mL至约4.0mL之间。在该探视期间,医生评估治疗区域的任何局部反应,并讨论任何报告的症状。捕获3D面部数字图像(正面和轮廓图像),用于下巴后缩角度的客观计算。如果医生在补充的随访中确定初始治疗后未能达到下巴凸出或美学轮廓的最佳(完全)增加,则应建议受试者可以接受补充治疗。
如果如果按照医生的观点认为需要和/或受试者希望进行重复治疗,则在18至24个月期间的预定访视中给予单次重复治疗。对于重复治疗,下巴的注射体积不超过4.0mL的总体积。
尽管已经在一定程度上详细描述和说明了本发明,但是应当理解,本公开内容仅用于举例说明,并且本领域技术人员在不偏离后文中权利要求所限定的本发明范围的情况下,能够获得对各个部分的组合和布置的许多变化。
除非另有说明,否则应理解在说明书和权利要求书中使用的所有表示成分的量、性质(例如分子量、反应条件等)的数值在所有情况下都被术语“约”修饰。因此除非有相反指示,否则说明书和所附权利要求中提出的数值参数为近似值,该近似值可根据待通过本发明获得的期望性质而改变。最低限度,但不是试图限制对权利要求范围的等同原则的应用,每个数值参数至少应该根据所报告的有效数字的数值和通过应用普通舍入技术来解释。
尽管阐明本发明的较宽范围的数值范围和参数是近似值,但是具体实施例中列出的数值是尽可能精确报道的。然而,任何数值都固有地包含在其各自的试验测定中存在的必然由标准偏差产生的某些误差。尽管阐明本发明的较宽范围的数值范围和参数是近似值,但是具体实施例中列出的数值是尽可能精确报道的。然而,任何数值都固有地包含在其各自的试验测定中存在的必然由标准偏差产生的某些误差。
在权利要求中可以使用表述由……组成或基本上由……组成来进一步限制本文公开的具体实施方案。当在权利要求中使用时,无论是原始提交的还是根据修改添加的,过渡术语“由……组成”均不包括权利要求中未指定的任何要素、步骤或成分。过渡术语“基本上由...组成”将权利要求的范围限定至指定的材料或步骤,以及不会实质上会影响基本和新的特征的那些材料和步骤。本文所要求保护的本发明的实施方案在本文中被固有地或明确地描述和实现。
总之,应当理解,本文公开的本发明的实施方案是对本发明的原理的举例说明。在本发明范围内可以采用其它修改。因此,通过示例而非限制的方式,可根据本文的教导利用本发明的备选形式(configuration)。因此,本发明并不限于所准确示出和描述的那些。
Claims (44)
1.一种无菌组合物,其可以通过皮下或骨膜上植入到需要其的患者的下巴区域、下颌外形或鼻子中,该组合物包含与1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)交联的交联透明质酸(HA);
其中所述组合物的HA浓度大于20mg/g;
其中用于交联的HA由低分子量透明质酸和高分子量透明质酸的混合物制成,
其中用于交联的HA为含有基于HA总重量计的至少50重量%的低分子量HA的混合物;
其中所述组合物的弹性模量在5Hz下为约500Pa至约900Pa;
其中所述组合物的粘合性大于60gmf;
其中使用1mL COC注射器和27G×13mm针头时,所述组合物的挤出力在13mm/min下为约4N至约15N。
2.根据权利要求1所述的组合物,其中所述HA的浓度为约22.5mg/g。
3.根据权利要求1或2所述的组合物,其中所述HA的浓度为约25mg/g。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的组合物,其中所述HA的浓度为约27.5mg/g。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的组合物,其中用于交联的HA为含有基于HA总重量计的至少70重量%的低分子量HA的混合物,优选至少90%的低分子量HA。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的组合物,其中用于交联的HA为含有基于HA总重量计的至少90重量%的低分子量HA和约10重量%的高分子量HA的混合物。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的组合物,其中所述粘合性为约60gmf至约200gmf。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的组合物,其中所述粘合性为约60gmf至约100gmf。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的组合物,其中使用1mL COC注射器和27G×13mm针头时,所述挤出力在13mm/min下为约7N至约12N。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的组合物,其中使用1mL COC注射器和27G×13mm针头时,所述挤出力在13mm/min下为约8N至约10N。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的组合物,其中所述组合物还包含麻醉剂。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的组合物,其中所述组合物还包含盐酸利多卡因。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的组合物,其中所述组合物还包含基于所述组合物总重量计的约0.3重量%的盐酸利多卡因。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的组合物,其中所述HA的交联度为约4%至约10%。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的组合物,其中所述HA的交联度为约4%。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的组合物,其中所述HA的交联度为约6%。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的组合物,其中所述HA的交联度为约8%。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的组合物,其中所述HA的交联度为约10%或约6.5%。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的组合物,其中所述组合物包含在补足到1mL的pH7.2的磷酸盐缓冲液中的约25mg的交联HA和3mg的利多卡因,并且其中所述交联的HA的交联度优选地为约6.5%。
