RU2448740C2 - Гель гиалуроновой кислоты для внутрикожной инъекции - Google Patents

Гель гиалуроновой кислоты для внутрикожной инъекции Download PDF

Info

Publication number
RU2448740C2
RU2448740C2 RU2009125201/15A RU2009125201A RU2448740C2 RU 2448740 C2 RU2448740 C2 RU 2448740C2 RU 2009125201/15 A RU2009125201/15 A RU 2009125201/15A RU 2009125201 A RU2009125201 A RU 2009125201A RU 2448740 C2 RU2448740 C2 RU 2448740C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
hyaluronic acid
kda
gel
implant according
free
Prior art date
Application number
RU2009125201/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2009125201A (ru
Inventor
Эстель ПИРОН (FR)
Эстель ПИРОН
Патрик БОГДАНОВИЧ (FR)
Патрик БОГДАНОВИЧ
Original Assignee
Пьер Фабр Дермо-Косметик
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38198256&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2448740(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Пьер Фабр Дермо-Косметик filed Critical Пьер Фабр Дермо-Косметик
Publication of RU2009125201A publication Critical patent/RU2009125201A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2448740C2 publication Critical patent/RU2448740C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/52—Hydrogels or hydrocolloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
    • C08L5/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/04—Dispersions; Emulsions
    • A61K8/042—Gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/73—Polysaccharides
    • A61K8/735—Mucopolysaccharides, e.g. hyaluronic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/20—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/18—Antioxidants, e.g. antiradicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/52—Stabilizers
    • A61K2800/522—Antioxidants; Radical scavengers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/80—Process related aspects concerning the preparation of the cosmetic composition or the storage or application thereof
    • A61K2800/91—Injection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
    • A61L2400/06—Flowable or injectable implant compositions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Prostheses (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине. Описан имплантат, который может быть инъецирован подкожным или внутрикожным путем в форме монофазного гидрогеля, содержащего гель, полученный из сшитой гиалуроновой кислоты и одной из ее физиологически приемлемых солей. Подкожный имплантат используется для заполнения морщин и стимуляции эпидермальных клеток и/или поддержания механических свойств плотности и эластичности кожи. 6 н. и 9 з.п. ф-лы, 2 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к имплантатам на основе гиалуроновой кислоты, которые могут быть инъецированы подкожно или внутрикожно.
Гиалуроновая кислота (ГК) в ее кислотной форме или в форме соли (гиалуроната) является основным компонентом внеклеточного матрикса. Она, в частности, представлена в соединительных тканях, называемых "мягкими", в противоположность другим гликозаминогликанам, таким как хондроитинсерная кислота, присутствующая в тканях, называемых "твердыми", таких как хрящ. Таким образом, она находится в значительных количествах в коже.
ГК представляет собой линейный несульфатированный гликозаминогликан, состоящий из повторяющихся звеньев D-глюкуроновой кислоты и N-ацетил-D-глюкозамина (Tammi R., Agren U.M., Tuhkanen A.L, Tammi M. Hyaluronan metabolism in skin. Progress in Histochemistry & Cytochemistry. 29(2): 1-81, 1994).
В нормальной коже ГК синтезируется, в основном, дермальными фибробластами и эпидермальными кератиноцитами (Tammi R., цит. выше). За счет отрицательно заряженных остатков ГК играет роль водного насоса, что дает возможность поддержания эластичности кожи. ГК играет главную роль в регуляции диффузии нутриентов, гормонов, витаминов и неорганических солей соединительной ткани и в выведении отходов метаболизма, способных к индукции воспалительных реакций. С возрастом количество ГК и степень ее полимеризации уменьшается, приводя в результате к уменьшению количества воды, удерживаемой в соединительной ткани. Затем кожа претерпевает процесс старения, который приводит к повышению фиброза и к падению содержания эластичных волокон. В нормальной коже человека ГК существует в форме высокомолекулярного полимера (600000-1000000 Да). Физиологический распад ГК в коже происходит посредством (i) интернализации кератиноцитами и (ii) внутриклеточной фрагментации гиалуронидазами на фрагменты промежуточного размера (600000-300000 Да). Фрагментированная ГК высвобождается кератиноцитами, пересекает базальную мембрану и высвобождается непосредственно в лимфатические сосуды (Tammi R. et al., цит. выше).
Роль гиалуроновой кислоты (ГК) в дерматологии хорошо известна в различных областях, включая заживление ран и гидратацию. Гиалуроновая кислота чаще всего действует посредством ее взаимодействий со связывающими белками и, в частности, с трансмембранным рецептором CD44 (Tool В.Р. 2001, Sem. Cell. Devel. Biol. 12: 79-87, Liao Y-H., Stuart A.J., Drug Delivery, 12: 327-342, 2005). Активация этого рецептора выражается через его роль в морфогенезе, в размножении и пролиферации клеток, в ангиогенезе и в миграции клеток (G.Weindl, M.Schaller, Skin Pharm. Physiol. 2004; 17; 207-213). Данные, приведенные в литературе, позволяют предположить, что эти различные действия являются функцией клеточного окружения, молекулярной массы гиалуроновой кислоты и ее концентрации. Например, более высокие молекулярные массы ингибируют ангиогенез, тогда как олигосахариды стимулируют его.
В Японской патентной заявке JP 11279042 продемонстрировано соответствующее действие сульфатированных фрагментов гиалуроновой кислоты (ФГК) (молекулярной массы между 1 и 50 кДа), которые могли бы дать возможность поддержания эластичности кожи и избежать кератинизации.
В недавнем исследовании, проведенном на фрагментах гиалуроновой кислоты (молекулярной массы между 50 и 750 кДа) соответственно, продемонстрировано усиление синтеза гиалуроновой кислоты кератиноцитами (патентные заявки FR 2865651, WO 2005 082327). Эта пролиферативная активность индуцирована ФГК точных молекулярных масс, то есть эта активность не проявляется при более высоких или более низких молекулярных массах.
В области косметологии существуют различные инъекционные препараты, основанные на гиалуроновой кислоте. В мезотерапии применяют растворы витаминов, антиоксидантов, неорганических солей или гиалуроновой кислоты. Витамины присутствуют для стимуляции и поддержания клеточного метаболизма, и, таким образом, усиливают продуцирование коллагена, антиоксиданты борются против старения, а неорганические соли незаменимы для клеточных ферментативных активностей. Ролью гиалуроновой кислоты является обеспечение возможности поддержания объема и гидратации кожи и создания защитного экрана против разрушительных действий свободных радикалов (H.Trommer, S.Wartewig, Int. Journ. Of Pharm. 254 (2003) 223-234). При достаточных концентрациях гиалуроновая кислота создает оптимальную окружающую среду для клеточной пролиферации и нового синтеза коллагена.
Окислительный стресс, генерирующий свободные радикалы в дерме и эпидермисе, ответственен за старение кожи и появление морщин, мелких и тонких морщинок и провисания тканей.
Кроме того, также продемонстрировано, что свободные радикалы также ответственны за деполимеризацию гиалуроновой кислоты in situ, которая вносит дополнительный вклад в провисание тканей и их преждевременное старение (Mendoza G., et al. Carbohydrate Research 342, 2007, 96-102).
Внеклеточный матрикс (ВКМ) представляет собой динамичную структуру, играющую структурную и регуляторную роль для тканей. ВКМ состоит из волокон коллагена и эластина, а также из основной среды (главным образом, воды, минеральных солей и протеогликанов). Этот матрикс придает коже ее упругость и ее механические свойства плотности, эластичности и тонуса.
Макромолекулы коллагена представляют собой фибриллярные белки, образованные из трех полипептидных цепей, сшитых ковалентными и водородными связями. Известно девятнадцать типов коллагена, где половина из них находится в коже. Большинство кожных коллагенов принадлежит к фибриллярным коллагенам I, III и V.
