ES2632947T3 - Gel de ácido hialurónico para inyección intradérmica - Google Patents

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Abstract

Implante inyectable por vía subcutánea o intradérmica en forma de un hidrogel monofásico, caracterizado porque comprende, en peso, del 0,5% al 5%, preferiblemente del 0,5% al 4%, más preferiblemente el 2% de ácido hialurónico, y en el que: - del 50% al 95%, preferiblemente del 60% al 90%, aún más preferiblemente el 85% en peso de ácido hialurónico está en forma de gel reticulado; - del 5% al 50%, preferiblemente del 10% al 30%, aún más preferiblemente el 15% en peso de ácido hialurónico está en forma libre, o en forma de una de sus sales fisiológicamente aceptables, de una masa molecular comprendida entre 500 y 2800 kDa, preferiblemente entre 750 y 2600 kDa, más preferiblemente entre 800 y 2500 kDa, aún más preferiblemente entre 1000 y 1500 kDa, en un fluido portador fisiológicamente aceptable, estando comprendida la relación entre el peso de gel de ácido hialurónico reticulado y el peso de ácido hialurónico libre entre 1:1 y 1:0,05.

Description

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DESCRIPCION
Gel de acido hialuronico para inyeccion intradermica
La presente invencion se refiere a implantes inyectables por vfa subcutanea o intradermica a base de acido hialuronico.
El acido hialuronico (HA) en su forma de acido o su forma de sal (hialuronato) es el componente principal de la matriz extracelular. Esta presente sobre todo en los tejidos conjuntivos denominados “blandos” en contraposicion a otros glicosaminoglicanos como el acido condroitinsulfurico presentes en los tejidos denominados “duros” tales como el cartflago. Por tanto se encuentra en cantidades importantes principalmente en la piel.
El HA es un glicosaminoglicano lineal no sulfatado compuesto por unidades de repeticion de acido D-glucuronico y de N-acetil-D-glucosamina (Tammi R., Agren UM., Tuhkanen AL., Tammi M. Hyaluronan metabolism in skin. Progress in Histochemistry & Cytochemistry. 29(2):1 -81, 1994).
En la piel normal, el HA se sintetiza esencialmente por los fibroblastos dermicos y los queratinocitos epidermicos (Tammi R., citado anteriormente). Gracias a que sus residuos portan una carga negativa, el HA desempena el papel de una bomba de agua que permite mantener la elasticidad de la piel. El HA desempena un papel principal en el control de la difusion de los alimentos, de las hormonas, de las vitaminas y de las sales inorganicas del tejido conjuntivo y en la recogida de desechos metabolicos que pueden inducir reacciones inflamatorias. Con la edad, la cantidad de HA y su grado de polimerizacion disminuyen, dando como resultado una disminucion de la cantidad de agua retenida en el tejido conjuntivo. La piel experimenta entonces un proceso de envejecimiento que da lugar a un aumento de la fibrosis y una reduccion del contenido en fibras elasticas. En la piel humana normal, el HA existe en forma de polfmero de alto peso molecular (600.000 - 1.000.000 Da). La degradacion fisiologica de HA en la piel se realiza mediante (i) la internalizacion por los queratinocitos y (ii) la fragmentacion intracelular en fragmentos de tamano intermedio por las hialuronidasas (60.000-300.000 Da). El HA fragmentado se libera por los queratinocitos, atraviesa la membrana basal y se libera directamente en los vasos linfaticos (Tammi R. etal., citado anteriormente).
El papel del acido hialuronico (HA) en dermatologfa se conoce en numerosos campos incluidos el de la cicatrizacion, y de la hidratacion. El acido hialuronico actua con la mayor frecuencia mediante sus interacciones con protefnas de union y, sobre todo, con su receptor transmembrana CD44 (Tool B.P. 2001, Sem. Cell. Devel. Biol. 12: 79-87, Liao Y-H., Stuart A.J., Drug Delivery, 12: 327-342, 2005). La activacion de este receptor se traduce en un papel de morfogenesis, en la multiplicacion y la proliferacion celular, la angiogenesis y la migracion celular (G. Weindl, M.Schaller, Skin Pharm. Physiol. 2004; 17; 207-213). Los datos de la bibliograffa sugieren que estas diferentes acciones seran en funcion del entorno de la celula, del peso molecular del acido hialuronico y de su concentracion. Por ejemplo, los componentes de alto peso molecular inhibiran la angiogenesis, mientras que los oligosacaridos la estimularan.