20.一种用于矫正患者的下巴后缩的方法,其包括:
通过骨膜上向患者面部的至少一个治疗区域给予有效量的一种组合物,所述组合物包含BDDE交联的透明质酸(HA),所述HA具有约6.5%的交联度,并且所述组合物具有大于20mg/g的HA浓度,其中用于交联的HA为含有基于HA总重量计的至少50重量%的低分子量HA的混合物;所述治疗区域选自颏前点、颏、左下颌前沟、右下颌前沟,以及唇下褶痕。
21.根据权利要求20所述的方法,其中在所述给药之前,基于对来源自所述患者的数字图像的面部角度的计算,所述患者的G-Sn-Pog角度小于约165°。
22.根据权利要求20-21中任一项所述的方法,其中所述给药使所述患者具有增加的G-Sn-Pog角度。
23.根据权利要求20-22中任一项所述的方法,其中在给药步骤后的约9个月至约24个月的时间段内,所述患者的G-Sn-Pog角度增加。
24.根据权利要求20-23中任一项所述的方法,其中在给药步骤后的至少约6个月内,所述患者的G-Sn-Pog角度增加。
25.根据权利要求20-24中任一项所述的方法,其中在给药步骤后的至少约9个月内,所述患者的G-Sn-Pog角度增加。
26.根据权利要求20-25中任一项所述的方法,其中在给药步骤后的至少约12个月内,所述患者的G-Sn-Pog角度增加。
27.根据权利要求20-26中任一项所述的方法,其中在给药步骤后的至少约18个月内,所述患者的G-Sn-Pog角度增加。
28.根据权利要求20-27中任一项所述的方法,其中在给药步骤后,所述患者的G-Sn-Pog角度为约169°。
29.根据权利要求20-28中任一项所述的方法,其中:
所述组合物的HA浓度为约25mg/g;
其中所述组合物的用于交联的HA由基于HA总重量计的约90重量%的低分子量透明质酸和约10重量%的高分子量透明质酸制成;
其中所述组合物的弹性模量在5Hz下为约500Pa至约800Pa;
其中所述组合物的粘合性为约60gmf至约100gmf;
其中使用1mL COC注射器和27G×13mm针头时,所述组合物的挤出力在13mm/min下为约8N至约10N。
30.一种产生或修复患者下巴或下颌的体积的方法,所述方法包括将一种无菌组合物通过皮下或骨膜上注入需要其的患者的下巴区域或下颌外形中,该组合物包含与1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)交联的交联透明质酸(HA),并且其中用于交联的HA为含有基于HA总重量计的至少50重量%的低分子量HA的混合物;
其中所述组合物的弹性模量在5Hz下为约500Pa至约800Pa;
其中所述组合物的粘合性为约60gmf至约100gmf;以及
其中在将所述组合物注入所述患者的下巴或下颌外形后的约9个月至约24个月的时间段内,所述方法增加所述患者的下巴或下颌外形的体积。
31.根据权利要求30的方法,其中使用1mL COC注射器和27G×13mm针头时,所述组合物的挤出力在13mm/min下为约8N至约10N。
32.根据权利要求30或31的方法,其中所述HA的交联度为约4%至约12%。
33.根据权利要求30-32中任一项的方法,其中所述HA的交联度为约6%。
34.根据权利要求30-33中任一项的方法,其中所述HA的交联度为约8%。
35.根据权利要求30-34中任一项的方法,其中所述HA的交联度为约10%。
36.根据权利要求30-35中任一项的方法,其中所述HA的交联度为约6.5%。
37.根据权利要求30-36中任一项的方法,其中所述HA的交联度为约8.5%。
38.根据权利要求30-37中任一项的方法,其中所述HA的交联度为约10.5%。
39.一种试剂盒,其包含根据权利要求1-19中任一项所述的组合物,所述组合物被预装在一次性注射器例如1mL COC注射器中,以及至少一支一次性针头例如27G×13mm针头。
40.一种用于患者中的面部雕塑的方法,例如用于填充、矫正、修复或产生下巴或下颌区域中的体积,所述方法包括:
向所述患者的面部的至少一个治疗区域,通过皮下或骨膜上给予有效量的权利要求1-19中任一项所述的组合物;以及
任选地在给药完成后,按摩所述患者的面部的治疗区域,以确保产品符合周围组织的轮廓;
其中在给予所述组合物之前,任选地消毒所述治疗区域;
所述治疗区域优选地选自颏前点、颏、左下颌前沟、右下颌前沟,以及唇下(颏的)褶痕。
41.根据权利要求40所述的方法,其中使用1mL COC注射器和细规格的针头注射所述组合物,所述针头规格为约18G至约40G,更优选约25G至约33G,或约25G至约30G,例如27G×13mm针头。
42.根据权利要求40或41所述的方法,其中对于在任何治疗期间的单个治疗区域,注射所述组合物,注射体积小于4.0mL,例如约2.0mL。
43.根据权利要求40-42中任一项所述的方法,其中对于组合的初始治疗和可能的补充治疗,注射所述组合物,最大总体积小于约4.0mL。
44.根据权利要求40-43中任一项所述的方法,其中使用多次小推注对颏前点进行骨膜上注射;其中使用多次小推注对颏进行骨膜上注射;其中使用深层皮下扇形技术,对左和/或右下颌前沟进行注射;其中使用直线的、逆行或顺行的表皮皮下线形法,对唇下(颏的)褶痕进行注射。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR2015050357 | 2015-02-13 | ||
FRPCT/FR2015/050357 | 2015-02-13 | ||
PCT/IB2015/000350 WO2016132167A1 (en) | 2015-02-16 | 2015-02-16 | Implants for sculpting, augmenting or correcting facial features such as the chin |
IBPCT/IB2015/000350 | 2015-02-16 | ||
