CN101594892A - 真皮内注射用透明质酸水凝胶 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及单相水凝胶形式的可经皮下或真皮内途径注射的植入物，所述单相水凝胶由交联的透明质酸与一种其生理上可接受的盐组成。

Description

真皮内注射用透明质酸水凝胶
本发明涉及基于可皮下或真皮内注射的透明质酸的植入物。
酸的形式或盐的形式(透明质酸盐)的透明质酸(HA)是细胞外基质的主要成分。透明质酸主要出现在被称为“软”的结缔组织中，这与其他氨基葡聚糖如硫酸软骨素不同，其他氨基葡聚糖出现在被称为“硬”组织如软骨组织中。在皮肤中以这种方式发现大量的透明质酸。
HA是线性非硫酸酯形式的氨基葡聚糖，其由D-葡萄糖醛酸和N-乙酰基-D-葡糖胺的重复单元组成(Tammi R.，Agren U.M.，TuhkanenA.L.，Tammi M.Hyaluronan metabolism in skin.Progress inHistochemistry&Cytochemistry.29(2)：1-81，1994)。
在正常皮肤中，HA主要是由皮肤成纤维细胞和表皮角质形成细胞(Tammi R.已经引述过)合成。通过带负电荷的残基的方式，HA发挥水泵的作用，使维持皮肤的弹性成为可能。HA在控制结缔组织的营养素、激素维生素和无机盐的扩散，清除能诱导炎性反应的代谢废物方面发挥主要的作用。随着年龄的增长，HA的数量和多聚化程度降低，导致结缔组织中保水量下降。皮肤随之开始老化过程导致纤维化增加，和弹性纤维含量减少。在正常人的皮肤中，HA以高分子量多聚体(600,000-1,000,000道尔顿)的形式存在。HA通过以下途径进行生理降解：(i)角质形成细胞的内吞作用，和(ii)通过透明质酸酶(600,000-300,000道尔顿)介导的细胞内片段断裂作用断裂成为中等大小的片段。断裂成片段的HA被角质形成细胞释放，与基底膜交联，并直接释放至淋巴管内(Tammi R.等人已经引述过)。
透明质酸(HA)在皮肤病学中的作用在许多领域为人所熟知，这些领域包括创伤愈合和水合。透明质酸最主要是通过其与结合蛋白，尤其是与跨膜受体CD44之间的相互作用而发挥作用(ToolB.P.2001，Stem.Cell.Devel.Biol.12：79-87，Liao Y-H.，Stuart A.J.，DrugDelivery，12：327-342，2005)。这种受体的激活通过在形态形成、在细胞的繁殖和增殖、血管新生和细胞迁移(G.Weindl，M.Schaller，SkinPharm.Physiol.2004；17；207-213)中的作用而表现出来。文献给出的资料提示，这多种作用是细胞环境的功能，是透明质酸的分子量及其浓度的功能。例如，高分子量抑制血管新生而寡糖刺激血管新生。
日本专利申请JP 11279042证实，硫酸透明质酸片段(HAF)(分子量在1至50千道尔顿之间的片段)的相关作用是使皮肤能够保持弹性和避免角质化。
最近，一项对HA片段(分子量在50至750千道尔顿之间的片段)所做的相关研究证实，角质形成细胞可大量合成透明质酸(专利申请FR 2 865 651，WO 2005 082327)。精确分子量的HAF诱导该增殖活性，而以较高或较低分子量的HAF诱导则不出现该活性。
化妆品领域有很多基于透明质酸的可注射的产品。在美塑疗法(mesotherapy)中，使用维生素、抗氧化剂、无机盐或透明质酸溶液。维生素用于刺激和保持细胞代谢，并因此促进胶原产生；抗老化的抗氧化剂和无机盐对于细胞的酶活性是必需的。透明质酸的作用是使皮肤保持体积和水合并形成保护屏障避免被自由基降解(H.Trommer，S.Wartewig，Int.Journ.of Pharm.254(2003)223-234)。在浓度足够的情况下，透明质酸形成对于细胞增殖和胶原新合成的最适环境。