La solicitud de patente japonesa JP-11279042 pone de manifiesto, de manera topica, una accion de fragmentos de acido hialuronico (HAF) sulfatados (de masa molecular comprendida entre 1 y 50 kDa) que permitira mantener la elasticidad de la piel y evitar la queratinizacion.
Un estudio reciente realizado con fragmentos de HA (de masa molecular de entre 50 y 750 kDa) de manera topica, pone de manifiesto una reactivacion de la sfntesis de acido hialuronico por los queratinocitos (solicitudes de patente FR 2865651, WO 2005/082327). Esta actividad de proliferacion estara inducida por HAF de pesos moleculares precisos, actividad que no aparecera con pesos moleculares superiores o inferiores.
En el sector de la estetica, existen numerosos productos inyectables a base de acido hialuronico. En mesoterapia, se usan disoluciones de vitaminas, de antioxidantes, de sales minerales o de acido hialuronico. Las vitaminas estan presentes para estimular y mantener el metabolismo celular, y reactivar asf la produccion de colageno, los antioxidantes luchan contra el envejecimiento, las sales minerales seran indispensables en actividades enzimaticas celulares. Con respecto al acido hialuronico, permite mantener el volumen y la hidratacion de la piel, y crear una pantalla protectora frente a las degradaciones por radicales libres (H. Trommer, S. Wartewig, Int. Journ. Of Pharm. 254(2003) 223-234). A concentraciones suficientes, el acido hialuronico creara un entorno optimo para la proliferacion celular, la neosfntesis de colageno.
El estres oxidativo generador de radicales libres a nivel de la dermis y de la epidermis es responsable del envejecimiento cutaneo y de la aparicion de lfneas, arrugas y tejidos flacidos.
Ademas, tambien se demostro que los radicales libres tambien son responsables de la despolimerizacion del acido hialuronico in situ, lo que contribuye aun mas a la flacidez de los tejidos y al envejecimiento prematuro de los mismos (Mendoza G., et al, Carbohydrate Research 342, 2007, 96-102).
La matriz extracelular (MEC) es una estructura dinamica que desempena un papel estructural y regulador para los tejidos. La MEC esta constituida por fibras de colageno y de elastina y tambien por sustancia fundamental
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(principalmente agua, sales minerales y proteoglicanos). Esta matriz confiere a la piel su turgencia y sus propiedades mecanicas de firmeza, elasticidad y tonicidad.
Las macromolecula de colageno son proteinas fibrosas formadas por tres cadenas polipeptidicas unidas por enlaces covalentes y de hidrogeno. Existen 19 tipos de colageno, la mitad de los cuales se encuentran en la piel. La mayoria de los colagenos dermicos pertenecen a los colagenos fibrilares de tipo I, III y V.
En los adultos jovenes, la composicion de la dermis es del 80% de colageno de tipo I y el 20% de colageno de tipo III; no obstante, esta relacion se modifica con la edad debido a fenomenos de envejecimiento.
Las elastinas son proteinas organizadas en fibras en el interior de la dermis y aportan a la piel sus propiedades de elasticidad y de flexibilidad. Estas elastinas son ricas en aminoacidos de caracter hidrofobo.
La degradacion de la MEC interviene en el transcurso de determinados procesos fisiologicos tales como la cicatrizacion, el desarrollo embrionario o la angiogenesis, pero tambien durante estados patologicos tales como artritis, artrosis o aterosclerosis o incluso durante etapas de progresion tumoral con la formacion de metastasis (Fisher et al, 1997. N. England J. Med., 337, 1419-28; Shapiro, 1998. Current Opinions in Cell Biology, 10, 602-608).