PCT/EP2016/053009 WO2016128550A1 (en) | 2015-02-13 | 2016-02-12 | Implants for sculpting, augmenting or correcting facial features such as the chin |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN107223061A true CN107223061A (zh) | 2017-09-29 |
Family
ID=55411360
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201680010274.6A Pending CN107223061A (zh) | 2015-02-13 | 2016-02-12 | 用于雕塑、填充或矫正面部特征例如下巴的植入物 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20180236129A1 (zh) |
EP (2) | EP3653232A1 (zh) |
JP (3) | JP7274817B2 (zh) |
KR (2) | KR20240005189A (zh) |
CN (1) | CN107223061A (zh) |
AU (3) | AU2016217792B2 (zh) |
BR (1) | BR112017017346B1 (zh) |
CA (1) | CA2972564A1 (zh) |
DK (1) | DK3256179T3 (zh) |
ES (1) | ES2774051T3 (zh) |
HK (1) | HK1244457A1 (zh) |
HU (1) | HUE047971T2 (zh) |
PL (1) | PL3256179T3 (zh) |
RU (1) | RU2715234C2 (zh) |
WO (1) | WO2016128550A1 (zh) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112399862A (zh) * | 2018-07-10 | 2021-02-23 | 株式会社Lg化学 | 具有高提拉能力和低注射力的透明质酸填充剂 |
CN113164652A (zh) * | 2018-12-20 | 2021-07-23 | 株式会社Lg化学 | 具有优异的填充剂性能的包含透明质酸水凝胶的填充剂 |
CN113226388A (zh) * | 2018-12-21 | 2021-08-06 | 株式会社Lg化学 | 具有优异的填充性能的包含透明质酸水凝胶的填充剂 |
CN114828902A (zh) * | 2019-12-17 | 2022-07-29 | 阿尔特刚股份有限公司 | 用于皮肤-美容的可注射的透明质酸混合物 |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR200495114Y1 (ko) * | 2016-09-16 | 2022-03-08 | 겔로, 엘엘씨 | 하안면 및 입술의 비외과적 치료를 위한 방법 및 장치 및 구강 기구 |
EP3396821B1 (en) | 2017-04-27 | 2023-06-14 | Braun GmbH | Electric shaver |
CN112118849A (zh) * | 2018-02-06 | 2020-12-22 | 瑞珍实验室 | 交联透明质酸及与prp/bmc的组合 |
TWI708607B (zh) * | 2018-07-06 | 2020-11-01 | 南韓商Lg化學股份有限公司 | 同時具有高度黏彈性和內聚性之玻尿酸填料 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2521961A1 (en) * | 2003-04-10 | 2004-10-28 | Corneal Industrie | Crosslinking of low-molecular weight and high-molecular weight polysaccharides; preparation of injectable monophase hydrogels; polysaccharides and hydrogels obtained |
CN101502675A (zh) * | 2008-02-04 | 2009-08-12 | 山东省药学科学院 | 一种注射用含大分子水凝胶的透明质酸或其盐的混悬液及其制备方法 |
CN101594892A (zh) * | 2006-12-06 | 2009-12-02 | 皮埃尔·法布尔皮肤化妆品公司 | 真皮内注射用透明质酸水凝胶 |
US20100028437A1 (en) * | 2008-08-04 | 2010-02-04 | Lebreton Pierre F | Hyaluronic Acid-Based Gels Including Lidocaine |
CN104086788A (zh) * | 2014-07-17 | 2014-10-08 | 华熙福瑞达生物医药有限公司 | 一种注射用修饰透明质酸钠凝胶 |
CN104225677A (zh) * | 2013-06-13 | 2014-12-24 | 山东省生物药物研究院 | 交联透明质酸细胞支架材料及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20140039062A1 (en) * | 2007-07-30 | 2014-02-06 | Allergan, Inc | Injectable device and method for sculpting, augmenting or correcting facial features such as the chin |
CA2757557C (en) | 2009-04-02 | 2017-06-27 | Allergan, Inc. | Hair-like shaped hydrogels for soft tissue augmentation |
