TWI430815B - 用於皮內注射之玻尿酸膠 - Google Patents

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Description

用於皮內注射之玻尿酸膠
本發明係相關於一種植入物，以玻尿酸為基礎，其可皮下或皮內注射。
玻尿酸(HA)，其酸類形式或鹽類形式(玻尿酸鹽)為細胞外基質之主要組成。其特別存在於結締組織之“軟”部分，相對於其他葡萄醣胺如軟骨素硫酸鹽，存在於該組織之"硬"部分，如軟骨。目前發現，玻尿酸在皮膚中有明顯含量。
HA為一直線型非硫酸化葡萄醣胺多醣，由重複單元D－葡萄醣醛酸與N－乙醯基－D－葡萄醣胺組成(Tammi R.,Agren U.M.,Tuhkanen A.L.,Tammi M.Hyaluronan metabolism in skin.Progress in Histochemistry & Cytochemistry.29(2)：1－81,1994)。
在正常肌膚中，HA基本上係由皮膚纖維母細胞與表皮角質細胞合成(Tammi R.，已引用)。藉由帶負電之殘基，HA扮演水幫浦之角色，使其可維持皮膚彈性。HA具有一重要角色，可控制結締組織養分、賀爾蒙、維他命與無機鹽之擴散，並清潔會引起發炎反應之代謝廢物。隨著年紀老化，HA含量與聚合化程度會下降，導致結締組織中水含量降低。之後皮膚會進行老化過程，其導致纖維化之增加，以及彈性纖維含量下降。在正常人類皮膚中，HA係以高分子量聚合物(600,000－1,000,000 Da)形式存在。HA在皮膚 中之生理性降解係經由(i)角質細胞之內化，以及(ii)玻尿酸酶進行細胞內片段化為中間尺寸之片段(600,000－300,000 Da)。該片段化之HA係由角質細胞釋放，橫越基底膜，並直接釋放至淋巴管(Tammi R.et al.，已引用)。
玻尿酸(HA)在皮膚科學之角色已知有數種，包括傷口癒合與水合作用。玻尿酸通常經由其與蛋白質結合，尤其是穿膜受器CD44，而作用(Tool B.P.2001,Sem.Cell.Devel.Biol.12：79－87,Liao Y－H.,Stuart A.J.,Drug Delivery,12：327－342,2005)。此受器之活化係表現於型態發生、細胞複製與增生、血管生成與細胞轉移方面(G.Weindl,M.Schaller,Skin Pharm.Physiol.2004；17；207－213)。文獻上提供之資料說明了這些不同作用係為細胞環境、玻尿酸重量與其濃度之函數。例如，高分子量玻尿酸可抑制血管生成，而寡醣類則會刺激它。
日本專利申請號JP 11279042描述硫酸玻尿酸片段(HAF)(分子量介於1至50 kDa間)之相關作用，使其可維持皮膚彈性並預防角質化。
最近有關於HA片段化(分子量介於50至750 kDa間)之研究指出，其可加強角質細胞合成玻尿酸(專利申請號FR 2 865 651、WO 2005 082327)。此增生活性係由精確分子量之HAFs誘發，而其活性在較高或較低分子量中並不會出現。
在化妝品領域中，已有數種以玻尿酸為基礎之可注射產品。在中胚層療法中，維他命溶液、抗氧化劑、無機鹽 或玻尿酸，皆使用。維他命係用於刺激並維持細胞代謝，因而強化膠原蛋白之產生，抗氧化劑用於對抗老化，無機鹽為細胞酵素代謝所必須。玻尿酸之角色為維持皮膚之體積與水合狀態，以創造出對抗自由基降解作用之保護網(H.Trommer,S.Wartewig,Int.Journ.Of Pharm.254(2003)223－234)。在足夠濃度下，玻尿酸可產生出一細胞增生與膠原蛋白新合成之最佳環境。
