CN103006544B - 一种高粘弹性玻璃酸钠凝胶制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种高粘弹性的玻璃酸钠凝胶的制备方法,该方法中,先将玻璃酸钠原料药用PBS缓冲液配制成0.05%~2%浓度的玻璃酸钠溶液,再采用一定浓度的酸溶液将其pH调节至某一特定范围,在一定搅拌力度下,玻璃酸钠溶液即可形成粘弹性极高的凝胶,该方法制备所得的玻璃酸钠凝胶的粘弹性较现有工艺有极大的提高,具有更好的流变学性能,有一定的应用前景。

Description

一种高粘弹性玻璃酸钠凝胶制备方法

技术领域:

[0001] 本发明涉及一种高粘弹性的玻璃酸钠凝胶制备方法背景技术:

[0002] 玻璃酸(Hyaluronic acid,简称HA),是由(I — 3)_2_乙酰氨基_2_脱氧-β _D_葡萄糖-(I — 4)-O-β -D-葡糖醛酸双糖重复单位所组成的直链多聚糖,分子式为(C14H21NO11)η,依据组织来源不同,分子量变化范围为2Χ105~7Χ106,双糖单位数为300~11000对。

Figure CN103006544BD00031

[0004] 商品玻璃酸一般为钠盐形式,为白纤维状或粉末状固体,有较强的吸湿性,溶于水,不溶于有机溶剂。玻璃酸钠的大分子网状结构通过与H2O形成氢键结合大量的水,在体内具有构成多种基质、调节渗透压、调控大分子物质的转运、在细胞周围形成物理屏障以及调节细胞功能等作用。玻璃酸钠可作为眼科手术辅助用药及变形性膝关节病和肩关节周围炎的辅助治疗,还在组织生成、创伤愈合、肿瘤入侵和调节细胞功能诸方面具有重要的生理功能。

[0005] HA溶液具有高度黏弹性,其分子在溶液中高度水合,黏度随浓度呈指数上升。当HA的链缠绕在一起时,链之间发生相互作用,形成螺旋线圈,具有一定的机械强度。溶液的黏度明显依赖于切变力,同一浓度的溶液在高、低切变力下,黏度可差数千倍。HA的这种独特的流变学特性是其临床应用的基础之一。

[0006]目前玻璃酸钠注射剂主要被用在眼科,骨科以及美容填充手术中,其粘弹性分离,粘弹性保护,粘弹性填充等特性被广泛应用,其粘弹性又与玻璃酸钠本身的分子量大小密切相关,长期以来,如何制备高分子量的玻璃酸钠成为业内重点研究课题,同时如何优化玻璃酸钠注射剂的处方也成为业界关注的重点。

[0007] 在以往的公开的文献中,在玻璃酸钠原料药分子量相对固定的情况下,想要获得更高粘弹性玻璃酸钠注射剂的方法,除了增加配液浓度以外,最多的就是采用交联的方法(如DVS交联剂,聚乙二醇衍生物)对天然的HA进行结构改造,使其保留了良好的生物相容性,且具有更好的流变学性能,但是此种方法有如下缺点:

[0008] 1.用增加配液浓度的方法提高注射剂粘弹性,会使生产成本提高,降低收益。

[0009] 2.一般采用的HA交联剂,价格昂贵,制备困难,且大多数具有很强的毒性。

[0010] 3.交联后的HA凝胶,交联剂难以去除,若交联剂残留超标,会给使用注射剂的患者带来较大风险发明内容:

[0011] 本发明的目的是提供一种制备高粘弹性的玻璃酸钠凝胶的方法,以解决上述制备方法的不足,该方法制备简单,能使玻璃酸钠注射剂的剪切粘度和弹性指标有极大的提升

[0012] 为实现本发明的目的,本发明的技术方案是:

[0013] 一种高粘弹性的玻璃酸钠凝胶制备方法,其特征在于,包括以下步骤:

[0014] (I)取玻璃酸钠原料药,用PBS缓冲液配制成玻璃酸钠溶液;