NZ708247A (en) | 2010-11-08 | 2017-01-27 | Allergan Ind Sas | Hyaluronic acid based formulations |
KR20210125119A (ko) * | 2011-09-14 | 2021-10-15 | 알러간, 인코포레이티드 | 잔주름 치료를 위한 진피 필러 조성물 |
RU2477138C1 (ru) * | 2011-11-02 | 2013-03-10 | Общество с ограниченной ответственностью Научно-производственное предприятие "Тульская индустрия ЛТД" | Способ получения заполняющего материала для пластической хирургии и инструментальной косметологии, заполняющий материал и способ введения заполняющего материала в проблемную зону |
-
2016
- 2016-02-12 RU RU2017131155A patent/RU2715234C2/ru active
- 2016-02-12 KR KR1020237044573A patent/KR20240005189A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-02-12 WO PCT/EP2016/053009 patent/WO2016128550A1/en active Application Filing
- 2016-02-12 PL PL16706151T patent/PL3256179T3/pl unknown
- 2016-02-12 BR BR112017017346-8A patent/BR112017017346B1/pt active IP Right Grant
- 2016-02-12 CN CN201680010274.6A patent/CN107223061A/zh active Pending
- 2016-02-12 EP EP19205563.0A patent/EP3653232A1/en active Pending
- 2016-02-12 EP EP16706151.4A patent/EP3256179B1/en active Active
- 2016-02-12 AU AU2016217792A patent/AU2016217792B2/en active Active
- 2016-02-12 DK DK16706151.4T patent/DK3256179T3/da active
- 2016-02-12 ES ES16706151T patent/ES2774051T3/es active Active
- 2016-02-12 CA CA2972564A patent/CA2972564A1/en active Pending
- 2016-02-12 US US15/550,763 patent/US20180236129A1/en not_active Abandoned
- 2016-02-12 KR KR1020177024644A patent/KR20170118105A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-02-12 JP JP2017542063A patent/JP7274817B2/ja active Active
- 2016-02-12 HU HUE16706151A patent/HUE047971T2/hu unknown
-
2018
- 2018-03-22 HK HK18103974.4A patent/HK1244457A1/zh unknown
-
2020
- 2020-07-22 AU AU2020207813A patent/AU2020207813B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2020-12-11 JP JP2020205698A patent/JP2021058615A/ja not_active Ceased
-
2022
- 2022-09-12 US US17/943,075 patent/US20230248880A1/en active Pending
- 2022-11-04 AU AU2022263571A patent/AU2022263571A1/en active Pending
- 2022-12-12 JP JP2022197700A patent/JP2023029369A/ja active Pending
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2521961A1 (en) * | 2003-04-10 | 2004-10-28 | Corneal Industrie | Crosslinking of low-molecular weight and high-molecular weight polysaccharides; preparation of injectable monophase hydrogels; polysaccharides and hydrogels obtained |
CN101594892A (zh) * | 2006-12-06 | 2009-12-02 | 皮埃尔·法布尔皮肤化妆品公司 | 真皮内注射用透明质酸水凝胶 |
CN101502675A (zh) * | 2008-02-04 | 2009-08-12 | 山东省药学科学院 | 一种注射用含大分子水凝胶的透明质酸或其盐的混悬液及其制备方法 |
US20100028437A1 (en) * | 2008-08-04 | 2010-02-04 | Lebreton Pierre F | Hyaluronic Acid-Based Gels Including Lidocaine |
CN104225677A (zh) * | 2013-06-13 | 2014-12-24 | 山东省生物药物研究院 | 交联透明质酸细胞支架材料及其制备方法和应用 |