氧化壓力所產生之自由基，在皮膚與表皮中，會造成皮膚老化，並出現皺紋、細紋與組織下垂。
此外，自由基會造成玻尿酸在組織中之去聚合化，其會更進一步造成組織下垂與提前老化(Mendoza G.,et al,Carbohydrate Research 342,2007,96－102)。
細胞外基質(ECM)為一動態結構，在組織中具有結構性與調節性角色。ECM係由膠原蛋白與彈性纖維，以及基礎介質組成(主要為水、礦物鹽與醣蛋白)。此基質提供皮膚浮腫，以及緊實、彈性與強壯之機械特性。
膠原蛋白巨分子為纖維狀蛋白，形成自三個以共價鍵與氫鍵聯結之胜狀鏈。已知有19種形式之膠原蛋白，一半位於皮膚內。大部分皮膚膠原蛋白屬於纖維膠原蛋白I、III與V。
在年輕成人中，皮膚之組成為80%第I型膠原蛋白與20%第III型膠原蛋白；然而，此比例會隨著年紀而改變，為老化之結果。
彈性蛋白為皮膚中組成纖維之蛋白質，提供皮膚彈性 與柔軟性。這些彈性蛋白富含疏水性胺基酸。
ECM之降解在某些生理過程中扮演重要角色，如傷口癒合、胚胎發育或血管生成，以及在病理狀態如關節炎、動脈硬化(atherosis)或動脈粥樣硬化，以及轉移形成之腫瘤惡化期(Fisher et al,1997.N England J.Med.,337,1419－28；Shapiro,1998.Current Opinions in Cell Biology,10,602－608)。
ECM之成分原則上會由名為基質金屬蛋白或MMPs之內胜狀酶所降解。這些MMPs之活性對於傷口癒合過程有幫助，亦對於皮下鬆弛與皺紋出現，其為皮膚老化之第一徵兆，相當有幫助。MMP家族係由約22個酵素組成，其特色為皆有各自之降解受質。
MMP－1，或間隙膠原蛋白酶，主要降解第III型纖維膠原蛋白之三螺旋股，以及第I、II、VII、VIII與X型膠原蛋白。
MMP－3會降解醣蛋白，如纖維黏連蛋白與層黏蛋白、蛋白多醣、彈性蛋白、明膠與膠原蛋白IV與V。此二MMPs係由角質細胞與纖維母細胞表現。
在填平皺紋領域，化學交聯化HA膠係經皮內注射，以填充由皺紋引起之凹陷處。交聯化使其可增加產品在皮下之維持度。因此，若產物依據每個人的基因分佈(genetic profile)正確注射，該產品可填充達4至6，或甚至8個月。之後由皮膚完全再吸收。
此類以HA或交聯化HA為基底之凝膠可降低皺紋，藉 由於此皺紋引起之皮下凹陷處機械式填充之效果。這些產物僅提供機械效果，並未達到治療或預防或治癒效果，在皮膚老化與ECM降解方面，其為維持皮膚機械特性所必須，如彈性與緊實性。此植入物，若要消除皺紋與細紋，則會產生受時間限制之效果，且僅部分遮蔽皮膚內生性老化效應，如維持ECM結構之維持。
至今已有數種產品應用於此。凝膠或矽膠油相當容易植入，但缺點為會移動至注射點下之組織。因而引發慢性發炎現象或過敏反應。此外，矽膠並非生物可分解性，且最終會到達某些器官如肝臟。亦假設其具有不同聚合顆粒之懸浮物，但大部分會導致排斥反應、感染或發炎。最後，最近幾年流行植入膠原蛋白懸浮物。然而，膠原蛋白之再吸收相對快速(1至3個月間)，且會導致某些過敏反應，由於其來源，一般為牛或豬來源。
因此目前仍須要一種可注射植入物，具有皺紋填平作用，並可使皮膚與表皮層恢復活性，並限制細胞衰老過程及其伴隨之皮膚老化，其不具上述缺點，或情況較不嚴重，整體而言較簡化並增加植入之舒適度。