氧化应激在真皮和表皮中产生自由基，这是皮肤老化和出现皱纹、细纹和组织松弛的成因。
此外，还证实，自由基还是透明质酸原位解聚的成因，这进一步促进组织松弛和组织过早老化(Mendoza G.等人，Carbohydrate research342，2007，96-102)。
细胞外基质(ECM)是对组织起着结构性和调节性作用的动态结构。ECM由胶原和弹性纤维和基础性介质(主要是水、矿物盐和蛋白多糖)构成。该基质使皮肤保持紧张度和皮肤的硬度、弹性和张力的特性。
胶原大分子是自3条通过共价键和氢键连接的多肽链形成的纤维状蛋白。已知胶原蛋白有19种类型，其中一半位于皮肤。大多数真皮胶原属于纤维状胶原I、III和V。
在年轻成人中，真皮的组成是80％的I型胶原和20％的III型胶原；然而，这个比例随着年龄增长而改变，是老化的后果。
弹性蛋白是在真皮内形成纤维的蛋白，赋予皮肤弹性和可弯曲性的特性。这些弹性蛋白在疏水特征的氨基酸中含量丰富。
ECM的降解在一些生理过程中如创伤愈合、胚胎发育或血管新生，以及在病理状态下如风湿性关节炎、动脉硬化或动脉粥样硬化，以及的确是在恶性肿瘤的肿瘤进展阶段发挥作用(Fisher等人，1997.NEngland J.Med.，337，1419-28；Shapiro，1998.Current Opinions in CellBiology，10，602-608)。
ECM的成分主要被称为“基质金属蛋白酶”或“MMP”的内肽酶降解。这些MMP实际上促进创伤愈合过程，并促进表皮的松弛和皱纹的出现这些皮肤老化的首要特征。MMP家族由大约22种酶组成，可根据其降解的底物而特异性分辨这22种酶。
MMP-1，或间质性胶原酶，不但首要降解III型纤维性胶原的三螺旋，而且降解I、II、VII、VIII和X型胶原。
MMP-3降解糖蛋白如纤连蛋白和层连蛋白、一些蛋白多糖、弹性蛋白、白明胶和IV和V型胶原。角质形成细胞和成纤维细胞表达这两种MMP。
在除皱领域，真皮内注射化学交联的HA凝胶以充填皱纹造成的凹陷。交联有可能增加真皮内产品的持久性。因此，如果根据每个人的遗传特征正确注射，该产品允许充填4至6个月甚至是8个月。随后在真皮内将其完全吸收。
这种基于HA或交联的HA的凝胶通过在皱纹产生的表皮的凹陷处的机械性充填效果而使得皱纹减少。这些产品仅是具有这种机械效果而不以任何方式促进任何与皮肤老化和ECM降解有关的预防性或疗愈性的治疗，尤其是对于保持皮肤的机械特性如皮肤的弹性和坚固度。这种植入物，如果它们能消除皱纹或细纹，其产生的效果随时间而下降并仅部分遮盖皮肤原本老化的效果，由于涉及以ECM代表的结构的保持。
至今，已将数种产品用于该同一应用。凝胶或硅酮油虽然易于实现，但其缺点是迁移至位于仅仅注射点下面的组织内。因此产生慢性炎症现象或过敏反应。而且，硅酮不是生物可降解的，并最终在某些器官如肝内发现。已提出多聚体颗粒的不同悬浮液，但是绝大多数造成排异反应、感染或炎症。最终，近年来胶原悬浮液已经实现。然而，胶原的吸收相对较快(1-3个月内)并由于胶原的来源(一般是牛或猪胶原)而造成某些过敏反应。
仍然需要一种可注射植入物，该植入物能够起到皱纹充填的作用，以及能使表皮和真皮恢复生机，并有助于限制伴随皮肤老化的细胞衰老过程而不出现上述缺点，或缺点以极其不明显的方式出现，整个作用简单并增加使用的舒适性。
因此，本发明涉及单相水凝胶形式的皮下或真皮内注射的植入物，其特征在于该植入物包含的透明质酸为，以重量计，0.5％至5％，优选0.5％至4％，更优选2％，并且其中：
-透明质酸重量的50％至95％，优选60％至90％，甚至更优选85％是交联的凝胶形式；