У молодых совершеннолетних состав дермы на 80% составляет коллаген типа I и на 20% коллаген типа III; однако, это соотношение изменяется с возрастом как следствие старения.
Эластины представляют собой белки, организованные в волокна внутри кожи, и они придают коже свойства эластичности и гибкости. Эти эластины обогащены аминокислотами гидрофобного характера.
Распад ВКМ принимает участие во время некоторых физиологических процессов, таких как заживление раны, эмбриональное развитие или ангиогенез, а также в патологических ситуациях, таких как артрит, атероз или атеросклероз, и, безусловно, во время фаз прогрессирования опухоли с образованием метастазов (Fisher et al., 1997. N England J. Med., 337, 1419-28; Shapiro, 1998. Current Opinions in Cell Biology, 10, 602-608).
Компоненты ВКМ, главным образом, расщепляются ферментами эндопептидазами, называемыми матриксными металлопротеинами или ММР. Эти ММР вносят активный вклад в процесс заживления раны, а также вносят вклад в релаксацию кожи и появление морщин, которые являются первыми признаками старения кожи. Семейство ММР состоит примерно из 22 ферментов, которые различают по специфичности по отношению к субстрату, который они расщепляют.
ММР-1, или интерстициальная коллагеназа, преимущественно расщепляет тройную спираль фибриллярных коллагенов типа III, но также коллагены I, II, VII, VIII и X.
ММР-3 расщепляет гликопротеины, такие как фибронектин и ламинин, некоторые протеогликаны, эластин, желатин и коллагены IV и V. Эти два ММР экспрессируются как кератиноцитами, так и фибробластами.
Для заполнения морщин гели химически сшитой ГК инъецируют внутрикожно для заполнения впадины, вызванной морщиной. Сшивание дает возможность повысить устойчивость препарата внутри дермы. Таким образом, если препарат правильно инъецирован в соответствии с генетическим профилем каждого человека, этот препарат дает возможность заполнения в течение 4-6 или даже 8 месяцев. Затем он претерпевает полную резорбцию в дерме.
Такие гели на основе ГК или сшитой ГК дают возможность уменьшения морщины за счет эффекта механического заполнения в кожной впадине, являющейся результатом этой морщины. Эти препараты наделены только этим механическим эффектом и никоим образом не вносят вклад ни в профилактику, ни в лечение в отношении старения кожи и разрушения ВКМ, существенного для поддержания механических свойств кожи, таких как ее эластичность и ее плотность. Такие имплантаты, если они дают возможность удаления морщин или тонких и мелких морщинок, создают эффект, который ограничен по времени, и который только частично маскирует эффекты присущего коже старения, что касается поддерживающих структур, представленных ВКМ.
К настоящему времени несколько препаратов применяют в данной области. Гели или силиконовые масла являются простыми для применения, но они обладают недостатком вследствие миграции в ткани, расположенные непосредственно внизу от точек инъекции. Таким образом, в результате возникают хронические воспалительные явления или аллергические реакции. Кроме того, силикон не является биоразлагаемым и оказывается в некоторых органах, таких как печень. Предложены также различные суспензии полимерных частиц, но большинство вызвали реакции отторжения, инфекции или воспаления. Наконец, в течение последних нескольких лет применяют коллагеновые суспензии. Однако коллаген претерпевает резорбцию относительно быстро (между 1 и 3 месяцами) и вызывает некоторые аллергические реакции благодаря своему происхождению, поскольку он, как правило, имеет бычье или свиное происхождение.
Сохраняется необходимость в инъецируемых имплантатах, способных осуществлять функцию как заполнения морщин, так и восстановления жизненно важных функций дермы и эпидермиса и вносить вклад в ограничение процессов клеточного старения, сопутствующего старению кожи, у которых отсутствуют вышеупомянутые недостатки, либо они намного меньше выражены, причем всему этому сопутствует простота и повышенное удобство при применении.
Настоящее изобретение, таким образом, относится к подкожно или внутрикожно инъецируемому имплантату в форме монофазного гидрогеля, характеризующемуся тем, что он содержит от 0,5% до 5% мас./мас., предпочтительно от 0,5% до 4%, более предпочтительно 2% гиалуроновой кислоты, и в котором:
- от 50% до 95%, предпочтительно от 60% до 90%, даже более предпочтительно 85% мас./мас. гиалуроновой кислоты находится в форме сшитого геля;
- от 5% до 50%, предпочтительно от 10% до 30%, даже более предпочтительно 15% мас./мас. гиалуроновой кислоты находится в свободной форме или в форме одной из физиологически приемлемых солей ГК молекулярной массы между 500 и 2800 кДа, предпочтительно между 750 и 2600 кДа, более предпочтительно между 800 и 2500 кДа, даже более предпочтительно между 1000 и 1500кДа,
в физиологически приемлемой жидкости-носителе, где отношение между массой геля сшитой гиалуроновой кислоты и массой свободной гиалуроновой кислоты составляет между 1:1 и 1:0,05.
В конкретном воплощении изобретения имплантат может содержать примерно 80% сшитой гиалуроновой кислоты и примерно 20% свободной гиалуроновой кислоты, что принципиально важно в контексте применения имплантата согласно изобретению для лечения тонких и мелких морщинок. В случае лечения глубоких морщин количество сшитой гиалуроновой кислоты должно предпочтительно составлять примерно 85%, а количество свободной гиалуроновой кислоты примерно 15%.
В контексте настоящего изобретения гиалуроновую кислоту или ГК определяют как несульфатированный линейный гликозаминогликан, состоящий из повторяющихся звеньев D-глюкуроновой кислоты и N-ацетил-D-глюкозамина.
Монофазный гидрогель означает гидрогель в одной однородной фазе.
Физиологически приемлемая соль гиалуроновой кислоты означает, в частности, натриевые и калиевые соли, а также их смеси. Преимущественно соль представляет собой натриевую соль.
Преимущественно гель, изготовленный из сшитой гиалуроновой кислоты согласно изобретению, имеет вязкость между 200 и 2000 Па·с, более конкретно между 500 и 1800 Па·с, даже более конкретно между 1000 и 1800 Па·с.
В случае имплантата для лечения глубоких морщин, то есть содержащего 85% сшитой гиалуроновой кислоты, вязкость последнего устанавливают около 1000-1500 Па·с, в частности, около 1200 Па·с. В случае имплантата, в основном, для неглубоких морщин, следовательно, с меньшим содержанием сшитой гиалуроновой кислоты, то есть примерно 80% сшитой гиалуроновой кислоты, вязкость такого имплантата устанавливают около 200-500 Па·с, более конкретно около 350 Па·с.
В данном описании указанные вязкости соответствуют значениям, измеренным для скорости сдвига 0,01 с-1.
Преимущественно сшитая гиалуроновая кислота, которая составляет гель согласно изобретению, имеет молекулярную массу между 1000 и 6000 кДа, более предпочтительно между 1000 и 4000 кДа.
Согласно предпочтительному аспекту изобретения инъецируемый имплантат также содержит хондроитинсульфат.
Преимущественно количество хондроитинсульфата составляет между 0,05% и 5% мас./мас. от суммарной массы.
Преимущественно хондроитинсульфат имеет молекулярную массу между 2 и 80 кДа, более предпочтительно между 20 и 50 кДа.
Имплантат согласно изобретению может содержать различные общепринятые добавки. Для примера можно упомянуть красители, красящие пигменты, растительные масла, загустители, модификаторы pH и регуляторы осмомолярности.
Свободная гиалуроновая кислота или одна из ее физиологически приемлемых солей преимущественно распределена гомогенно внутри геля сшитой гиалуроновой кислоты.
Жидкость-носитель преимущественно представляет собой апирогенный стерильный изотонический буфер.
Инъецируемый имплантат согласно изобретению также преимущественно содержит по меньшей мере одно другое активное вещество, применяемое в дермокосметике.
Преимущественно дермокосметическое активное вещество выбрано из витаминов, антиоксидантов, неорганических солей, антисептиков и хондроитинсульфата.