因此，本發明係相關於一種皮下或皮內可注射之植入物，為單相水膠形式，特徵為其包含0.5%至5%重，較佳為0.5%至4%重，更佳為2%重之玻尿酸，其中： －50%至95%重，較佳60%至90%重，更佳85%重之玻尿酸為交聯化凝膠形式， －5%至50%重，較佳10%至30%重，更佳15%重之玻尿酸為自由形式，或為其生理上可接受鹽類形式之一，分子量介於500至2800 kDa間，較佳介於750至2600 kDa間，更佳介於800至2500 kDa間，尤佳介於1000至1500 kDa間， 於一生理上可接受之載體流體中，該交聯化玻尿酸膠與自由玻尿酸之重量比介於1：1至1：0.05間。
在本發明之一較佳實施例中，該植入物包含約80%之交聯化玻尿酸與約20%之自由玻尿酸，此主要為本發明植入物用於治療細紋之應用。若用於治療較深之皺紋，該交聯化玻尿酸之量較佳約85%，而自由玻尿酸之量約15%。
在本發明內文中，玻尿酸或HA係定義為非硫酸化直線型醣胺聚醣，由重複單元D－葡萄醣醛酸與N－乙醯基－D－葡萄醣胺。
單相水膠係指一水膠為單一均質相。
生理上可接受之玻尿酸鹽類係指其特定鈉鹽與鉀鹽，以及其混合物。較佳為，該鹽類為鈉鹽。
較佳為，該凝膠由本發明交聯化玻尿酸製成，具有黏度介於200至2000 Pa.s.，更佳為介於500至1800 Pa.s，尤佳介於1000至1800 Pa.s間。
就治療深紋之植入物而言，其包含85%交聯化玻尿酸，後者之黏度約為1000至1500 Pa.s，尤佳約1200 Pa.s。就中度皺紋之植入物而言，則載入較少之交聯化玻尿酸，即，約80%之交聯化玻尿酸，此植入物之黏度為約200至500 Pa.s，尤佳為約350 Pa.s。
在此敘述中，所指出之黏度係對應於剪力速率0.01s－1 下測量之值。
較佳為，該由本發明凝膠組成之交聯化玻尿酸具有分子量介於1000至6000 kDa，更佳介於1000至4000 kDa。
依據本發明之較佳觀點，該可注射植入物亦包含軟骨素硫酸鹽。
較佳為，軟骨素硫酸鹽介於0.05%至5%重，總重量。
較佳為，軟骨素硫酸鹽具有分子量介於2至80 kDa，更佳介於20至50 kDa。
本發明植入物可包含各種化妝品添加物。例如染劑、色素、蔬菜油、增稠劑、pH修飾劑，以及滲透壓調節劑。
自由玻尿酸，或其生理上可接受鹽類之一，較佳係均勻地分佈於該交聯化玻尿酸膠內。
該載體流體較佳為非致熱性無菌等張緩衝液。
本發明之可注射植入物較佳亦含有至少一其他用於皮膚化妝品之活性物質。
較佳為，該皮膚化妝品活性物質係選自於維他命、抗氧化劑、無機鹽、抗菌劑與軟骨素硫酸鹽。
在本發明之特定實施例中，該可注射植入物含有甘露醇，其作為皮膚層級之抗氧化劑，對於防止由於皮膚遭受氧化壓力而產生之自由基所誘發之HA去聚合化有幫助。事實上，甘露醇與HA之關聯已描述為對於自由基誘發之傷害具有增進之保護作用(Belda et al,2005,J.Cataract Refract.Surg.,31：1213－1218)。因此，本發明之一觀點係提供一種 可注射植入物，如上定義，並含有一甘露醇作為抗氧化劑。
本發明之另一觀點為於本發明可注射植入物中使用甘露醇，以保護皮膚不受自由基傷害，及/或限制該處所含玻尿酸之去聚合化。
因此，本發明亦相關於使用自由形式之玻尿酸，或其生理上可接受之鹽類形式，具有分子量介於500至2800 kDa，較佳介於750至2600 kDa，更佳介於800至2500 kDa，尤佳介於1000至1500 kDa，在抗氧化劑存在下，如甘露醇，以製造一植入物，可用於保護皮膚不受自由基傷害，及/或限制該處所含玻尿酸之去聚合化，及/或預防肌膚老化。
本發明之植入物可注射於皮膚表層、中層或深層。