-透明质酸重量的5％至50％，优选10％至30％，甚至更优选15％是游离形式，或是一种生理上可接受的HA的盐的形式，HA的分子量是500至2800千道尔顿，优选是750至2600千道尔顿，更优选是800至2500千道尔顿，甚至更优选是1000至1500千道尔顿；
在生理上可接受的载体液体中，交联的透明质酸凝胶的重量与游离的透明质酸重量之间的比例是1∶1至1∶0.05。
在本发明特定具体实施方式中，植入物可包含约80％交联的透明质酸和约20％游离的透明质酸，在将本发明所述的植入物应用于治疗细纹的具体情境中这是主要的。在治疗深皱纹的情况下，交联的透明质酸的量优选约85％，而游离透明质酸的量约15％。
在本发明的上下文中，将透明质酸或HA定义为由D-葡糖醛酸和N-乙酰基-D-葡糖胺的重复单位组成的非硫酸酯的线性氨基葡聚糖。
单相水凝胶是指在单一同质相中的水凝胶。
生理上可接受的透明质酸盐尤其是指钠盐或钾盐及其混合物。优选地，盐是钠盐。
优选地，由本发明所述的交联的透明质酸构成的凝胶的粘度是200至2000Pa.s，更尤其是500至1800Pa.s，甚至更尤其是1000至1800Pa.s。
在治疗深度皱纹的植入物的情况下，即包含85％的交联的透明质酸的植入物，后者的粘度是约1000至1500Pa.s，特别是约1200Pa.s。在治疗轻度皱纹的植入物的情况下，因此是含有较少交联的透明质酸的植入物，即含约80％的交联的透明质酸，这种植入物的粘度是约200至500Pa.s，更尤其是约350Pa.s。
在本说明书中，所述的粘度对应于切应率是0.01s-1的测量值。
优选地，形成本发明所述的凝胶的交联的透明质酸的分子量是1000至6000千道尔顿，更优选是1000至4000千道尔顿。
根据本发明的优选方面，可注射植入物还包含硫酸软骨素。
优选地，硫酸软骨素的量是以重量计，是总重量的0.05％至5％。
优选地，硫酸软骨素的分子量是2至80千道尔顿，更优选是20至50千道尔顿。
本发明所述的可注射植入物可包含多种化妆品添加剂。例如染料、染色色素、植物油、增稠剂、pH调节剂和渗透性调节剂。
游离透明质酸或其一种生理上可接受的盐优选在交联的透明质酸凝胶中同质分布。
载体液体优选无致热源灭菌等张缓冲液。
本发明所述的植入物还优选包含至少一种其他用于皮肤化妆品的活性物质。
优选地，皮肤化妆品的活性物质选自维生素、抗氧化剂、无机盐、防腐剂和硫酸软骨素。
在本发明的特定具体实施方式中，可注射植入物包含甘露醇，其作为真皮水平上的抗氧化剂，并有助于使HA免于真皮内氧化应激产生的自由基诱导的解聚作用。的确，将甘露醇与HA联合使用用于改进抗自由基诱导的损伤的保护作用已有描述(Belda等人，2005，J.Cataract Refract.Surg.，31：1213-1218)。因此，提供上述的和包含甘露醇作为抗氧化剂的可注射植入物是本发明的一个方面。
本发明的另一个方面是在本发明所述的可注射植入物中使用甘露醇以保护真皮免于自由基的损伤和/或以限制其中包含的透明质酸的解聚作用。
因此，本发明还涉及在抗氧化剂(如甘露醇)存在的情况下，游离形式的透明质酸或其一种生理上可接受的盐的形式的用途，所述用途为制备旨在保护真皮免于自由基的损伤和/或以限制真皮透明质酸的解聚作用和/或以预防皮肤老化的植入物的用途，所述游离形式的透明质酸或其一种生理上可接受的盐的分子量是是500至2800千道尔顿，优选750至2600千道尔顿，更优选是1000至1500千道尔顿。
可将本发明所述的植入物注射入表皮、中间层和深层的真皮。
本发明具有下列优点：在注射之时，通过促进细胞增殖和胶原的重新合成造成成纤维细胞的增加。成纤维细胞的激活随后产生调节机制，该机制参与细胞外基质重塑，而细胞外基质重塑通过真皮恢复生机而表现出来。