В конкретном воплощении изобретения инъецируемый имплантат содержит маннит, который действует как антиоксидант на уровне дермы и вносит вклад в предохранение ГК от деполимеризации, индуцируемой свободными радикалами, генерируемыми внутри дермы в результате окислительного стресса. Действительно, описано, что сочетание маннита с ГК улучшает защиту против повреждения, индуцированного свободными радикалами (Belda et al., 2005, J. Cataract Refract. Surg., 31: 1213-1218). Таким образом, следующим аспектом настоящего изобретения является разработка инъецируемого имплантата, как определено выше, и содержащего маннит в качестве антиоксиданта.
Другой аспект данного изобретения заключается в применении маннита в инъецируемом имплантате согласно настоящему изобретению в целях защиты дермы от свободных радикалов и/или ограничения деполимеризации гиалуроновой кислоты, содержащейся в нем.
Изобретение, таким образом, также относится к применению гиалуроновой кислоты в свободной форме или в форме одной из ее физиологически приемлемых солей молекулярной массы между 500 и 2800 кДа, предпочтительно между 750 и 2600 кДа, более предпочтительно между 800 и 2500 кДа, даже более предпочтительно между 1000 и 1500 кДа в присутствии антиоксиданта, такого как маннит, для изготовления имплантата, предназначенного для защиты дермы от свободных радикалов и/или для ограничения деполимеризации гиалуроновой кислоты дермы и/или для предупреждения старения кожи.
Имплантат согласно данному изобретению инъецируют в поверхностную, среднюю или глубокую дерму.
Преимущество его составляет способность вызывать в момент инъекции активизацию фибробластов путем стимуляции клеточной пролиферации и нового синтеза коллагена. Затем активация фибробластов создает модулирование механизмов, вовлеченных в ремоделирование внеклеточного матрикса, которые выражено в восстановлении жизненно важных функций дермы.
Двойное преимущество имплантата согласно настоящему изобретению состоит в получении непосредственного и немедленного эффекта уменьшения морщины в результате механического заполнения кожной впадины и косвенного эффекта в течение длительного срока клеточной регенерации посредством стимуляции синтеза коллагена и регуляции ММР.
Сшитая гиалуроновая кислота вносит вклад непосредственно в эффект механического заполнения и дает возможность, посредством ее сшитой природы, получить такой эффект продолжительно в течение более длительных периодов, чем несшитая ГК.
Кроме того, свободная ГК, содержащаяся в имплантате согласно изобретению, ингибирует гиперэкспрессию ММР-1, а также гиперэкспрессию коллагена III. Кроме ее регуляторного действия на ММР-1, она вносит вклад в ограничение деструктуризации и разрушения ВМК, незаменимой структуры для поддержания механических свойств плотности и эластичности кожи.
Кроме того, продемонстрировано, что соотношение коллаген III/коллаген I повышается во время старения кожи (Weber et al, 1984, J. Invest. Dermatol., 82, 156-60). Зная, что в контексте данного изобретения наблюдали, что фракция свободной ГК, используемой в имплантате согласно изобретению, ингибирует экспрессию коллагена типа III, не влияя на экспрессию коллагена типа I, разумно считать, что имплантат согласно изобретению способен к восстановлению соотношения коллаген III/коллаген I до соотношения, измеренного в молодых тканях.
Таким образом, целью данного изобретения является применение имплантата согласно данному изобретению для изготовления лекарственного средства, предназначенного для поддержания и/или восстановления соотношения коллаген III/коллаген I до соотношения, измеренного в молодых тканях.
Следствием сочетания свободной ГК молекулярной массы между 500 и 2800 кДа с гелем сшитой ГК является немедленная гидратация и поддержание объема кожи. Кроме того, оно индуцирует активацию фибробластов дермы, в основном, благодаря присутствию свободной ГК, и эта активация фибробластов пролонгирована по времени по мере прогрессирования in vivo разложения геля сшитой ГК.
Имплантат согласно настоящему изобретению может быть представлен в виде трехмерной сетки, изготовленной из сшитой ГК, содержащей внутри нее молекулы свободной ГК, способные к индукции стимуляции фибробластов, ингибированию распада ВКМ посредством ингибирования ММР и регуляции синтеза коллагена посредством ориентации последнего в направлении состояния, соответствующего наблюдаемому в молодой ткани.
Эти молекулы свободной ГК прогрессивно высвобождаются из этого трехмерного матрикса сшитой ГК по мере пассивной диффузии посредством распада со временем матрикса сшитой ГК в течение недель и месяцев после инъекции. Это прогрессирующее высвобождение дает возможность такого омолаживающего действия стимуляции клеток in situ этими молекулами свободной ГК, которые предохранены от биологического разложения внутри указанного матрикса в течение нескольких недель, и могут, следовательно, осуществлять свое действие в течение более длительного периода, чем при инъекции их одних.
Таким образом, настоящее изобретение также относится к применению гиалуроновой кислоты в ее свободной форме или в форме одной из ее физиологически приемлемых солей, молекулярной массы между 500 и 2800 кДа, предпочтительно между 750 и 2600 кДа, более предпочтительно между 800 и 2500 кДа, даже более предпочтительно между 1000 и 1500 кДа, распределенной внутри геля сшитой гиалуроновой кислоты, для изготовления подкожного имплантата для заполнения морщин и стимуляции эпидермальных клеток и/или поддержания механических свойств плотности и эластичности кожи.
Таким образом, имплантат согласно изобретению объединяет механический эффект сшитого геля, который набухает и восстанавливает форму морщины, с биологическим действием свободной ГК.
Изобретение также относится к набору в форме шприца, содержащего инъецируемый имплантат, такой как описано выше.
Изобретение также относится к имплантату, как описано выше, в качестве лекарства.
Изобретение также относится к применению инъецируемого имплантата, как описано выше, для заполнения морщин, тонких и мелких морщинок, кожных впадин и/или рубцов, включающему подкожную инъекцию такого имплантата.
Инъецируемый имплантат согласно изобретению можно применять для изготовления лекарства, предназначенного для стимуляции эпидермального и дермального метаболизма и/или для стимуляции эпидермальной клеточной активности.
Инъецируемый имплантат согласно изобретению можно применять для изготовления лекарства, предназначенного для стимуляции антиоксидантной активности дермы и/или предупреждения старения кожи.
Изобретение также относится к косметическому способу заполнения морщин и/или мелких морщинок, при котором инъецируют по меньшей мере один инъекционный имплантат согласно изобретению.
Изобретение также относится к способу изготовления инъецируемого имплантата, как описано выше. Он может быть изготовлен с помощью любой методики, известной специалистам в данной области техники, например, с помощью диэпокси, в частности, бутандиолдиглицидилового эфира (BDDE) или 1,2,7,8-диэпоксиоктана. При сшивании в базовой среде концентрация диэпокси может варьировать, например, между 5 и 15% по отношению к гиалуроновой кислоте для сшивания на водяной бане при 45-55°C в течение 1,5-6 ч. Затем сшитый гель очищают с помощью классических методик специалистов в данной области техники: различных бань с деионизованной водой, спиртового осаждения, диализа и т.д. для удаления следов остаточного сшивающего агента. К этому очищенному гелю добавляют ГК соответствующей молекулярной массы, предварительно гидратированную в подходящем буфере. Наконец, готовый продукт дегазируют, помещают в шприц или любой другой подходящий контейнер и стерилизуют автоклавированием.
Предпочтительная методика согласно изобретению включает следующие стадии:
1) приготовление сшитого геля в соответствии со следующими стадиями:
- добавление гиалуроновой кислоты к основной жидкости,
- набухание, гомогенизация при медленном перемешивании и сшивание при нагревании,
- нейтрализация и набухание сшитого геля в буферном растворе при pH примерно 7 при добавлении агента, придающего изоосмомолярность,
- удаление сшивающего агента,
2) приготовление геля свободной гиалуроновой кислоты путем:
- добавления гиалуроновой кислоты к буферному раствору с pH примерно 7, изоосмомолярному:
- набухания,
3) смешивание сшитого геля, полученного на стадии 1), с гелем свободной гиалуроновой кислоты, полученным на стадии 2),
4) возможная дегазация и возможная упаковка в бутылочки или шприцы, а затем стерилизация.