其一優點為可於注射時增強纖維母細胞，藉由促進細胞增生與膠原蛋白新生成。纖維母細胞之後會產生機制調整，其涉及細胞外基質之重建，其以皮膚之活化表示。
本發明植入物呈現二優點，可獲得直接且立即之減少皺紋之效果，藉由機械式填充皮下凹陷處，以及對於細胞再生之間接長效影響，其經由刺激膠原蛋白合成並調節MMPS。
交聯化玻尿酸對於機械填充效應有直接貢獻，並使其可維持較未交聯化HA更長之時間，經由其交聯化特性。
此外，本發明植入物中含有之自由HA會抑制MMP－1之過度表現，以及膠原蛋白III之過度表現。除了此對於MMP－1之調節作用外，其亦對於ECM之解構與破壞限制有幫助，其為維持皮膚緊實與彈性之機械特性所需之必要結 構。
此外，當皮膚老化時亦呈現出膠原蛋白III/膠原蛋白I之比例增加(Weber et al,1984,J.Invest.Dermatol.,82,156－60)。由本發明可知，其觀察到本發明植入物中之自由HA部分會抑制第III型膠原蛋白之表現，而不會影響第I型膠原蛋白之表現，其可合理地認為本發明之植入物可回復膠原蛋白III/膠原蛋白I之比例至年輕組織中所測得者。
因此，本發明之一目的為使用本發明之植入物，以製造用於維持與回復年輕組織中膠原蛋白III/膠原蛋白I比例之藥物。
分子量介於500與2800 kDa之自由HA與交聯化HA膠結合，可立即使肌膚水合並維持體積。此外，其可誘發皮膚之纖維母細胞強化，主要是因為自由HA之存在，此纖維母細胞強化效應會隨著時間延長，當體內交聯化HA膠之降解進行時。
本發明之植入物可為立體網狀物，由交聯化HA組成，其中含有自由HA分子，可誘發刺激纖維母細胞，抑制ECM之降解，藉由抑制MMPs，並調節膠原蛋白之合成，藉由將後者定位於年輕組織中觀察到之狀態。
這些自由HA分子由此立體交聯化HA基質中漸進式釋放出來，藉由被動式擴散，經由交聯化HA基質之暫時降解，在注射後數週或數個月內。此漸進式釋放使得經由這些自由HA分子原位細胞刺激之回復年輕機制成為可能，其在該基質中之生物性降解過程中可維持數週，因此可發揮 長效作用，若單獨注射。
因此，本發明亦相關於使用自由形式之玻尿酸，或其生理上可接受之鹽類形式，分子量介於500至2800 kDa間，較佳介於750至2600 kDa間，更佳介於800至2500 kDa間，尤佳介於1000至1500 kDa間，分佈於交聯化玻尿酸膠之內，以製造一皮下植入物，以填平皺紋，並增強皮膚細胞活性，及/或維持皮膚緊實與彈性之機械特性。
因此，本發明植入物可結合交聯化凝膠之機械特性，其可膨潤與重新塑型該皺紋，以及自由HA之生物作用。
本發明亦相關於一種注射器形式，含有如前所述之可注射植入物。
本發明亦相關於如前所述之植入物，作為藥物。
本發明亦相關於使用前述之可注射植入物，以填平皺紋、細紋、皮下凹陷處，及/或疤痕，包含皮下注射此植入物。
本發明可注射植入物可用於製備可刺激皮下與皮膚代謝之藥物，及/或強化皮膚細胞活性之藥物。
本發明之可注射植入物可用於製備可刺激皮膚抗氧化活性及/或預防皮膚老化之藥物。
本發明亦相關於一種填平皺紋及/或細紋之美容方法，包含注射至少一如前述之可注射植入物。
本發明亦相關於一種製備前述可注射植入物之方法。其可以技術上已知之任一方法製備，如，由二環氧物，尤其是丁二醇二縮水甘油醚(BDDE)，或1,2,7,8－二環氧－辛 烷。於鹼性介質中交聯，該二環氧物濃度可變化為5至15%，相對於玻尿酸，交聯化係於45－55℃之水中進行1.5至6小時。之後交聯化凝膠係以技術上已知之典型技術純化：各種去離子水浴、醇類沈澱、透析等，以消除微量之殘餘交聯試劑。就此經純化凝膠而言，可加入具適當分子量之HA，其已預先於適當緩衝液中水合。最終產物經除氣，置於注射器中或任一其他適當之容器中，並於高溫高壓下滅菌。