Los componentes de la MEC se degradan principalmente por enzimas de tipo endopeptidasa denominadas metaloproteinasas de la matriz o MMP. Estas MMP participan activamente en procesos de cicatrizacion pero tambien contribuyen a la flacidez cutanea y a la aparicion de arrugas que son los primeros signos del envejecimiento cutaneo. La familia de las MMP comprende aproximadamente 22 enzimas que se distinguen por la especificidad frente al sustrato que degradan.
La MMP-1, o colagenasa intersticial, degrada la triple helice de los colagenos fibrilares de tipo III mayoritariamente pero tambien los colagenos I, II, VII, VIII y X.
La MMP-3 degrada por su parte glicoproteinas tales como fibronectina y laminina, determinados proteoglicanos, elastina, gelatina y los colagenos IV y V. Estas dos MMP se expresan al mismo tiempo por los queratinocitos y los fibroblastos.
En el sector del rellenado de arrugas, se inyectan geles de HA reticulado quimicamente de manera intradermica para rellenar la depresion ahondada por la arruga. La reticulacion permite aumentar la permanencia del producto en el interior de la dermis. Asi, si se inyecta el producto correctamente y segun el perfil genetico de cada persona, el producto permite un rellenado en de 4 a 6, incluso 8 meses. A continuacion se absorbe totalmente en la dermis.
Tales geles a base de HA o HA reticulado permiten una reduccion de la arruga por un efecto mecanico de rellenado de la depresion cutanea resultante de esta arruga. Estos productos solo estan dotados efectivamente de este efecto mecanico y no contribuyen en absoluto a ningun tratamiento ya sea preventivo o curativo frente al envejecimiento cutaneo y a la degradacion de la MEC, esencial para el mantenimiento de las propiedades mecanicas de la piel tales como su elasticidad y su firmeza. Tales implantes, aunque permiten una desaparicion de las lineas o arrugas, brindan un efecto limitado en el tiempo y solo enmascaran parcialmente los efectos del envejecimiento intrinseco de la piel a nivel de sus estructuras de sujecion representadas por la MEC.
El documento FR 2733427 A describe composiciones bifasicas inyectables que encierran acido hialuronico para el rellenado duradero de defectos de volumen de la piel, tales como arrugas o cicatrices.
Hasta el momento, se han usado varios productos en esta misma aplicacion. Los geles o aceites de silicona son faciles de aplicar, pero presentan el inconveniente de migrar a los tejidos situados justo por debajo de los puntos de inyeccion. Asi, han aparecido fenomenos de inflamacion cronica o de reacciones alergicas. Ademas, la silicona no es biodegradable, y se encuentra en determinados organos tales como el higado. Tambien se han propuesto diferentes suspensiones de particulas polimericas, pero la mayor parte han provocado reacciones de rechazo, infecciones o inflamacion. Finalmente, se han aplicado suspensiones de colageno en el transcurso de los ultimos anos. Sin embargo, el colageno se absorbe de manera relativamente rapida (entre 1 y 3 meses), y provoca determinadas reacciones alergicas debido a su procedencia, generalmente de origen bovino o porcino.
Por tanto, sigue existiendo la necesidad de disponer de implantes inyectables que puedan realizar una accion de rellenado de arrugas pero tambien de revitalizar la dermis y la epidermis y de contribuir a limitar los procesos de senescencia celular que acompanan al envejecimiento cutaneo al tiempo que no presenten los inconvenientes citados anteriormente, o lo hagan de manera mucho menos pronunciada, todo ello acompanado por un aumento de la simplicidad y la comodidad en la aplicacion.