Преимущественно pH геля после стерилизации равно примерно 7, и осмомолярность составляет около 250-350 мОсм, предпочтительно между 300 и 320 мОсм.
Далее изобретение проиллюстрировано, не ограничивая его, приведенными ниже примерами.
Пример 1:
Характеристика активности ГК различных молекулярных масса на:
- здоровых фибробластах;
- стареющих фибробластах (посредством окислительного стресса H2O2).
ММР-1 (коллагеназа 1) представляет собой интерстициальную коллагеназу, которая расщепляет тройную спираль фибриллярных коллагенов, таких как коллагены I и III. В коже она экспрессируется и секретируется фибробластами и кератиноцитами. ММР-1 вовлечена в старение. Действительно, ее сверхпродукция в процессе старения может быть вовлечена в утрату плотности и эластичности и в появление морщин. Когда старение индуцировано N2O2, в фибробластах наблюдают значительное повышение ММР-1. Основные активные вещества, способные к снижению этой сверхпродукции, следовательно, могут обладать свойствами "против старения".
Фибробласты были получены из кожи, имеющей происхождение из остатков операционной от молодых субъектов. Образцы промывали в ФСБ и этаноле. Нарезали маленькие кусочки кожи, распределяли по культуральным чашкам и погружали в среду, благоприятную для пролиферации фибробластов (DMEM + 10% SVF). В эту среду добавляли примоцин. Последний представляет собой антибиотик, противогрибковое средство и средство против микоплазмы. Культуральные чашки помещали в инкубатор.
Для индукции старения фибробласты высевали в культуральные чашки, Через 24 часа добавляют тестируемое активное вещество при подходящей концентрации к DMEM. После 24 инкубации клетки подвергают окислительному стрессу. Клетки инкубировали в течение 2 часов при 37°С в 75 мкм растворе H2O2 в ФСБ. Вовлечен острый стресс, который вызывает старение клеток. Затем фибробласты снова помещали в полную среду DMEM с 10% SVF. Фибробласты возвращают к старению через 72 часа после окончания стресса.
1.1. Протокол инкубации
Для стареющих фибробластов: ГК добавляют до конечной концентрации 1 мкг/мл, их оставляют в течение стресса H2O2, то есть 24 ч инкубации.
Для здоровых фибробластов: ГК также инкубируют в течение 24 ч при 1 мкг/мл.
1.2. Выделение суммарной РНК с помощью набора для выделения Rneasy (Qiagen) в конце эксперимента (сутки 5, то есть 72 ч после стресса).
1.3. Анализ суммарной РНК
Качественный и количественный анализ суммарных РНК проводят с помощью аналитического набора RNA 6000 Nano LabChip и аппарата Bioanalyzer 2100 (Agilent). Он основан на принципе электрофоретической миграции образцов в наночипе. Вычисляют отношение рибосомных РНК 28S/18S; оно является информативным при оценке целостности РНК. Кроме того, оценивают чистоту РНК в отношении геномной ДНК.
1.4. Анализ скорости транскрипции с помощью ПЦР в реальном времени дает возможность количественно определить уровень транскрипционной экспрессии интересующего гена путем амплификации кДНК, полученных путем обратной транскрипции мРНК гена, присутствующих в клеточном лизате. Реакционную смесь готовят из кДНК и смеси группы интересующих праймеров с раствором IQ SybrGreen Supermix (Biorad), содержащим, среди прочего, Taq полимеразу и интеркалирующий агент малой бороздки двойной спирали ДНК: Sybr Green (флуоресцентный интеркалирующий агент). Реакцию проводят в термоциклере Icycler IQ (Biorad); вовлечена последовательность циклов денатурации/гибридизации/элонгации.
1.4.1. Обратная транскрипция: суммарные РНК "обратно транскрибируют" на кДНК с помощью Reverse Transcription System (Promega) и Gene Amp PCR System 2400 (Perkin Elmer).
1.4.2. Измерение скорости транскрипции интересующего гена: уровень экспрессии интересующего гена нормализуют по уровню экспрессии эталонных генов, который мало варьирует при старении. Уровень экспрессии интересующего гена вычисляют в соответствии с формулой: 2 (CTmin-CT), где СТ означает "порог цикла".
Уровень экспрессии нормализуют по отношению к экспрессии трех выбранных эталонных генов согласно вычислению: 2 (СТтт-СТ)/коэффициент нормализации.
1.5. Результаты по экспрессии ММР-1
Фибробласты, подвергнутые старению путем инкубации с H1O2, экспрессировали в 2,14 раз больше ММР-1, чем нормальные фибробласты (таким образом, старение правильно индуцировано). В присутствии витамина Е (положительный контроль) гиперэкспрессия ММР-1 стареющими фибробластами была снижена на 40%.
Гиперэкспрессия ММР-1 была снижена на 40% в присутствии ГК 450 кДа (10 мкг/мл), на 75% в присутствии ГК 800 кДа (10 мкг/мл), на 71% в присутствии ГК 1500 кДа (10 мкг/мл) и на 83% в присутствии ГК 2600 кДа (10 мкг/мл).
1.6. Результаты по экспрессии коллагена типа I и типа III. В фибробластах, подвергнутых старению путем инкубации с H2O2, было измерено вариабельное ингибирование транскрипции коллагена типа I; такое ингибирование казалось, однако, зависимым от доноров. На одном из доноров, для которого транскрипция типа I была ингибирована на 24% стрессом H2O2, различные ГК различных размеров не восстанавливали синтез коллагена.
В фибробластах, подвергнутых старению, было измерено повышение +163% - +304% транскрипции коллагена типа III. На доноре, для которого транскрипция коллагена типа III стимулирована на +304% стрессом H2O2, свободные ГК различных размеров ингибируют синтез коллагена. ГК 450 кДа ингибирует примерно на 25%, тогда как ГК массы, большей, чем 800 кДа, ингибирует транскрипцию примерно на 100%, возвращая ее к уровням, близким к уровням молодых фибробластов.
1.7. Вывод
Вывод этого эксперимента состоит в том, что оказывается, что ГК обладает анти-ММР-1 активностью (следовательно, антиоксидантной, таким образом, обладая потенциальной активностью против старения) в данной модели индуцированного старения. ГК более высокой молекулярной массы (800, 1500 и 2600 кДа) оказываются более эффективными, чем ГК 450 кДа.
В настоящих экспериментальных условиях ГК молекулярной массы 450 кДа активны в отношении ММР-1. ГК молекулярной массы выше, чем 800 кДа, более активны, поскольку они ингибируют гиперэкспрессию от -75 до -83%.
С другой стороны, эти результаты показывают, что различные свободные ГК не действуют на синтез коллагена типа I.
Наконец, свободные ГК ингибируют гиперэкспрессию коллагена типа III, и это особенно заметно для ГК молекулярной массы 800 кДа и выше, которая ингибирует гиперэкспрессию от -118 до -93%.
Таким образом, в дополнение к их регуляторному действию на ММР-1, свободные ГК, содержащиеся в имплантате согласно данному изобретению, вносят вклад в ограничение разрушения и деструктуризации ВКМ. Кроме того, зная, что было продемонстрировано, что отношение коллаген III/коллаген I повышается в процессе старения, ГК, содержащиеся в имплантате согласно изобретению, дают возможность восстановить соотношение, измеренное в молодых тканях.
Пример 2: Приготовление имплантата согласно изобретению.
2.1. Приготовление сшитой ГК
5 г гиалуроната натрия молекулярной массы 1,6 МДа добавляют к 1% гидроксиду натрия (35,6 г). Смесь оставляют для периодической гомогенизации в течение 1 ч и 30 мин. Затем к смеси ГК/NaOH, которая была гомогенизирована, добавляют 315 мг BDDE, закрывают, а затем помещают в водяную баню при 50°С на 2 ч. Смесь нейтрализуют добавлением 5 г 1 н. HCl.
Гель, полученный таким образом, добавляли при желаемой концентрации путем добавления EDI и солей, обеспечивающих изоосмомолярность, а также стабильный нейтральный pH, с получением геля при 20 мг/г по ГК.
2.2. Приготовление имплантата
К данному очищенному гелю добавляют ГК 1,2 МДа, предварительно гидратированную в фосфатном буфере. Затем 60 г геля ГК 1,2 МДа концентрации 20 мг/г добавляют к 226 г полученного сшитого геля. Эти 2 геля гомогенизируют в стандартном лопастном смесителе в течение 1-2 часов.
Конечный продукт можно затем дегазировать, упаковывать в шприцы и стерилизовать паровым автоклавированием путем выполнения цикла, например, 125°C в течение 7 мин, 127°С в течение 4 мин или 130°C в течение 3 мин.
После стерилизации pH препарата составляет 7,1, осмомолярность 320 мОсм, и реологические характеристики дают модуль упругости G' 45 Па·с при частоте 1 Гц. Конечную концентрацию геля оценивают как 19,8 мг/г (анализ с карбазолом в соответствии с методикой Европейской Фармакопеи) для ожидаемой концентрации 20 мг/г.