本發明之較佳流程係包含下列步驟：1)製備一交聯化凝膠，依據下列方法：－加入玻尿酸至一鹼性流體中，－膨潤，在低速攪拌下均質化，並進行熱交聯作用，－中和並膨潤該交聯化之凝膠，在緩衝溶液中，於pH約7下，並加入等滲透壓試劑，－消除該交聯劑，2)製備一自由玻尿酸膠，藉由：－加入玻尿酸至一緩衝溶液中，其具有pH約7、等滲透壓；－膨潤，3)混合由步驟1)所得之交聯化凝膠，以及由步驟2)所得之自由玻尿酸膠，4)選擇性除氣，以及選擇性包裝於瓶中或注射筒內，之後滅菌。
較佳為，該凝膠滅菌後之pH值約7，以及滲透壓為約250 至350 mOsm，較佳介於300至320 mOsm。
本發明將於下進行說明，以非限制性方式，藉由下列範例。
範例1 ：
各種分子量之HA活性之鑑定：－健康之纖維母細胞；－衰老之纖維母細胞(來自H2 O2 之氧化壓力)。
MMP－1(膠原蛋白酶1)為一間隙膠原蛋白酶，可降解三股螺旋之纖維膠原蛋白，如膠原蛋白I與III。在皮膚中，其由纖維母細胞與角質細胞表現與分泌。MMP－1涉及老化。實際上，其在老化時之過度表現會涉及緊實與彈性之損失，並出現皺紋。當以H2 O2 誘發衰老時，係於纖維母細胞中觀察到MMP－1大量增加。因此，可降低此過度表現之主要活性物質具有"抗老化"特性。
纖維母細胞係由年輕個體手術後剩餘之皮膚所衍生。樣本係以PBS與乙醇清洗。小片之皮膚係切下，並分散於培養皿中，進入可增生纖維母細胞之培養液中(DMEM＋10% SVF)。Primocin係加至此介質中。後者為抗細菌、抗黴菌與抗黴漿菌。培養皿置於培養箱中。
為了誘發衰老，纖維母細胞係植於培養皿中。24小時後，待測試之活性物質係於適當濃度加入DMEM中。靜置24小時後，細胞置於氧化壓力下。將其於37℃下靜置2小時，於75 μM H2 O2 PBS溶液中。會誘發細胞衰老之急性 壓力亦涉入。該纖維母細胞之後置回完整DMEM中，其含有10%之SVF。纖維母細胞轉向衰老72小時，在壓力終點。
1.1靜置流程 對於衰老纖維母細胞：加入HA，最終濃度為1 μg/ml，其靜置於H2 O2 壓力下24小時。
對於健康纖維母細胞：HAs亦於1 μg/ml濃度下靜置24小時。
1.2以Rneasy萃取套組(Qiagen)萃取總RNA，於實驗終點時(第天，即壓力後72小時)。
1.3總RNA試驗 總RNAs之定性與定量試驗係以RNA 6000 Nano LabChip試驗套組，與Bioanalyzer 2100裝置(Agilent)進行。於奈米晶片上進行樣本之電泳移動。28S/18S核醣體RNAs之比例係經計算；其為評估RNAs整體性之資訊。此外，亦預測RNAs相對於基因體DNA之純度。
1.4以即時PCR分析轉錄率 即時PCR使得有興趣基因之轉錄量可定量，藉由使cDNAs倍增，其由細胞裂解物中所存在基因之mRNAs反轉錄獲得。反應混合物由cDNA、有興趣之引子對與iQSybrGreen Supermix(Biorad)溶液組成，其含有Taq聚合酶與DNA雙股螺旋小溝槽嵌入劑：Sybr Green(螢光嵌入劑)。反應係於Icycler IQ熱循環儀(Biorad)中進行；係涉及一連串之失活/雜合/延長循環。
1.41.反轉錄：總RNAs“反轉錄＂為cDNA，使用反轉 錄系統(Promega)，以及Gene Amp PCR System 2400(Perkin Elmer)。