Por tanto, la presente invencion se refiere a un implante inyectable por via subcutanea o intradermica en forma de un hidrogel monofasico, caracterizado porque comprende, en peso, del 0,5% al 5%, preferiblemente del 0,5% al 4%, mas preferiblemente el 2% de acido hialuronico, y en el que:
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- del 50% al 95%, preferiblemente del 60% al 90%, aun mas preferiblemente el 85% en peso de acido hialuronico esta en forma de gel reticulado;
- del 5% al 50%, preferiblemente del 10% al 30 %, aun mas preferiblemente el 15% en peso de acido hialuronico esta en forma libre, o en forma de una de sus sales fisiologicamente aceptables, de una masa molecular comprendida entre 500 y 2800 kDa, preferiblemente entre 750 y 2600 kDa, mas preferiblemente entre 800 y 2500 kDa, aun mas preferiblemente entre 1000 y 1500 kDa,
en un fluido portador fisiologicamente aceptable, estando comprendida la relacion entre el peso de gel de acido hialuronico reticulado y el peso de acido hialuronico libre entre 1:1 y 1:0,05.
En una forma particular de la invencion, el implante podra comprender aproximadamente el 80% de acido hialuronico reticulado y aproximadamente el 20% de acido hialuronico libre, esto principalmente en el marco de una aplicacion del implante segun la invencion al tratamiento de arrugas finas. En el caso de tratamiento de arrugas profundas, la cantidad de acido hialuronico reticulado sera preferiblemente de aproximadamente el 85% y la cantidad de acido hialuronico libre de aproximadamente el 15%.
En el marco de la presente invencion, por acido hialuronico o HA se entiende un glicosaminoglicano lineal no sulfatado compuesto por unidades de repeticion de acido D-glucuronico y de N-acetil-D-glucosamina.
Se designa como hidrogel monofasico un hidrogel en forma de una sola fase homogenea.
Se designa como sal de acido hialuronico fisiologicamente aceptable concretamente las sales de sodio y de potasio asi como sus mezclas. Ventajosamente, la sal es la sal de sodio.
Ventajosamente, el gel constituido por acido hialuronico reticulado segun la invencion tiene una viscosidad comprendida entre 200 y 2000 Pa.s, mas particularmente entre 500 y 1800 Pa.s, mas particularmente aun entre 1000 y 1800 Pa.s.
En el caso de un implante destinado al tratamiento de arrugas profundas, es decir que comprende el 85% de acido hialuronico reticulado, la viscosidad del mismo se establece en aproximadamente de 1000 a 1500 Pa.s, particularmente de aproximadamente 1200 Pa.s. En lo que se refiere a un implante principalmente destinado a arrugas leves, y por tanto menos cargado de acido hialuronico reticulado, es decir aproximadamente el 80% de acido hialuronico reticulado, la viscosidad de un implante de este tipo se establece en aproximadamente de 200 a 500 Pa.s, mas particularmente de aproximadamente en 350 Pa.s.
En la presente descripcion, las viscosidades indicadas corresponden a valores medidos para una velocidad de cizallamiento de 0,01 s-1.
Ventajosamente, el acido hialuronico reticulado que constituye el gel segun la invencion tiene una masa molecular comprendida entre 1000 y 6000 kDa, mas ventajosamente comprendida entre 1000 y 4000 kDa.
Segun un aspecto ventajoso de la invencion, el implante inyectable contiene ademas sulfato de condroitina.
Ventajosamente, la cantidad de sulfato de condroitina representa, en peso, entre el 0,05% y el 5% del peso total.
Ventajosamente, el sulfato de condroitina tiene una masa molecular comprendida entre 2 y 80 kDa, mas ventajosamente entre 20 y 50 kDa.
El implante segun la invencion puede contener diversos aditivos habituales. Se citaran a modo de ejemplo los colorantes, los pigmentos colorantes, los aceites vegetales, los espesantes, los modificadores del pH, los agentes de ajuste de la osmolaridad.
El acido hialuronico libre, o una de sus sales fisiologicamente aceptables, se distribuye ventajosamente de modo homogeneo en el interior del gel de acido hialuronico reticulado.
El fluido portador es ventajosamente un tampon isotonico esteril libre de pirogenos.
El implante inyectable segun la invencion contiene ademas ventajosamente al menos otro principio activo usado en dermocosmetica.