Claims (15)

1. Имплантат, который является инъецируемым подкожно или внутрикожно в форме монофазного гидрогеля, характеризующийся тем, что он содержит от 0,5% до 5% мас./мас., предпочтительно от 0,5% до 4%, более предпочтительно 2% гиалуроновой кислоты, где:
- от 50% до 95%, более предпочтительно от 60% до 90%, наиболее предпочтительно 85% мас./мас. гиалуроновой кислоты находится в форме сшитого геля,
- от 5% до 50%, предпочтительно от 10% до 30%, наиболее предпочтительно 15% мас./мас. гиалуроновой кислоты находится в свободной форме или в форме одной из ее физиологически приемлемых солей молекулярной массы между 500 и 2800 кДа, предпочтительно между 750 и 2600 кДа, более предпочтительно между 800 и 2500 кДа, наиболее предпочтительно между 1000 и 1500 кДа,
в физиологически приемлемой жидкости-носителе, где отношение между массой геля сшитой гиалуроновой кислоты и массой свободной гиалуроновой кислоты находится между 1:1 и 1:0,05.
2. Инъецируемый имплантат по п.1, характеризующийся тем, что гель, полученный из сшитой гиалуроновой кислоты, имеет вязкость между 200 и 2000 Па·с, предпочтительно между 1000 и 1800 Па·с.
3. Инъецируемый имплантат по п.1, характеризующийся тем, что гиалуроновая кислота, составляющая сшитый гель, имеет молекулярную массу между 1000 и 6000 кДа, предпочтительно между 1000 и 4000 кДа.
4. Инъецируемый имплантат по п.1, характеризующийся тем, что он дополнительно содержит хондроитинсульфат, имеющий молекулярную массу между 2 и 80 кДа, предпочтительно между 20 и 50 кДа.
5. Инъецируемый имплантат по п.1, характеризующийся тем, что свободная гиалуроновая кислота или одна из ее физиологически приемлемых солей однородно распределена внутри геля сшитой гиалуроновой кислоты.
6. Инъецируемый имплантат по п.1, характеризующийся тем, что жидкость-носитель представляет собой апирогенный стерильный изотонический буфер.
7. Инъецируемый имплантат по п.1, характеризующийся тем, что он дополнительно содержит по меньшей мере одно другое активное вещество, применяемое в дермокосметике.
8. Инъецируемый имплантат по п.7, характеризующийся тем, что дермокосметическое активное вещество выбрано из витаминов, антиоксидантов, неорганических солей, антисептиков и хондроитинсульфата.
9. Инъецируемый имплантат по п.8, характеризующийся тем, что антиоксидант представляет собой маннит.
10. Инъецируемый имплантат по любому из пп.1-9 в качестве лекарственного средства, в частности, для стимуляции антиоксидантной активности дермы, и/или для предупреждения старения кожи, и/или для поддержания и/или восстановления соотношения коллаген III/коллаген I до соотношения, измеренного в молодых тканях.
11. Набор, представленный в форме шприца и содержащий инъецируемый имплантат по любому из пп.1-9.
12. Применение гиалуроновой кислоты в свободной форме или в форме любой из ее физиологически приемлемых солей молекулярной массы между 500 и 2800 кДа, предпочтительно между 750 и 2600 кДа, более предпочтительно между 800 и 2500 кДа, наиболее предпочтительно между 1000 и 1500 кДа, в присутствии антиоксиданта, такого как маннит, для изготовления имплантата в форме монофазного гидрогеля, предназначенного для защиты дермы от свободных радикалов и/или для ограничения деполимеризации гиалуроновой кислоты дермы.
13. Применение инъецируемого имплантата по любому из пп.1-9 или набора по п.11 для заполнения морщин, тонких и мелких морщинок, кожных впадин и/или рубцов, включающее подкожную инъекцию такого имплантата.
14. Применение гиалуроновой кислоты в свободной форме или в форме любой из ее физиологически приемлемых солей молекулярной массы между 500 и 2800 кДа, предпочтительно между 750 и 2600 кДа, более предпочтительно между 800 и 2500 кДа, наиболее предпочтительно между 1000 и 1500 кДа, распределенной в геле сшитой гиалуроновой кислоты, для изготовления подкожного имплантата в форме монофазного гидрогеля, предназначенного для заполнения морщин и для стимуляции эпидермальной клеточной активности, и/или для поддержания механических свойств плотности и эластичности кожи, и/или стимуляции эпидермального и дермального метаболизма, и/или для стимуляции антиоксидантной активности дермы, и/или предупреждения старения кожи.
15. Способ получения инъецируемого имплантата по любому из пп.1-9, характеризующийся тем, что он включает следующие стадии:
1) приготовление сшитого геля в соответствии со следующими стадиями:
- добавление гиалуроновой кислоты к основной жидкости,
- набухание, гомогенизация при медленном перемешивании и сшивание при нагревании,
- нейтрализация и набухание сшитого геля в буферном растворе при pH примерно 7 при добавлении агента, придающего изоосмомолярность,
- удаление сшивающего агента,
2) приготовление геля свободной гиалуроновой кислоты путем:
- добавления гиалуроновой кислоты к буферному раствору с pH примерно 7, изоосмомолярному:
- набухания,
3) смешивание сшитого геля, полученного на стадии 1), с гелем свободной гиалуроновой кислоты, полученным на стадии 2),
4) возможная дегазация и возможная упаковка в бутылочки или шприцы и последующая стерилизация.
RU2009125201/15A 2006-12-06 2007-12-06 Гель гиалуроновой кислоты для внутрикожной инъекции RU2448740C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR06/10645 2006-12-06
FR0610645A FR2909560B1 (fr) 2006-12-06 2006-12-06 Gel d'acide hyaluronique pour injection intradermique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2009125201A RU2009125201A (ru) 2011-01-20
RU2448740C2 true RU2448740C2 (ru) 2012-04-27

Family

ID=38198256

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009125201/15A RU2448740C2 (ru) 2006-12-06 2007-12-06 Гель гиалуроновой кислоты для внутрикожной инъекции

Country Status (22)

Country Link
US (1) US20100316683A1 (ru)
EP (2) EP2489374A1 (ru)
JP (1) JP5642388B2 (ru)
KR (2) KR101642622B1 (ru)
CN (1) CN101594892A (ru)
AR (1) AR064175A1 (ru)
AU (1) AU2007328917B2 (ru)
BR (1) BRPI0720176A2 (ru)
CA (1) CA2671793A1 (ru)
ES (1) ES2632947T3 (ru)
FR (1) FR2909560B1 (ru)
IL (1) IL199002A (ru)
MA (1) MA30978B1 (ru)
MX (1) MX2009005894A (ru)
NO (1) NO20092465L (ru)
NZ (1) NZ577917A (ru)
RU (1) RU2448740C2 (ru)
TN (1) TN2009000223A1 (ru)
TW (1) TWI430815B (ru)
UA (1) UA95660C2 (ru)
WO (1) WO2008068297A1 (ru)
ZA (1) ZA200903919B (ru)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2639136C2 (ru) * 2012-08-29 2017-12-19 Лаборатуар Виваси Стерилизованная композиция, содержащая по меньшей мере одну гиалуроновую кислоту и аскорбилфосфат магния
RU2700593C2 (ru) * 2013-08-09 2019-09-18 Генбиотек Композиции с длительным высвобождением, полученные из гиалуроновой кислоты, и их терапевтические применения
RU2703726C2 (ru) * 2015-08-06 2019-10-22 Лаборатори Деривати Органичи Спа Композиции, содержащие дерматансульфат и хондроитинсульфат, и их применение в косметологических композициях
RU2731527C1 (ru) * 2020-01-28 2020-09-03 Кирилл Александрович Новиков Способ устранения рубцовых изменений кожи
RU2748750C2 (ru) * 2016-04-08 2021-05-31 Джонсон энд Джонсон Консьюмер Инк. Композиции для местного применения, содержащие перекрестно-сшитые гликозаминогликаны
RU2772483C2 (ru) * 2017-01-12 2022-05-20 Лория Фармасьютикал, Ллс Композиция силиконового масла в воде, пригодная в качестве инъецируемого наполнителя и в качестве каркаса для роста коллагена

Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2861734B1 (fr) 2003-04-10 2006-04-14 Corneal Ind Reticulation de polysaccharides de faible et forte masse moleculaire; preparation d'hydrogels monophasiques injectables; polysaccharides et hydrogels obtenus
US20080293637A1 (en) 2007-05-23 2008-11-27 Allergan, Inc. Cross-linked collagen and uses thereof
FR2918276B1 (fr) 2007-07-02 2010-01-22 Anteis Sa "utilisation d'un gel de polysaccharide(s)naturel(s)pour la preparation d'une formulation injectable de traitement des degenerescences articulaires"
US20110077737A1 (en) * 2007-07-30 2011-03-31 Allergan, Inc. Tunably Crosslinked Polysaccharide Compositions
US8697044B2 (en) 2007-10-09 2014-04-15 Allergan, Inc. Crossed-linked hyaluronic acid and collagen and uses thereof
SI2818184T1 (sl) 2007-11-16 2019-03-29 Aclaris Therapeutics, Inc. Sestava in postopki za zdravljenje purpure
US8394782B2 (en) 2007-11-30 2013-03-12 Allergan, Inc. Polysaccharide gel formulation having increased longevity
US8394784B2 (en) 2007-11-30 2013-03-12 Allergan, Inc. Polysaccharide gel formulation having multi-stage bioactive agent delivery
JP2011507841A (ja) * 2007-12-21 2011-03-10 エンセコール アーベー 活性物質を含む架橋したヒドロゲル
AU2015252122A1 (en) * 2008-08-04 2015-11-26 Allergan Industrie Sas Hyaluronic acid-based gels including anesthetic agents
US8357795B2 (en) * 2008-08-04 2013-01-22 Allergan, Inc. Hyaluronic acid-based gels including lidocaine
EP3184552B1 (en) 2008-09-02 2020-08-12 Tautona Group LP Threads of hyaluronic acid, methods of making thereof and uses thereof
FR2938187B1 (fr) * 2008-11-07 2012-08-17 Anteis Sa Composition injectable a base d'acide hyaluronique ou l'un de ses sels, de polyols et de lidocaine, sterilisee a la chaleur
FR2940609B1 (fr) * 2008-12-30 2011-05-06 Oreal Association de monosaccharides et d'agents desquamants et son utilisation en cosmetique
DK2413894T3 (en) * 2009-04-02 2017-04-03 Allergan Inc HIGHLY FORMED HYDROGLES FOR SOFTWARE STRENGTH
FR2945293B1 (fr) 2009-05-11 2011-06-17 Teoxane Procede de preparation d'un gel reticule.
FR2945949B1 (fr) 2009-05-26 2011-05-13 Anteis Sa Hydrogel injectable permettant une supplementation en glycerol dans la peau sur le long terme.
IT1395392B1 (it) * 2009-08-27 2012-09-14 Fidia Farmaceutici Geli viscoelastici come nuovi filler
US20110171310A1 (en) * 2010-01-13 2011-07-14 Allergan Industrie, Sas Hydrogel compositions comprising vasoconstricting and anti-hemorrhagic agents for dermatological use
US20110172180A1 (en) 2010-01-13 2011-07-14 Allergan Industrie. Sas Heat stable hyaluronic acid compositions for dermatological use
US9114188B2 (en) 2010-01-13 2015-08-25 Allergan, Industrie, S.A.S. Stable hydrogel compositions including additives
AU2015255189B2 (en) * 2010-03-12 2017-05-25 Allergan Industrie Sas A fluid composition comprising a hyaluronan polymer and mannitol for improving skin condition
JP5749283B2 (ja) 2010-03-12 2015-07-15 アラーガン・アンデュストリー・ソシエテ・パール・アクシオン・サンプリフィエＡｌｌｅｒｇａｎ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅ Ｓａｓ 皮膚状態を改善するための流体組成物
DK3078388T3 (da) 2010-03-22 2019-05-20 Allergan Inc Tværbundne hydrogeler til blødvævsforøgelse
WO2012008722A2 (ko) * 2010-07-12 2012-01-19 신풍제약 주식회사 조직 증강용 충전 조성물
US8883139B2 (en) 2010-08-19 2014-11-11 Allergan Inc. Compositions and soft tissue replacement methods
US8889123B2 (en) 2010-08-19 2014-11-18 Allergan, Inc. Compositions and soft tissue replacement methods
US8697057B2 (en) 2010-08-19 2014-04-15 Allergan, Inc. Compositions and soft tissue replacement methods
US9005605B2 (en) 2010-08-19 2015-04-14 Allergan, Inc. Compositions and soft tissue replacement methods
HUE034824T2 (en) * 2010-11-08 2018-03-28 Allergan Ind Sas Hyaluronic acid-based preparations
EP3818993A1 (en) * 2010-11-08 2021-05-12 Allergan Industrie, SAS Soft tissue filler
EP2484387A1 (en) 2011-02-03 2012-08-08 Q-Med AB Hyaluronic acid composition
EP2606828B1 (en) * 2011-12-20 2018-04-11 Angioclinic AG Hyaluronic acid and its use for treating venous insufficiency and varicose veins
US9393263B2 (en) 2011-06-03 2016-07-19 Allergan, Inc. Dermal filler compositions including antioxidants
US20130096081A1 (en) 2011-06-03 2013-04-18 Allergan, Inc. Dermal filler compositions
CN107412002A (zh) * 2011-06-03 2017-12-01 阿勒根公司 包括抗氧化剂的皮肤填充剂组合物
US9408797B2 (en) 2011-06-03 2016-08-09 Allergan, Inc. Dermal filler compositions for fine line treatment
US9662422B2 (en) 2011-09-06 2017-05-30 Allergan, Inc. Crosslinked hyaluronic acid-collagen gels for improving tissue graft viability and soft tissue augmentation
US20130244943A1 (en) 2011-09-06 2013-09-19 Allergan, Inc. Hyaluronic acid-collagen matrices for dermal filling and volumizing applications
CN104105474B (zh) * 2011-09-14 2018-04-06 阿勒根公司 用于细纹治疗的真皮填充剂组合物
WO2013092872A2 (en) * 2011-12-22 2013-06-27 L'oreal Cosmetic processes with glucosamine-based hydrogels
CN103181902B (zh) * 2011-12-30 2016-06-08 张文芳 一种凝胶微球及其质控方法
BR112014031412B1 (pt) 2012-06-15 2021-01-05 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa método de preparação de uma composição
CN102863631B (zh) * 2012-09-29 2013-11-13 杭州嘉伟生物制品有限公司 外科整形用组织填充剂交联透明质酸钠凝胶及其制备方法
CN103006544B (zh) * 2012-12-21 2014-07-09 上海景峰制药股份有限公司 一种高粘弹性玻璃酸钠凝胶制备方法
US20140315828A1 (en) 2013-04-22 2014-10-23 Allergan, Inc. Cross-linked silk-hyaluronic acid compositions
US9757330B2 (en) 2013-10-18 2017-09-12 Industrial Technology Research Institute Recipe for in-situ gel, and implant, drug delivery system formed thereby
PL3107587T3 (pl) * 2014-02-20 2019-09-30 Mastelli S.R.L. Wypełniacz dermokosmetyczny i jego zastosowanie do celów estetycznych
US20150258200A1 (en) * 2014-03-14 2015-09-17 Taiwan Biomaterial Company Ltd. Pressure-sensitive hydrogel and method of use
AR099900A1 (es) 2014-04-01 2016-08-24 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Rellenos para tejidos blandos con polisacáridos con persistencia mejorada, kit, procedimiento, uso
FR3020570B1 (fr) * 2014-04-30 2017-07-21 Pierre Fabre Dermo-Cosmetique Association d'un acide hyaluronique et d'un polysaccharide sulfate
KR101641299B1 (ko) * 2014-06-25 2016-07-20 김동진 금속 코팅 가시매선
CN104086788B (zh) * 2014-07-17 2016-08-17 华熙福瑞达生物医药有限公司 一种注射用修饰透明质酸钠凝胶
WO2016051219A1 (en) 2014-09-30 2016-04-07 Allergan Industrie, Sas Stable hydrogel compositions including additives
FR3029928B1 (fr) 2014-12-15 2018-03-09 Teoxane Gel reticule
WO2016128783A1 (en) 2015-02-09 2016-08-18 Allergan Industrie Sas Compositions and methods for improving skin appearance
AU2016217792B2 (en) * 2015-02-13 2020-07-02 Allergan Industrie, Sas Implants for sculpting, augmenting or correcting facial features such as the chin
CN107207784B (zh) * 2015-02-13 2022-08-23 (株)安道德玛 利用交联透明质酸水凝胶的微结构体及其的制造方法
FR3036035B1 (fr) 2015-05-11 2018-10-05 Laboratoires Vivacy Compositions comprenant au moins un polyol et au moins un anesthesique
US10004824B2 (en) 2015-05-11 2018-06-26 Laboratoires Vivacy Compositions comprising at least one polyol and at least one anesthetic
FR3037797B1 (fr) 2015-06-24 2018-08-17 Kylane Laboratoires Sa Procede de preparation d'un hydrogel reticule injectable; hydrogel obtenu; utilisation de l'hydrogel obtenu
US20180177707A1 (en) 2015-06-30 2018-06-28 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Method of preparing a composition based on hyaluronic acid
EP3328351A1 (en) 2015-07-27 2018-06-06 Galderma S.A. A process for efficient cross-linking of hyaluronic acid
CN105107018B (zh) * 2015-08-19 2018-08-24 李媚 一种无菌可注射材料的制备方法
EP3165233B1 (en) * 2015-08-28 2021-08-18 Latvijas Universitate Biomaterial for treatment of acute and chronic skin wounds
RU2697671C1 (ru) * 2015-11-24 2019-08-16 БиЭмАй КОРЕЯ КО., ЛТД Композиция для инъекций гиалуроновой кислоты, содержащей производное гиалуроновой кислоты и ДНК фракцию, и ее применение
TWI727014B (zh) 2016-03-24 2021-05-11 德商梅茲製藥有限兩合公司 修飾透明質酸與其製造方法及其用途
KR101660211B1 (ko) * 2016-06-07 2016-09-26 동국제약 주식회사 단일상과 이성상의 특성을 동시에 갖는 히알루론산 가교체, 이의 제조 방법 및 이의 용도
WO2017217818A1 (ko) 2016-06-16 2017-12-21 주식회사 엔도더마 용해 특성이 우수한 히알루론산 마이크로구조체
CN106074213A (zh) * 2016-06-24 2016-11-09 上海建华精细生物制品有限公司 用于水光注射的透明质酸钠凝胶及其制备方法和应用
EP3503841A4 (en) 2016-08-24 2020-04-22 Allergan, Inc. CO-CROSSLINKED HYALURONIC ACID-FIBROIN HYDROGELS FOR IMPROVING THE SUSTAINABILITY OF TISSUE GRAFTS AND FOR INCREASING SOFT TISSUES
FR3058064B1 (fr) 2016-10-28 2020-08-07 Lab Vivacy Composition a base d'acide hyaluronique comprenant de la mepivacaine
KR20180055938A (ko) * 2016-11-09 2018-05-28 김주홍 주름 제거용 패치
KR101718483B1 (ko) 2016-12-21 2017-04-05 주식회사 동방메디컬 니들 패치의 제조방법 및 이 방법으로 제조된 니들 패치
KR101921246B1 (ko) * 2017-01-04 2018-11-22 주식회사 베스트앤퍼스트바이오텍 탈모 방지 및 양모를 위한 헤어 필러 조성물 및 그 제조 방법
EP3590545B1 (en) * 2017-02-28 2024-06-26 CG Bio Co., Ltd. Composition for injection into skin
CN107522881B (zh) * 2017-08-16 2020-05-05 杭州协合医疗用品有限公司 制备单相修饰透明质酸钠凝胶的方法
WO2019121688A1 (en) * 2017-12-22 2019-06-27 Nestlé Skin Health Sa Injectable gel product
CN108261341A (zh) * 2018-02-12 2018-07-10 苏州纳晶医药技术有限公司 双组份用于纠正皮肤皱纹的美白长效水光针剂
MA52880A (fr) * 2018-06-15 2021-09-22 Croma Pharma Ges M B H Composition d'hydrogel comprenant un polymère réticulé
US20210260244A1 (en) 2018-06-29 2021-08-26 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Fatty acid-grafted hyaluronic acid, dermal filler formulations comprising same, process for preparation and use thereof
TWI708607B (zh) * 2018-07-06 2020-11-01 南韓商Ｌｇ化學股份有限公司 同時具有高度黏彈性和內聚性之玻尿酸填料
BR112021001515A2 (pt) 2018-08-07 2021-04-27 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa método para filtração dinâmica de um hidrogel reticulado
BR112021012042A2 (pt) * 2018-12-20 2021-09-21 Lg Chem, Ltd. Preenchedor com excelentes propriedades de preenchedor compreendendo hidrogel de ácido hialurônico
US20220160934A1 (en) * 2019-03-24 2022-05-26 Allergan Pharmaceuticals International Limited Injectable homogeneous gels comprising multiple forms of hyaluronic acid and methods for manufacturing thereof
CN111068114B (zh) * 2019-12-26 2022-05-03 浙江景嘉医疗科技有限公司 一种含甘露醇的注射用修饰透明质酸钠凝胶的制备方法
BR102020003483A2 (pt) * 2020-02-19 2021-08-31 Marco Antonio Bittencourt Implantes subcutâneos para liberação lenta e controlada de ativos.
FR3128373A1 (fr) 2021-10-22 2023-04-28 Jr Composition pour son utilisation dans la synthese cutanee d’acide hyaluronique, dans la reponse immuno-cutanee et une amelioration de la peau
AU2023229689A1 (en) * 2022-03-11 2024-09-12 Genewel Co., Ltd. Paste composition, biodegradable injectable paste, and method for producing same
DE102022113526A1 (de) * 2022-05-30 2023-11-30 Louna Aesthetics SAS Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung, Zusammensetzung und Verwendung der Zusammensetzung
CN115944553A (zh) * 2022-12-07 2023-04-11 华熙生物科技股份有限公司 寡肽在提高交联透明质酸或其盐稳定性中的应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2733427A1 (fr) * 1995-04-25 1996-10-31 W K Et Associes Compositions biphasiques injectables renfermant de l'acide hyaluronique, notamment utiles en chirurgies reparatrice et esthetique
RU2230752C2 (ru) * 1998-11-11 2004-06-20 Фармила-Теа Фармасьютичи,С.П.А. Поперечносшитые гиалуроновые кислоты и их применение в медицине