本发明所述的植入物具有双重的优势：通过机械填充表皮的凹陷而获得减少皱纹的直接的和即刻的效果，和经刺激胶原合成和调节MMP而获得的较长时期细胞再生的间接效果。
交联的透明质酸直接有助于机械填充效果并通过其交联特性可获得这种比非交联的HA更持久的效果。
此外，本发明所述的植入物中包含的游离HA抑制MMP-1的过表达以及III型胶原的过表达。除了调节MMP-1的作用之外，游离HA有助于限制ECM的变性和损伤，而ECM是维持皮肤的坚固和弹性这些机械特性的主要结构。
进一步已证实，在皮肤老化过程中，III型胶原/I型胶原的比例增加(Weber等人，1984，J.Invest.Dermatol.，82，156-60)。已知在本发明的上下文中已观察到，在本发明所述的植入物中使用的游离的HA的片段抑制III型胶原的表达而不影响I型胶原的表达，能合理地认为本发明所述的植入物能够使III型胶原/I型胶原的比例恢复至在年轻组织测得的比例。
因此，本发明的目标是使用本发明所述植入物以制备旨在维持和/或使III型胶原/I型胶原的比例恢复至在年轻组织测得的比例的药品。
联合使用分子量是500至2800千道尔顿的游离HA与交联的HA凝胶可即刻使皮肤水合并保持体积。而且，联合使用诱导真皮成纤维细胞的增加，主要是由于游离HA的存在，并且这种成纤维细胞的增加随时间而延长，正如交联的HA凝胶的体内降解过程一样。
本发明所述的植入物可以由交联HA构成的三维网而代表，其中交联HA含有游离HA分子，所述HA分子能够诱导成纤维细胞的刺激作用、通过抑制MMP而抑制ECM的降解，并通过使胶原定向于相当于在年轻组织中观察到的状态而调节胶原合成。
这些游离HA分子在注射后数周或数月期间从该三维交联HA基质中持续释放，通过被动扩散而释放的量与经交联HA基质的暂时降解的量相同。这种持续释放使得通过这些游离HA分子的原位细胞刺激的恢复年轻作用成为可能，所述游离HA分子在所述基质内经过数周的时间而不被生物降解，因此能比单独注射的游离HA分子发挥更长时期的作用。
因此，本发明还涉及分布在交联透明质酸凝胶中的游离形式的透明质酸或其一种生理上可接受的盐的形式的用途，所述用途为制备用于填充皱纹和促进表皮细胞增加和/或保持皮肤坚固和弹性的机械特性的皮下植入物的用途，所述游离形式的透明质酸或其一种生理上可接受的盐的分子量是是500至2800千道尔顿，优选750至2600千道尔顿，更优选是1000至1500千道尔顿。
因此，本发明所述的植入物结合了交联凝胶的使皱纹撑开恢复平滑的机械作用，以及游离HA的生物学作用。
本发明还涉及包含如上所述的可注射植入物的注射器形式的试剂盒。
本发明还涉及作为药物的如上所述的植入物。
本发明还涉及上述可注射植入物的用于填充皱纹、细纹、表皮凹陷和/或瘢痕的用途，该用途包含皮下注射这种植入物。
本发明所述的可注射植入物可用于制备旨在刺激皮肤和真皮代谢和/或增强皮肤细胞活性的药物。
本发明所述的可注射植入物可用于制备旨在刺激真皮的抗氧化活性和/或预防皮肤老化的药物。
本发明还涉及填充皱纹和/或细纹的化妆方法，该方法包含注射至少一种本发明所述的可注射植入物。
本发明还涉及制备如上所述的可注射植入物的方法。它可通过任何本领域技术人员已知的技术制备，例如通过双环氧化物，尤其是丁二醇二环氧丙醚(BDDE)或1，2，7，8-双环氧化-辛烷制备。在基础介质中交联，双环氧化物的浓度可变，例如是透明质酸的5至15％，在45-55℃水浴中交联1.5至6小时。随后将交联的凝胶通过本领域技术人员已知的经典技术进行纯化：各种去离子水浴/乙醇沉淀、透析等以除去痕量残留交联剂。将适当的分子量的之前在适当的缓冲液中水合的HA加入该纯化凝胶中。最后除去终产物中的气体，装入注射器或任何其他适当的容器中，高压蒸汽灭菌。
本发明所述的优选的过程包含下列步骤：
1)按照下列步骤制备交联的凝胶
-将透明质酸加入至基础液体中，