1.4.2.測量有興趣基因之轉錄率：有興趣基因之表現量係以參考基因之表現量校正，其會隨著衰老而有些許變化。有興趣基因之表現量係依據下式計算：2(CTmin－CT)，其中CT代表“循環閾值＂。
其經下式校正，相對於所選定之三參考基因之表現：2(CTmin－CT)/校正因數。
1.5. MMP－1之表現結果 由於與H2 O2 靜置造成之衰老纖維母細胞，表現2.14倍多之MMP－1，與正常纖維母細胞相較(因此衰老被適當誘發)。在維他命E存在下(陽性控制組)，由衰老纖維母細胞過度表現之MMP－1降低40%。
MMP－1之過度表現降低40%，在HA 450 kDa(10 μg./ml)存在下；降低75%，在HA 800 kDa(10 μg./ml)存在下；降低71%，在HA 1500 kDa(10 μg/ml)存在下；降低83%，在HA 2600 kDa(10 μg./ml)存在下。
1.6.第I型與第III型膠原蛋白之表現結果 纖維母細胞與H2 O2 靜置造成衰老，係測量到第I型膠原蛋白之轉錄抑制；然而此抑制作用似乎取決於供應者。供應者之一，第I型，之轉錄抑制24%，在H2 O2 壓力下，而其他各種大小之HAs並不會回復膠原蛋白之合成。
在衰老之纖維母細胞中，第III型膠原蛋白之轉錄由＋163%增加至＋304%。第III型膠原蛋白之轉錄係由H2 O2 壓 力刺激而增加至＋304%，各種大小之自由HAs會抑制此膠原蛋白之合成。450 kDa之HA抑制約25%，而分子量大於800 kDa之HAs則會抑制轉錄約100%，使其回到接近於年輕纖維母細胞之量。
1.7.結論 此實驗之結論為，HAs具有抗－MMP－1活性之作用(因此抗氧化，進而具有抗老化活性)，在此誘發衰老之模式中。較高分子量之HAs(800、1500與2600 kDa)似乎較450 kDa之HA更有效。
在目前之實驗條件下，分子量450 KDa之HAs對於MMP－1具活性。分子量大於800 kDa之HAs更具活性，由於其抑制過度表現－75至－83%。
另一方面，這些結果顯示各種自由HAs對於第I型膠原蛋白不會有作用。
最後，自由HAs會抑制第III型膠原蛋白之過度表現，此現象特別出現於當HAs分子量達800 kDa或更大時，其會抑制過度表現達－118至－93%。
因此，除了其對於MMP－1之調節作用外，本發明植入物中所含之自由HAs可限制MEC之破壞與解構。此外，已知膠原蛋白III/膠原蛋白I之比例會在老化時增加，本發明植入物中所含之HAs使其可回復年輕組織中所測得之比例。
範例2：製備本發明之植入物
2.1.製備交聯化HA 5 g透明質酸，分子量為1.6 MDa，加入1%氫氧化鈉 (35.6 g)。混合物非連續地均質化1小時30分鐘。之後，315 mg之BDDE係加入該均質化之HA/NaOH混合物中，密閉，之後置於50℃水浴中2小時。混合物加入5 g之1N HCl而中和。
因此獲得之凝膠係以適當濃度加入，藉由加入EDI與鹽類以確保等滲透壓，以及穩定之中性pH，得具有20 mg/g HA之凝膠。
2.2.製備植入物 在此經純化之凝膠中加入1.2 MDa之HA，其預先於磷酸緩衝液中水合。之後60 g之1.2 MDa HA膠，濃度為20 mg/g，係加至226 g所得之交聯化凝膠中。該二膠於標準槳式混合器中均質化1至2小時。
最終產物經除氣，包裝於注射器中，並以蒸汽高溫高壓儀中滅菌，循環範例為125℃，7分鐘，127℃，4分鐘，或130℃，3分鐘。