Ventajosamente, el principio activo para dermocosmetica se elige de las vitaminas, los antioxidantes, las sales minerales, los antisepticos y el sulfato de condroitina.
En un aspecto particular de la invencion, el implante inyectable contiene manitol que ejerce un efecto antioxidante a nivel de la dermis y contribuye a preservar el HA frente a una despolimerizacion inducida por los radicales libres
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generados en el interior de la dermis por el estres oxidativo. En efecto, se ha descrito que la asociacion de manitol con HA mejora la proteccion frente a los danos inducidos por los radicales libres (Belda et al, 2005, J. Cataract Refract. Surg., 31: 1213-1218). Asi, un aspecto de la presente invencion es proporcionar un implante inyectable tal como se definio anteriormente y que contiene manitol como antioxidante.
Otro aspecto de la presente invencion reside en el uso de manitol en el interior de un implante inyectable segun la presente invencion con el fin de proteger la dermis frente a los radicales libres y/o de limitar la despolimerizacion del acido hialuronico contenido.
Por tanto, la invencion tambien tiene como objeto el uso de acido hialuronico en forma libre, o en forma de una de sus sales fisiologicamente aceptables, de una masa molecular comprendida entre 500 y 2800 kDa, preferiblemente entre 750 y 2600 kDa, mas preferiblemente entre 800 y 2500 kDa, en presencia de un antioxidante, tal como manitol, aun mas preferiblemente entre 1000 y 1500 kDa para la fabricacion de un implante destinado a proteger la dermis frente a los radicales libres y/o a limitar la despolimerizacion del acido hialuronico de la dermis y/o a prevenir el envejecimiento cutaneo.
El implante segun la presente invencion se inyecta en la dermis superficial, media o profunda.
Presenta la ventaja de poder provocar, desde el momento de la inyeccion, una reactivacion fibroblastica al favorecer la proliferacion celular y la neosintesis de colageno. La activacion de los fibroblastos genera entonces una modulacion de los mecanismos implicados en el remodelado de la matriz extracelular, lo que se traduce en una revitalizacion de la dermis.
El implante segun la presente invencion presenta la doble ventaja de obtener un efecto directo e inmediato de reduccion de la arruga por rellenado mecanico de la depresion cutanea y un efecto indirecto durante un periodo mas largo de regeneracion celular mediante una estimulacion de la sintesis de colageno y una regulacion de las MMP.
El acido hialuronico reticulado contribuye directamente al efecto mecanico de rellenado y permite obtener, por su naturaleza reticulada, tal efecto de manera duradera durante periodos mas largos que el HA no reticulado.
Ademas, el HA libre contenido en el implante segun la invencion inhibe la sobreexpresion de MMP-1 asi como la sobreexpresion de colageno III. Gracias a esta accion reguladora sobre MMP-1, contribuye a la limitacion de la desestructuracion y de la destruccion de la MEC, estructura esencial para el mantenimiento de las propiedades mecanicas de firmeza y de elasticidad de la piel.
Por otro lado, se demostro que la razon colageno III/colageno I aumentaba en el transcurso del envejecimiento cutaneo (Weber et al, 1984, J. Invest. Dermatol, 82, 156-60). Sabiendo que, en el marco de la presente invencion, se constato que la fraccion de HA libre tal como se usa en el implante segun la invencion inhibe la expresion del colageno de tipo III sin afectar a la del colageno de tipo I, puede pensarse de manera razonable que el implante segun la invencion es susceptible de restablecer la razon colageno III/colageno I medida en el interior de tejidos jovenes.
Asi, un objeto de la presente invencion es usar un implante segun la presente invencion para la fabricacion de un medicamento destinado a mantener y/o restablecer la razon colageno III/colageno I medida en tejidos jovenes.
La asociacion del HA libre de masa molecular comprendida entre 500 y 2800 kDa con el gel de HA reticulado tiene como consecuencia la hidratacion y el mantenimiento del volumen de la piel, de modo inmediato. Ademas, induce una reactivacion fibroblastica de la dermis, principalmente debido a la presencia de HA libre, y esta reactivacion fibroblastica se prolonga en el tiempo a medida que se produce la degradacion in vivo del gel de HA reticulado.