[0015] (2)用一定浓度的酸溶液,在快速搅拌的情况下,缓慢滴加至(I)步骤中的玻璃酸钠溶液中;[0016] (3)当玻璃酸钠溶液pH下降至某一特定的值后,观察其表观粘度有很大变化,到达终点,停止滴加酸溶液,即可制得高粘弹性的玻璃酸钠凝胶。

[0017] 在本发明的一个优选实施例中,步骤(1)中,用PBS缓冲液配制成玻璃酸钠溶液的质量百分比浓度为0.05%~2%。

[0018] 在本发明的一优选实施例中,步骤(1)所配制的玻璃酸钠溶液的质量百分比浓度分别为 0.5%, 1.0% 或 1.5%O

[0019] 在本发明的一个优选实施例中,步骤(2)中,所述酸溶液为稀盐酸溶液。

[0020] 在本发明的一个优选实施例中,步骤(2)中,所述稀盐酸溶液的浓度为1+1~1+10浓度。

[0021] 在本发明的一个优选实施例中,步骤(2)中,所述稀盐酸溶液的滴加速度为为I~200ml/mino

[0022] 在本发明的一优选实施例中,步骤(3)中,达到终点后,玻璃酸钠溶液的pH值为

1.0 ~4.0。

[0023] 在本发明的一优选实施例中,步骤(3)中,达到终点后,玻璃酸钠溶液的pH值为

2.0 ~4.0。

[0024] 本发明的一种高粘弹性的玻璃酸钠凝胶的配制方法,在一定浓度的条件下,使用1+1~1+10浓度的稀盐酸调节pH至一特定的范围内,使得玻璃酸钠溶液粘弹性获得极大的提高,主要体现在剪切粘度和弹性数据上,提高幅度在10-50倍之间,利用本方法制备的玻璃酸钠注射剂,可以使在玻璃酸钠原料药的用量不增加的情况下,获得更高的粘弹特性,如果应用到大生产中,在获得预定用途的注射剂的前提下,可大大降低玻璃酸钠原料药的用量,提高生产效率,降低成本,特别适合工业化生产以及开发其他新的应用领域。

具体实施方式:

[0025] 通过下面给出的本发明的具体实施例可以进一步清楚地了解本发明,但它们不是对本发明的限定。

[0026] 实施例1:

[0027] 取玻璃酸钠原料药(分子量92万),精密称取重量为2.5g,5.0g和7.5g三份,溶解于小容量注射剂车间配制的PBS缓冲液中,配制成0.5%,1.0%和1.5%浓度的玻璃酸钠溶液,分别编号A-1,B-1,C-1,检测并记录pH值,配制完毕后分别取以上编号玻璃酸钠溶液体积的一半(250ml),开启搅拌,转速200转/min,用1+6浓度的稀盐酸以5_20ml/min的速度缓慢滴加至药液中,调节PH值,当pH值下降到3.2以下时,同时观察现象,表观粘度急剧增大后立即停止滴加稀盐酸,记录最终PH值,反应终止,即可获得高粘弹性的玻璃酸钠凝胶,分别编号A-2B-2和C-2,采用TA流变仪,分别检测剪切粘度和弹性,收集数据。

[0028] 实施例2:

[0029] 取玻璃酸钠原料药(分子量82万),精密称取重量为2.5g,5.0g和7.5g三份,溶解于小容量注射剂车间配制的PBS缓冲液中,配制成0.5%,1.0%和1.5%浓度的玻璃酸钠溶液,分别编号D-1,E-1,F-1,检测并记录pH值,配制完毕后分别取以上编号玻璃酸钠溶液体积的一半(250ml),开启搅拌,转速300转/min,用1+4浓度的稀盐酸以5_20ml/min的速度缓慢滴加至药液中,调节PH值,当pH值下降到3.0以下时,同时观察现象,表观粘度急剧增大后立即停止滴加稀盐酸,记录最终PH值,反应终止,即可获得高粘弹性的玻璃酸钠凝胶,分别编号D-2E-2和F-2,采用TA流变仪,分别检测剪切粘度和弹性,收集数据。