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE442820B (sv) * 1984-06-08 1986-02-03 Pharmacia Ab Gel av tverbunden hyaluronsyra for anvendning som glaskroppssubstitut
US5143724A (en) * 1990-07-09 1992-09-01 Biomatrix, Inc. Biocompatible viscoelastic gel slurries, their preparation and use
US5246698A (en) * 1990-07-09 1993-09-21 Biomatrix, Inc. Biocompatible viscoelastic gel slurries, their preparation and use
IE912365A1 (en) * 1990-07-23 1992-01-29 Zeneca Ltd Continuous release pharmaceutical compositions
US5143744A (en) * 1991-06-19 1992-09-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Dynamic contact angle measurement system
FR2733426B1 (fr) * 1995-04-25 1997-07-18 Debacker Yves Dispositif medical pour le comblement des deformations du volume de la peau telles que rides et cicatrices par injection de 2 formes physico-chimiques differentes d'un polymere biologique
JPH11279042A (ja) 1998-03-30 1999-10-12 Shiseido Co Ltd 皮膚外用剤
FR2778336A1 (fr) * 1998-05-11 1999-11-12 Jean Pierre Perraud Implant injectable en sous-cutane et en sous-gingival resorbable a base de maltodextrine micro-encapsulee et resorbable en un temps determine
FR2780730B1 (fr) * 1998-07-01 2000-10-13 Corneal Ind Compositions biphasiques injectables, notamment utiles en chirurgies reparatrice et esthetique
FR2811996B1 (fr) * 2000-07-19 2003-08-08 Corneal Ind Reticulation de polysaccharide(s), preparation d'hydrogel(s) ; polysaccharide(s) et hydrogel(s) obtenus,leurs utilisations
US7820194B2 (en) * 2001-12-21 2010-10-26 Alcon, Inc. Combinations of viscoelastics for use during surgery
US20040092222A1 (en) * 2002-11-07 2004-05-13 Bogdan Kowalczyk Stationary head for a disc-type coin processing device having a solid lubricant disposed thereon
FR2850282B1 (fr) * 2003-01-27 2007-04-06 Jerome Asius Implant injectable a base de ceramique pour le comblement de rides, depressions cutanees et cicatrices, et sa preparation
WO2004073759A1 (en) 2003-02-19 2004-09-02 Aventis Pharmaceuticals Holdings Inc. Composition and method for intradermal soft tissue augmentation
FR2861734B1 (fr) * 2003-04-10 2006-04-14 Corneal Ind Reticulation de polysaccharides de faible et forte masse moleculaire; preparation d'hydrogels monophasiques injectables; polysaccharides et hydrogels obtenus
AU2003901834A0 (en) * 2003-04-17 2003-05-01 Clearcoll Pty Ltd Cross-linked polysaccharide compositions
GB0329907D0 (en) * 2003-12-23 2004-01-28 Innomed Ltd Compositions
CN100537606C (zh) 2003-12-30 2009-09-09 建新公司 源自交联的透明质酸和/或hylan的粘性凝胶、其制备和用途
FR2865651B1 (fr) 2004-01-29 2007-09-28 Fabre Pierre Dermo Cosmetique Compositions topiques associant des fragments de hyaluronate de sodium et un retinoide utiles en dermatologie cosmetique et medicale
FR2865737B1 (fr) 2004-02-03 2006-03-31 Anteis Sa Gel reticule biocompatible
KR100648515B1 (ko) * 2004-05-04 2006-11-27 (주)아모레퍼시픽 비스포스포네이트-함유 고분자 미립구를 포함하는 골-관련질환 치료 또는 예방용 서방 효과를 갖는 주사제
US20050281880A1 (en) * 2004-05-20 2005-12-22 Wei Wang Methods for making injectable polymer hydrogels
FR2873379B1 (fr) * 2004-07-23 2008-05-16 Jerome Asius Procede de preparation d'acide hyaluronique reticule, acide hyaluronique reticule susceptible d'etre obtenu par ledit procede, implant contenant ledit acide hyaluronique reticule, et son utilisation
US20060105022A1 (en) * 2004-11-15 2006-05-18 Shiseido Co., Ltd. Process for preparing crosslinked hyaluronic acid gel
KR101239037B1 (ko) * 2004-11-15 2013-03-04 가부시키가이샤 시세이도 가교 히알루론산 겔의 제조 방법
ES2636998T3 (es) * 2004-11-24 2017-10-10 Albumedix A/S Método de reticulación de ácido hialurónico con divinil sulfona
FR2883003B1 (fr) * 2005-03-14 2008-04-11 Aldivia Sa Nouveaux antioxydants a base d'especes d'anacardiacees, plus particulierement de sclerocarya birrea, leurs procedes d'obtention et leurs applications