El implante segun la presente invencion puede representarse como una malla tridimensional constituida por HA reticulado que comprende en su interior moleculas de HA libres susceptibles de inducir una estimulacion de los fibroblastos, de inhibir la degradacion de la MEC por inhibicion de las MMP y de regular la sintesis de colageno orientandola hacia un estado correspondiente al observado en los tejidos jovenes.
Estas moleculas de HA libres se liberan progresivamente desde esta matriz tridimensional de HA reticulado tanto por difusion pasiva como mediante la degradacion temporal de la matriz de HA reticulado en el transcurso de semanas y meses tras la inyeccion. Esta liberacion progresiva permite esta accion de rejuvenecimiento, de estimulacion celular in situ mediante estas moleculas de HA libres que se preservan frente a la degradacion biologica en el interior de dicha matriz a lo largo de las semanas y pueden ejercer asi su accion durante un periodo mas largo que si se inyectasen solas.
Asi, un objeto de la presente invencion es el uso de acido hialuronico en forma libre, o en forma de una de sus sales fisiologicamente aceptables, de una masa molecular comprendida entre 500 y 2800 kDa, preferiblemente entre 750 y 2600 kDa, mas preferiblemente entre 800 y 2500 kDa, aun mas preferiblemente entre 1000 y 1500 kDa, distribuido en el interior de un gel de acido hialuronico reticulado, para la fabricacion de un implante subcutaneo destinado al
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rellenado de arrugas y a la reactivacion celular epidermica y/o al mantenimiento de las propiedades mecanicas de firmeza y de elasticidad de la piel.
Por tanto, el implante segun la invencion combina el efecto mecanico del gel reticulado, que se hincha y remodela la arruga, con la accion biologica del HA libre.
La invencion tambien tiene como objeto un kit que se presenta en forma de jeringa que contiene un implante inyectable tal como se describio anteriormente.
La invencion tiene aun como objeto el implante tal como se describio anteriormente como medicamento.
La invencion tambien se refiere al uso de un implante inyectable tal como se describio anteriormente para el rellenado de lineas, arrugas, depresiones cutaneas y/o cicatrices que comprende la inyeccion subcutanea de un implante de este tipo.
El implante inyectable segun la invencion puede usarse para la preparacion de un medicamento destinado a estimular el metabolismo epidermico y dermico y/o a reactivar la actividad celular epidermica.
El implante inyectable segun la invencion puede usarse para la preparacion de un medicamento destinado a estimular la actividad antioxidante de la dermis y/o a prevenir el envejecimiento cutaneo.
La invencion tambien se refiere a un procedimiento cosmetico de rellenado de lineas y/o arrugas, que comprende la inyeccion de al menos un implante inyectable segun la invencion.
La invencion tambien tiene como objeto un procedimiento de preparacion de un implante inyectable tal como se describio anteriormente. Puede prepararse mediante cualquier tecnica conocida por el experto en la tecnica, por ejemplo mediante un compuesto de diepoxi, concretamente el diglicidil eter de butanodiol (BDDE) o el 1,2,7,8- diepoxi-octano. Con una reticulacion en medio basico, la concentracion de compuesto de diepoxi puede variar, por ejemplo, entre el 5 y el 15% con respecto al acido hialuronico para una reticulacion al bano maria a 45-55°C durante de 1,5 a 6 h. El gel reticulado se purifica a continuacion mediante tecnica clasicas del experto en la tecnica: diferentes banos de agua desionizada, precipitacion con alcoholes, dialisis... para eliminar las trazas de agente de reticulacion residual. A este gel purificado se le anadira HA de peso molecular adecuado, previamente hidratado en un tampon adecuado. Finalmente se desgasificara el producto terminado, se introducira en una jeringa o cualquier otro recipiente adecuado y se esterilizara mediante tratamiento en autoclave.