[0030] 实施例3:

[0031 ] 取玻璃酸钠原料药(分子量90万),精密称取重量为2.5g,5.0g和7.5g三份,溶解于小容量注射剂车间配制的PBS缓冲液中,配制成0.5%,1.0%和1.5%浓度的玻璃酸钠溶液,分别编号G-1,H-1,1-1,检测并记录pH值,配制完毕后分别取以上编号玻璃酸钠溶液体积的一半(250ml),开启搅拌,转速500转/min,用1+5浓度的稀盐酸以5_20ml/min的速度缓慢滴加至药液中,调节PH值,当pH值下降到3.5以下时,同时观察现象,表观粘度急剧增大后立即停止滴加稀盐酸,记录最终PH值,反应终止,即可获得高粘弹性的玻璃酸钠凝胶,分别编号G-2H-2和1-2,采用TA流变仪,分别检测剪切粘度和弹性,收集数据。

[0032] 以上三组实验检测结果见下表:

[0033] 注*弹性检测数据越小,说明弹性越佳

[0034]批次 1

[0035]

Figure CN103006544BD00051

[0036]批次 2

[0037]

Figure CN103006544BD00052
Figure CN103006544BD00061

[0038]批次 3

[0039]

Figure CN103006544BD00062

[0040] 如上述在制备高粘弹性的玻璃酸钠溶液中,不同浓度的玻璃酸钠溶液在经过稀盐酸处理至pH在2.0-4.0范围之后,剪切粘度和弹性剪切数据均有了很大幅度的提升,剪切粘度平均上升了约2-10倍,弹性上升了 5-50倍之间,且起始玻璃酸钠浓度越高,调节PH后形成的凝胶粘弹性越好,上升幅度也越高,效果更加明显。

[0041] 尽管对本发明已经作了详细的说明并引证了一些具体实施例,但对本领域熟练技术人员来说,只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化和修正是显然的。

Claims (1)

1.一种高粘弹性的玻璃酸钠凝胶制备方法,其特征在于,包括以下步骤: (1)取玻璃酸钠原料药,用PBS缓冲液配制成玻璃酸钠溶液; (2)用一定浓度的酸溶液,在快速搅拌的情况下,缓慢滴加至(I)步骤中的玻璃酸钠溶液中; (3)当玻璃酸钠溶液pH下降至2.0-4.0范围内某值后,观察其表观粘度有很大变化,到达终点,停止滴加酸溶液,即可制得高粘弹性的玻璃酸钠凝胶; 步骤(1)中,用PBS缓冲液配制成玻璃酸钠溶液的质量百分比浓度为0.05%~2% ; 步骤(2)中,所述酸溶液为稀盐酸溶液;所述稀盐酸溶液的浓度为1+1~1+10浓度; 步骤(2)中,所述稀盐 酸溶液的滴加速度为I~200ml/min。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101244290A (zh) * 2007-11-30 2008-08-20 顾其胜;葛翠兰 一种用于组织填充的交联透明质酸微粒凝胶的制备方法
CN102793952A (zh) * 2012-08-20 2012-11-28 山东省立医院 防止肠粘连的凝胶材料

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1317091B1 (it) * 2000-02-08 2003-05-26 S F I R Societa Fondaria Ind R Gel di acido ialuronico cross-linked con l-amminoacidi ol-amminoesteri bifunzionali.
FR2909560B1 (fr) * 2006-12-06 2012-12-28 Fabre Pierre Dermo Cosmetique Gel d'acide hyaluronique pour injection intradermique

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101244290A (zh) * 2007-11-30 2008-08-20 顾其胜;葛翠兰 一种用于组织填充的交联透明质酸微粒凝胶的制备方法
CN102793952A (zh) * 2012-08-20 2012-11-28 山东省立医院 防止肠粘连的凝胶材料

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
毕莹 等.医用透明质酸钠运动粘度的相关因素实验.《青岛大学学报》.2002,第17卷(第1期),38-40、59页. *

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