滅菌後，該產物之pH為7.1，滲透壓為320 mOsm，以及流體力學特徵為彈性模數G’為45 Pa.s，於頻率1 Hz。該凝膠之最終濃度為19.8 mg/g(以亞胺基二亞苯(carbazole)試驗，依據歐洲藥典(European Pharmacopoeia)之方法)，預定濃度為20 mg/g。

Claims (36)

  1. 一種可注射植入物，其為可皮下或皮內注射之單相水膠形式，其中該水膠為單一均質相，其特徵為其包含0.5%至5重量%之玻尿酸，以及其中：- 50%至95重量%之玻尿酸為交聯化凝膠形式，- 5%至50重量%之玻尿酸為自由形式，或其生理上可接受鹽類之一的形式，其分子量介於500至2800kDa間，於一生理上可接受之載體流體中，該交聯化玻尿酸膠與自由玻尿酸之重量比介於1：1及1：0.05間。
  2. 如申請專利範圍第1項之可注射植入物，其特徵為其包含0.5%至4重量%之玻尿酸。
  3. 如申請專利範圍第2項之可注射植入物，其特徵為其包含2重量%之玻尿酸。
  4. 如申請專利範圍第1項之可注射植入物，其特徵為：- 60%至90重量%之玻尿酸係交聯化凝膠形式，- 10%至30重量%之玻尿酸係自由形式或其生理上可接受鹽類之一的形式，其分子量介於500及2800kDa間。
  5. 如申請專利範圍第4項之可注射植入物，其特徵為：- 85重量%之玻尿酸係交聯化凝膠形式，- 15重量%之玻尿酸係自由形式或其生理上可接受鹽類之一的形式，其分子量介於500及2800kDa間。
  6. 如申請專利範圍第1項之可注射植入物，其特徵為其交 聯化凝膠形式或其生理上可接受鹽類之一的形式之玻尿酸具有分子量介於750及2600kDa間。
  7. 如申請專利範圍第1項之可注射植入物，其特徵為其交聯化凝膠形式或其生理上可接受鹽類之一的形式之玻尿酸具有分子量介於800及2500kDa間。
  8. 如申請專利範圍第1項之可注射植入物，其特徵為其交聯化凝膠形式或其生理上可接受鹽類之一的形式之玻尿酸具有分子量介於1000及1500kDa間。
  9. 如申請專利範圍第1項之可注射植入物，其特徵為該膠係由交聯化玻尿酸組成，具有黏度介於200至2000Pa.s.之間。
  10. 如申請專利範圍第9項之可注射植入物，其特徵為該膠係由交聯化玻尿酸組成，具有黏度介於1000至1800Pa.s.之間。
  11. 如申請專利範圍第1項之可注射植入物，其特徵為該玻尿酸係由交聯化凝膠組成，具有分子量介於1000至6000kDa間。
  12. 如申請專利範圍第11項之可注射植入物，其特徵為該玻尿酸係由交聯化凝膠組成，具有分子量介於1000至4000kDa間。
  13. 如申請專利範圍第1項之可注射植入物，其特徵為其進一步含有軟骨素硫酸鹽，該軟骨素硫酸鹽具有一分子量介於2及80kDa間。
  14. 如申請專利範圍第13項之可注射植入物，其特徵為該軟 骨素硫酸鹽具有一分子量介於20及50kDa間。
  15. 如申請專利範圍第1項之可注射植入物，其特徵為該自由玻尿酸，或其生理上可接受鹽類，係均勻分佈於該交聯化玻尿酸膠內。
  16. 如申請專利範圍第1項之可注射植入物，其特徵為該載體流體為非致熱性(apyrogenic)無菌等張緩衝液。
  17. 如申請專利範圍第1項之可注射植入物，其特徵為其另含有至少一其他使用於皮膚化妝品之活性物質。
  18. 如申請專利範圍第17項之可注射植入物，其特徵為該皮膚化妝品活性物質係選自於維他命、抗氧化劑、無機鹽、抗菌劑與軟骨素硫酸鹽。
  19. 如申請專利範圍第18項之可注射植入物，其特徵為該抗氧化劑為甘露醇。
  20. 如申請專利範圍第1至19項中任一項之可注射植入物，其係作為藥物。