Un procedimiento ventajoso segun la invencion comprende las siguientes etapas:
1) preparar un gel reticulado segun las siguientes etapas:
- introduccion de acido hialuronico en un fluido basico,
- hinchamiento, homogeneizacion con agitacion lenta y reticulacion en caliente,
- neutralizacion e hinchamiento del gel reticulado en una disolucion tamponada a pH de aproximadamente 7 con adicion de agente de isoosmolarizacion,
- eliminacion del agente de reticulacion,
2) preparar un gel de acido hialuronico libre mediante:
- introduccion de acido hialuronico en una disolucion tamponada aproximadamente a pH 7, isoosmolar;
- hinchamiento,
3) mezclar el gel reticulado obtenido en la etapa 1) con el gel de acido hialuronico libre obtenido en la etapa 2),
4) opcionalmente desgasificar y eventualmente acondicionar en viales o jeringas y despues esterilizar.
Ventajosamente, el pH del gel tras la esterilizacion es de aproximadamente 7 y la osmolaridad de aproximadamente 250 a 350 mOsm, preferiblemente entre 300 y 320 mOsm.
Ahora va a ilustrarse la invencion, de manera no limitativa, mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1
Caracterizacion de la actividad de HA de diferentes masas moleculares en:
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- fibroblastos sanos;
- fibroblastos senescentes (mediante estres oxidativo por H2O2).
La MMP-1 (o colagenasa 1) es una colagenasa intersticial que degrada la triple helice de los colagenos fibrilares como los colagenos I y III. A nivel cutaneo, se expresa y secreta por los fibroblastos y los queratinocitos. La MMP-1 esta implicada en el envejecimiento. En efecto, su sobreproduccion en el transcurso del envejecimiento podria estar implicada en la perdida de firmeza y de elasticidad, y la aparicion de arrugas. Cuando se induce senescencia con H2O2, se observa en los fibroblastos un aumento muy grande de MMP-1. Por tanto, los principios activos que puedan reducir esta sobreproduccion podrian tener propiedades “anti-edad”.
Los fibroblastos se obtienen a partir de piel procedente de residuos quirurgicos de residuos quirurgicos de sujetos jovenes. Se lavaron las muestras en PBS y en etanol. Se cortaron pequenos trozos de piel y se distribuyeron en placas de cultivo y se sumergieron en un medio favorable para la proliferacion de los fibroblastos (DMEM + 10% de FBS). En este medio, se anadio Primocin. Este es antibiotico, antifungico y antimicoplasmas. Se incubaron las placas de cultivo.
Para inducir senescencia, se siembran los fibroblastos en placas de cultivo. 24 horas despues, se anade el principio activo que va a someterse a prueba segun la concentracion apropiada, en DMEM. Despues de 24 horas de incubacion, se someten las celulas a un estres oxidante. Se incuban durante 2 horas a 37°C, en una disolucion de H2O2 75 DM en PBS. Se trata de un estres agudo que induce senescencia de las celulas. A continuacion se ponen de nuevo los fibroblastos en DMEM completado con el 10% de FBS. 72 horas despues del final del estres, los fibroblastos han entrado en senescencia.
1.1. Protocolo de incubacion.
Para los fibroblastos senescentes: se anaden los HA a una concentracion final de 1 pg/ml, se dejan en reposo durante el estres por H2O2, es decir 24 h de incubacion. Para los fibroblastos sanos: tambien se incuban los HA durante 24 h a 1 pg/ml.
1.2. Extraccion del ARN total con la ayuda del kit de extraccion Rneasy (Qiagen) al final del experimento (D5, es decir 72 h tras el estres).
1.3. Determinacion del ARN total.
Se realiza la determinacion cualitativa y cuantitativa del ARN total con la ayuda del kit de determinacion RNA 6000 Nano LabChip y del aparato Bioanalyseur 2100 (Agilent). Se basa en el principio de la migracion electroforetica de las muestras en un nanochip. Se calcula la relacion de los ARN ribosomicos 28S/18S; tiene valor informativo para evaluar la integridad del ARN. Ademas, se estima la pureza del ARN frente al ADN genomico.