-膨胀，缓慢搅拌使其均质化以及和热交联，
-交联的凝胶在添加等渗剂的pH约是7的缓冲溶液中发生中和及膨胀，
-除去交联剂；
2)通过下列步骤制备游离透明质酸凝胶：
-将透明质酸加入等渗的pH约是7的缓冲溶液中，
-膨胀；
3)将在步骤1)中获得的交联的凝胶与在步骤2)中获得的游离的凝胶混合；
4)可选地去除气体并可能地装入瓶中或注射器中，然后灭菌。
优选地，灭菌后凝胶的pH约是7，渗透压是约250至350mOsm，优选300至320mOsm。
本发明将通过以下实施例以非限制性的方式进行说明。
实施例1：
鉴定各种分子量的HA对下列项目的活性：
-健康的成纤维细胞；
-衰老的成纤维细胞(通过H2O2的氧化应激)。
MMP-1(胶原酶1)是间质性胶原酶，其降解纤维状胶原(如I和III型胶原)的三螺旋。在皮肤中，成纤维细胞和角质形成细胞表达和分泌MMP-1。MMP-1参与老化过程。的确，老化过程中过量产生MMP-1可使皮肤丧失坚固和弹性并出现皱纹。当衰老由H2O2诱导时，观察到在成纤维细胞内MMP-1大量增加。因此，能够减少MMP-1的过量产生的主要的活性物质可具有“抗老化”特性。
成纤维细胞来自年轻个体的手术室剩余物的皮肤。将样品在PBS和乙醇中冲洗。将皮肤剪成小块儿，并使其分布于培养皿中，并用以有利于成纤维细胞增殖的培养基(DMEM+10％SVF)将其浸没。在培养基中加入Primocin。后者是抗生素、抗真菌和抗支原体制剂。将培养皿置于温育箱中。
为诱导衰老，将成纤维细胞接种至培养皿中。24小时后，将适当浓度的待测活性物质加入DMEM中。温育24小时后，细胞接受氧化应激。将这些细胞于37℃在含75μM H2O2的PBS溶液中温育2小时。诱导细胞衰老的急性应激包含在内。然后将成纤维细胞放回含10％SVF的完全DMEM培养基中。在应激结束后，将成纤维细胞重新进行衰老72小时。
1.1温育流程
对于衰老的成纤维细胞：加入的HA的终浓度是1μg/ml，在H2O2氧化过程中保留HA，即温育24小时。
对于健康的成纤维细胞：HA(1μg/ml)也温育24小时。
1.2通过Rneasy提取试剂盒(Qiagen)的方式在实验结束时(第5天，即应激后72小时)提取总RNA。
1.3总RNA检测
通过RNA 6000 Nano LabChip检测试剂盒和Bioanalyzer 2100仪器(Agilent)的方式进行总RNA的定性和定量检测。该检测是基于样品在纳米芯片(nanochip)上的电泳迁移的原理。计算28S/18S核糖体RNA的比例；该比例是评价RNA完整性的信息。而且，估计RNA相对于基因组DNA的纯度。
1.4实时PCR的转录率的分析
实时PCR可通过扩增cDNA来定量目的基因的转录水平，所述cDNA通过逆转录酶由细胞裂解液中存在的基因的mRNA而获得。反应混合物由cDNA、目的基因的成对引物的混合物、iQ SybrGreenSupermix(Biorad)溶液构成，其中该溶液含有Taq聚合酶和DNA双螺旋小沟的嵌入试剂：Sybr Green(荧光嵌入试剂)。反应在Icycler IQ热循环仪(Biorad)上进行；依次包含变性/杂交/延伸循环。
1.4.1逆转录：通过使用Reverse Transcription System(Promega)和Gene Amp PCRSystem 2400(Pekin Elmer)的方式将总RNA进行“逆向转录”生成cDNA。
1.4.2测定目的基因的转录率：目的基因的表达水平通过参照基因的表达水平而校正，参照基因的表达水平随衰老变化不大。根据下列公式计算目的基因的表达水平：2(CTmin-CT)，其中CT代表“循环阈值”。
相对于选择的三个参照基因的表达，根据计算：2(CTmin-CT)/校正因子，进行校正。
1.5MMP-1表达的结果。