CN104086788A (zh) * | 2014-07-17 | 2014-10-08 | 华熙福瑞达生物医药有限公司 | 一种注射用修饰透明质酸钠凝胶 |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112399862A (zh) * | 2018-07-10 | 2021-02-23 | 株式会社Lg化学 | 具有高提拉能力和低注射力的透明质酸填充剂 |
CN112399862B (zh) * | 2018-07-10 | 2022-07-26 | 株式会社Lg化学 | 具有高提拉能力和低注射力的透明质酸填充剂 |
TWI832876B (zh) * | 2018-07-10 | 2024-02-21 | 南韓商Lg化學股份有限公司 | 玻尿酸水膠填料、其製備方法、預填充該填料之注射器、含有該填料之用於軟組織增量的生物材料、軟組織增量方法、及改善皺紋的方法 |
CN113164652A (zh) * | 2018-12-20 | 2021-07-23 | 株式会社Lg化学 | 具有优异的填充剂性能的包含透明质酸水凝胶的填充剂 |
TWI739241B (zh) * | 2018-12-20 | 2021-09-11 | 南韓商Lg化學股份有限公司 | 具優異填料性質之包含玻尿酸水凝膠之填料、其製法及其用途 |
CN113164652B (zh) * | 2018-12-20 | 2023-02-21 | 株式会社Lg化学 | 具有优异的填充剂性能的包含透明质酸水凝胶的填充剂 |
CN113226388A (zh) * | 2018-12-21 | 2021-08-06 | 株式会社Lg化学 | 具有优异的填充性能的包含透明质酸水凝胶的填充剂 |
CN114828902A (zh) * | 2019-12-17 | 2022-07-29 | 阿尔特刚股份有限公司 | 用于皮肤-美容的可注射的透明质酸混合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2021058615A (ja) | 2021-04-15 |
BR112017017346A2 (pt) | 2018-04-10 |
JP2018504984A (ja) | 2018-02-22 |
RU2017131155A (ru) | 2019-03-13 |
PL3256179T3 (pl) | 2020-05-18 |
EP3653232A1 (en) | 2020-05-20 |
KR20240005189A (ko) | 2024-01-11 |
KR20170118105A (ko) | 2017-10-24 |
HUE047971T2 (hu) | 2020-05-28 |
HK1244457A1 (zh) | 2018-08-10 |
US20180236129A1 (en) | 2018-08-23 |
AU2022263571A1 (en) | 2022-12-08 |
CA2972564A1 (en) | 2016-08-18 |
BR112017017346B1 (pt) | 2021-09-08 |
AU2016217792B2 (en) | 2020-07-02 |
AU2020207813A1 (en) | 2020-08-06 |
ES2774051T3 (es) | 2020-07-16 |
JP2023029369A (ja) | 2023-03-03 |
RU2017131155A3 (zh) | 2019-08-07 |
EP3256179B1 (en) | 2019-11-20 |
RU2715234C2 (ru) | 2020-02-26 |
DK3256179T3 (da) | 2020-02-24 |
WO2016128550A1 (en) | 2016-08-18 |
US20230248880A1 (en) | 2023-08-10 |
JP7274817B2 (ja) | 2023-05-17 |
AU2016217792A1 (en) | 2017-07-13 |
EP3256179A1 (en) | 2017-12-20 |
AU2020207813B2 (en) | 2022-08-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN107223061A (zh) | 用于雕塑、填充或矫正面部特征例如下巴的植入物 | |
KR101848957B1 (ko) | 히알루론산 기반 제형 | |
US20190350832A1 (en) | Hyaluronic acid based formulations | |
EP3256097B1 (en) | Compositions and methods for improving skin appearance | |
US20230248881A1 (en) | Implants for sculpting, augmenting or correcting facial features such as the chin | |
AU2019203264B2 (en) | Hyaluronic acid based formulations | |
WO2016132167A1 (en) | Implants for sculpting, augmenting or correcting facial features such as the chin | |
US20230277730A1 (en) | Hyaluronic acid based formulations | |
EP4169541A1 (en) | Soft tissue filler |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1244457 Country of ref document: HK |
|
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: WD Ref document number: 1244457 Country of ref document: HK |