  21. 一種以注射器形式呈現之套組，其含有如申請專利範圍第1至19項中任一項之可注射植入物。
  22. 一種在抗氧化劑存在下將玻尿酸用於製造一植入物之用途，該植入物係可保護皮膚不受自由基之害，及/或限制皮膚玻尿酸去聚合化，以及該玻尿酸係自由形式或其生理上可接受鹽類之一的形式，其分子量介於500至2800kDa間。
  23. 如申請專利範圍第22項之用途，其特徵為該玻尿酸係自由形式或其生理上可接受鹽類之一的形式，其具有分子 量介於750至2600kDa間。
  24. 如申請專利範圍第23項之用途，其特徵為該玻尿酸係自由形式或其生理上可接受鹽類之一的形式，其具有分子量介於800至2500kDa間。
  25. 如申請專利範圍第24項之用途，其特徵為該玻尿酸係自由形式或其生理上可接受鹽類之一的形式，其具有分子量介於1000至1500kDa間。
  26. 如申請專利範圍22至25項中任一項之用途，其特徵為該抗氧化劑為甘露醇。
  27. 如申請專利範圍第1至19項中任一項之可注射植入物，其係用於填平皺紋、細紋、皮膚凹陷，及/或疤痕之用途，該用途包含皮下注射此種植入物。
  28. 如申請專利範圍第21項之套組，其係用於填平皺紋、細紋、皮膚凹陷，及/或疤痕之用途，該用途包含皮下注射此種植入物。
  29. 一種使用如申請專利範圍第1至19項中任一項之可注射植入物於製備一藥物之用途，該藥物係用於刺激皮膚之抗氧化活性，及/或預防皮膚老化。
  30. 一種使用如申請專利範圍第1至19項中任一項之可注射植入物之用途，用於製造可維持，及/或回復年輕肌膚中測得之膠原蛋白III/膠原蛋白I比例之藥物。
  31. 一種自由形式或其生理上可接受鹽類之一的形式之玻尿酸用於製造皮下植入物之用途，該玻尿酸之分子量係介於500至2800kDa間且分佈於交聯化玻尿酸膠內，該 皮下植入物係用於填平皺紋並強化皮膚細胞活性，及/或維持皮膚緊實與彈性之機械特性，及/或刺激表皮或皮膚代謝，及/或刺激皮膚之抗氧化活性，及/或預防皮膚老化。
  32. 如申請專利範圍第30項之用途，其特徵為該自由形式或其生理上可接受鹽類之一的形式之玻尿酸具有分子量介於750至2600kDa間。
  33. 如申請專利範圍第31項之用途，其特徵為該自由形式或其生理上可接受鹽類之一的形式之玻尿酸具有分子量介於800至2500kDa間。
  34. 如申請專利範圍第32項之用途，其特徵為該自由形式或其生理上可接受鹽類之一的形式之玻尿酸具有分子量介於1000至1500kDa間。
  35. 如申請專利範圍第1至19項中任一項之可注射植入物，其係用於填平皺紋及/或細紋之美容方法，該方法包含注射至少一如申請專利範圍第1至19項中任一項之可注射植入物。
  36. 一種製備如申請專利範圍第1至19項中任一項之可注射植入物之方法，其特徵為其包含下列步驟：1)製備一交聯化凝膠，依據下列方法：- 加入玻尿酸至一鹼性流體中，- 膨潤，在低速攪拌下均質化，並進行熱交聯作用，- 中和並膨潤該交聯化之凝膠，在pH約7之緩衝溶液中，並加入等滲透壓試劑(iso-osmolarizing agent)， - 消除該交聯劑，2)製備一自由玻尿酸膠，藉由：- 加入玻尿酸至一緩衝溶液中，其具有pH約7、等滲透壓(iso-osmolar)；- 膨潤，3)混合由步驟1)所得之交聯化凝膠，以及由步驟2)所得之自由玻尿酸膠，4)選擇性除氣，以及選擇性包裝於瓶中或注射器內，之後滅菌。
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