通过与H2O2温育而衰老的成纤维细胞比正常的成纤维细胞MMP-1的表达高2.14倍(因此，正确诱导了衰老)。在维生素E(阳性对照)存在条件下，衰老的成纤维细胞的MMP-1的过表达下降了40％。
在450千道尔顿的HA(10μg./ml)存在条件下，MMP-1的过表达下降了40％，在800千道尔顿的HA(10μg./ml)存在条件下，MMP-1的过表达下降了75％，在1500千道尔顿的HA(10μg./ml)存在条件下，MMP-1的过表达下降了71％，在2600千道尔顿的HA(10μg./ml)存在条件下，MMP-1的过表达下降了83％。
1.6I型和III型胶原表达的结果。
通过与H2O2温育而衰老的成纤维细胞，测定对I型胶原转录的各种抑制作用；然而，这样的抑制似乎依赖供体。在一名I型胶原的转录被H2O2应激抑制24％的供体体内，各种大小的各种HA将不能恢复胶原的合成。
在衰老的成纤维细胞中，测定出III型胶原的转录增加+163％至+304％。在III型胶原的转录被H2O2应激刺激增加+304％的供体体内，各种大小的游离HA抑制胶原的合成。450千道尔顿的HA抑制约25％，而大于800千道尔顿的HA约100％抑制转录，使其回到接近年轻的成纤维细胞的转录水平。
1.7结论。
该实验的结论是：在该诱导衰老模型中，HA似乎具有抗MMP-1活性(因此抗氧化剂所以具有潜在的抗老化活性)。较高分子量的HA(800、1500和2600千道尔顿)似乎比450千道尔顿的HA更有效。
在本实验条件下，分子量是450千道尔顿的HA对MMP-1具有活性。分子量大于800千道尔顿的HA由于其抑制-75％至-83％的过表达因而活性更强。
另一方面，这些结果显示各种游离HA对I型胶原的合成无作用。
最后，游离HA抑制III型胶原的过表达，这一点对于分子量是800及其以上千道尔顿的HA尤其显著，其抑制-118％至-93％的过表达.
因此，除了其对MMP-1的调节作用以外，本发明所述的植入物中包含的游离HA有助于限制MEC的变性和损坏。而且，已知经证明，在老化过程中，III型胶原/I型胶原的比例增加，本发明所述的植入物中包含的HA可使该比例恢复至在年轻组织中测定的比例。
实施例2：本发明所述的植入物的制备
2.1制备交联HA
将5g分子量是1.6兆道尔顿的透明质酸钠加至1％的氢氧化钠(35.6g)中。将该混合物进行不连续均质化1小时30分钟。随后，将315mg的BDDE加至已经均质化的HA/NaOH混合物中，密封并置于50℃水浴2小时。加入5g的1N HCl中和该混合物。
将因此获得的凝胶以所需浓度加入，通过添加EDI和保证等渗的盐，以及稳定的中性pH值使凝胶含有20mg/g的HA。
2.2植入物的制备
在该纯化的凝胶中加入之前在磷酸缓冲液中水合的1.2兆道尔顿的HA。随后，将60g的1.2兆道尔顿的HA凝胶(浓度是20mg/g)加入至获得的226g交联的凝胶中。将2种凝胶在标准桨叶搅拌器均质化1至2小时。
可最后将终产物除去气体，装入注射器并以下列循环蒸汽高压灭菌：125℃，7分钟、127℃，4分钟、或130℃，3分钟。
灭菌后，产物的pH是7.1，渗透压是320mOsm，流变学特征于1Hz频率的弹性模量G’是45Pa.s。对于期望浓度是20mg/g的凝胶的终浓度经检测是19.8mg/g(用咔唑根据European Pharmacopoeia的方法测定)。

Claims (18)

1、一种单相水凝胶形式的皮下或真皮内注射的植入物，其特征在于该植入物包含的透明质酸为，以重量计，0.5％至5％，优选0.5％至4％，更优选2％，并且其中：
-透明质酸重量的50％至95％，更优选60％至90％，甚至更优选85％是交联的凝胶形式，