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2733427A1 (fr) * 1995-04-25 1996-10-31 W K Et Associes Compositions biphasiques injectables renfermant de l'acide hyaluronique, notamment utiles en chirurgies reparatrice et esthetique
RU2230752C2 (ru) * 1998-11-11 2004-06-20 Фармила-Теа Фармасьютичи,С.П.А. Поперечносшитые гиалуроновые кислоты и их применение в медицине

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2639136C2 (ru) * 2012-08-29 2017-12-19 Лаборатуар Виваси Стерилизованная композиция, содержащая по меньшей мере одну гиалуроновую кислоту и аскорбилфосфат магния
US10058499B2 (en) 2012-08-29 2018-08-28 Laboratoires Vivacy Sterilized composition comprising at least one hyaluronic acid and magnesium ascorbyl phosphate
RU2700593C2 (ru) * 2013-08-09 2019-09-18 Генбиотек Композиции с длительным высвобождением, полученные из гиалуроновой кислоты, и их терапевтические применения
RU2703726C2 (ru) * 2015-08-06 2019-10-22 Лаборатори Деривати Органичи Спа Композиции, содержащие дерматансульфат и хондроитинсульфат, и их применение в косметологических композициях
RU2748750C2 (ru) * 2016-04-08 2021-05-31 Джонсон энд Джонсон Консьюмер Инк. Композиции для местного применения, содержащие перекрестно-сшитые гликозаминогликаны
RU2772483C2 (ru) * 2017-01-12 2022-05-20 Лория Фармасьютикал, Ллс Композиция силиконового масла в воде, пригодная в качестве инъецируемого наполнителя и в качестве каркаса для роста коллагена
RU2731527C1 (ru) * 2020-01-28 2020-09-03 Кирилл Александрович Новиков Способ устранения рубцовых изменений кожи
RU2794886C1 (ru) * 2022-03-30 2023-04-25 Общество с ограниченной ответственностью "ВЕК ПРОМ" Композиция с гиалуроновой кислотой и способ ее получения.

Also Published As

Publication number Publication date
AU2007328917B2 (en) 2012-08-02
ES2632947T3 (es) 2017-09-18
UA95660C2 (ru) 2011-08-25
WO2008068297A1 (fr) 2008-06-12
KR20140101018A (ko) 2014-08-18
JP2010511454A (ja) 2010-04-15
MX2009005894A (es) 2009-09-10
EP2152329B1 (fr) 2017-02-15
EP2489374A1 (fr) 2012-08-22
ZA200903919B (en) 2010-06-30
TN2009000223A1 (fr) 2010-10-18
FR2909560B1 (fr) 2012-12-28
IL199002A0 (en) 2010-02-17
AU2007328917A1 (en) 2008-06-12
FR2909560A1 (fr) 2008-06-13
EP2152329A1 (fr) 2010-02-17
TWI430815B (zh) 2014-03-21
MA30978B1 (fr) 2009-12-01
KR20090085102A (ko) 2009-08-06
JP5642388B2 (ja) 2014-12-17
AR064175A1 (es) 2009-03-18
NO20092465L (no) 2009-06-30
IL199002A (en) 2013-01-31
CN101594892A (zh) 2009-12-02
US20100316683A1 (en) 2010-12-16
KR101642622B1 (ko) 2016-07-25
TW200836778A (en) 2008-09-16
KR101642516B1 (ko) 2016-07-25
NZ577917A (en) 2012-01-12
RU2009125201A (ru) 2011-01-20
BRPI0720176A2 (pt) 2013-12-24
CA2671793A1 (fr) 2008-06-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2448740C2 (ru) Гель гиалуроновой кислоты для внутрикожной инъекции
KR102154944B1 (ko) 항산화제를 포함하는 피부 충전제 조성물
AU2008333132B2 (en) Biodegradable single-phase cohesive hydrogel
Fakhari et al. Applications and emerging trends of hyaluronic acid in tissue engineering, as a dermal filler and in osteoarthritis treatment
JP5735965B2 (ja) 充填剤および線維芽細胞成長培地を組合せる注射用組成物
US8574629B2 (en) Injectable hydrogel with an enhanced remanence and with an enhanced ability to create volume
JP6827108B2 (ja) 皮膚充填剤用途のためのコアセルベートヒアルロナンヒドロゲル
Devore et al. Development and characterization of a rapid polymerizing collagen for soft tissue augmentation
EP3416652B1 (fr) Composition injectable; procédé de préparation de ladite composition; utilisation de ladite composition
Wollina et al. Spontaneous and induced degradation of dermal fillers: A review
Vrentzos et al. Hyaluronic acid in modern cosmetic and reconstructive surgery
Eriksson et al. Exploration of bioactive additives for hyaluronan based hydrogels: A literature study
Pirayesh et al. Absorbable Soft Tissue Fillers: Core Characteristics
JP2021072906A (ja) 皮膚充填剤用途のためのコアセルベートヒアルロナンヒドロゲル
Reinmiiller Affects Function

Legal Events

Date Code Title Description
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20141225

PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20150219

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20201207