-透明质酸重量的5％至50％，优选10％至30％，甚至更优选15％是游离形式，或是其一种生理上可接受的盐的形式，其分子量是500至2800千道尔顿，优选是750至2600千道尔顿，更优选是800至2500千道尔顿，甚至更优选是1000至1500千道尔顿；
所述透明质酸处于生理上可接受的载体液体中，交联的透明质酸凝胶的重量与游离的透明质酸的重量之间的比例是1∶1至1∶0.05。
2、根据权利要求1所述的可注射植入物，其特征在于由交联的透明质酸构成的凝胶的粘度是200至2000Pa.s，优选是1000至1800Pa.s。
3、根据前述权利要求任一项所述的可注射植入物，其特征在于构成交联凝胶的透明质酸的分子量是1000至6000千道尔顿，优选是1000至4000千道尔顿。
4、根据前述权利要求任一项所述的可注射植入物，其特征在于其进一步包含分子量是2至80千道尔顿，优选20至50千道尔顿的硫酸软骨素。
5、根据前述权利要求任一项所述的可注射植入物，其特征在于游离透明质酸或其一种生理上可结受的盐在交联透明质酸凝胶内均质分布。
6、根据前述权利要求任一项所述的可注射植入物，其特征在于载体液体是无致热源的灭菌等张缓冲液。
7、根据前述权利要求任一项所述的可注射植入物，其特征在于其还包含至少一种其他的用于皮肤化妆品的活性物质。
8、根据权利要求8所述的可注射植入物，其特征在于皮肤化妆品的活性物质选自维生素、抗氧化剂、无机盐、防腐剂和硫酸软骨素。
9、根据权利要求8所述的可注射植入物，其特征在于抗氧化剂是甘露醇。
10、用作药物的如权利要求1-9中任一项所述的可注射植入物。
11、一种注射器形式的并包含如权利要求1-9中任一项所述的可注射植入物的试剂盒。
12、分子量是500至2800千道尔顿，优选750至2600千道尔顿，更优选是800至2500千道尔顿，甚至更优选是1000至1500千道尔顿的游离透明质酸，或其一种生理上可接受的盐，在抗氧剂如甘露醇存在的情况下，在制备旨用于保护真皮免于自由基的损伤和/或用于限制真皮的透明质酸的解聚作用的植入物中的用途。
13、如权利要求1-9中任一项所述的可注射植入物，或如权利要求11所述的试剂盒用于填充皱纹、细纹、表皮凹陷和/或瘢痕的用途，所述用途包含皮下注射该植入物。
14、如权利要求1-9中任一项所述的可注射植入物在制备用于刺激真皮的抗氧化活性和/或预防皮肤老化的药物中的用途。
15、如权利要求1-9中任一项所述的可注射植入物在制备用于维持III型胶原/I型胶原的比例和/或使III型胶原/I型胶原的比例恢复至在年轻组织中测得的比例的药物中的用途。
16、分布在交联透明质酸凝胶内的分子量是500至2800千道尔顿，优选是750至2600千道尔顿，更优选是800至2500千道尔顿，甚至更优选是1000至1500千道尔顿的游离透明质酸，或其一种生理上可接受的盐，在制备用于填充皱纹和促进表皮细胞活性增加和/或保持皮肤坚固和弹性的机械特性和/或刺激表皮和真皮代谢和/或刺激真皮的抗氧化活性和/或预防皮肤老化的皮下植入物中的用途。
17、填充皱纹和/或细纹的化妆方法，该方法包含注射至少一种如权利要求1-9中任一项所述的可注射植入物。
18、制备如权利要求1-9中任一项所述的可注射植入物的方法，其特征在于其包含下列步骤：
1)根据下列步骤制备交联凝胶：
-将透明质酸加至基础液体内，
-膨胀，缓慢搅拌使其均质化和热交联，
-交联的凝胶在添加等渗剂的pH约是7的缓冲溶液中中和及膨胀，
-除去交联剂；
2)根据下列步骤制备游离透明质酸凝胶：
-将透明质酸加入等渗的pH约是7的缓冲溶液中，
-膨胀；
3)将在步骤1)中获得的交联的凝胶与在步骤2)中获得的游离透明质酸凝胶混合；
4)可选地去除气体并可选地装入瓶中或注射器中，然后灭菌。
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