1.4. Analisis de las tasas de transcripcion mediante PCR en tiempo real.
La PCR en tiempo real permite cuantificar el nivel de expresion transcripcional de un gen de interes mediante amplificacion del ADNc, obtenido mediante transcripcion inversa, del ARNm del gen presente en el lisado celular. La mezcla de reaccion esta constituida por ADNc y por la mezcla de la pareja de cebadores de interes con una disolucion de iQ SybrGreen Supermix (Biorad) que contiene, entre otras cosas, la Taq polimerasa y un agente intercalante del surco menor de las dobles helices de ADN: Sybr Green (agente intercalante fluorescente). La reaccion se realiza en el termociclador Icycler IQ (Biorad); se trata de una serie de ciclos de desnaturalizacion / hibridacion / elongacion.
1.4.1. Transcripcion inversa: el ARN total se somete a “retrotranscripcion” para dar ADNc con la ayuda del kit Reverse Transcription System (Promega) y del aparato Gene Amp PCR System 2400 (Perkin Elmer).
1.4.2. Medicion de la tasa de transcripcion de un gen de interes: se normaliza el nivel de expresion del gen de interes con respecto al nivel de expresion de genes de referencia, que varian poco con la senescencia. Se calcula el nivel de expresion del gen de interes segun la formula: 2 (CTmin-CT) donde CT significa “cycle threshold” (umbral de ciclo).
Se normaliza, con respecto a la expresion de los tres genes de referencia seleccionados, segun el calculo: 2 (CTmin-CT) / factor de normalizacion.
1.5. Resultados sobre la expresion de MMP-1.
Los fibroblastos que se volvieron senescentes mediante incubacion con H2O2 expresaron 2,14 veces mas MMP-1 que los fibroblastos normales (por tanto, se ha inducido correctamente la senescencia). En presencia de vitamina E
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(control positivo), la sobreexpresion de MMP-1 por los fibroblastos senescentes se redujo en el 40%.
La sobreexpresion de MMP-1 se redujo en el 40% en presencia de HA de 450 kDa (10 pg/ml), en el 75% en presencia de HA de 800 kDa (10 pg/ml), en el 71% en presencia de HA de 1500 kDa (10 pg/ml), en el 83% en presencia de HA de 2600 kDa (10 pg/ml).
1.6. Resultados sobre la expresion del colageno de tipo I y III
En los fibroblastos que se volvieron senescentes mediante incubacion con H2O2, se midio una inhibicion variable de la transcripcion de colageno de tipo I; no obstante, tal inhibicion parece depender de los donantes. En uno de los donantes para el que la transcripcion del colageno de tipo I se inhibio en el 24% mediante estres por H2O2, los diferentes HA de diferente tamano no restauraron la sintesis de colageno.
En los fibroblastos que se volvieron senescentes, se midio un aumento del +163% al +304% de la transcripcion del colageno de tipo III. En el donante para el que la transcripcion del colageno de tipo III se estimula al +304% mediante el estres por H2O2, los HA libres de diferentes tamanos inhiben la sintesis de colageno. El HA de 450 kDa inhibe en aproximadamente el 25%, mientras que los HA de masa superior a 800 kDa inhiben la transcripcion en aproximadamente el 100%, recuperando niveles proximos a los de los fibroblastos jovenes.
1.7. Conclusion.
Como conclusion de este experimento, parece que los HA ejercen una actividad anti-MMP-1 (es decir, antioxidante, teniendo por tanto potencialmente una actividad antiedad) en este modelo de senescencia inducida. Los HA de mayor masa molar (800, 1500 y 2600 kDa) parecen mas eficaces que el HA de 450kDa.
En las condiciones experimentales presentes, los HA de masa molecular 450 kDa son activos sobre MMP-1. Los HA de masa molecular superior a 800 kDa, son mas activos puesto que inhiben la sobreexpresion en del -75 al -83%.
Por otra parte, estos resultados muestran que los diferentes HA libres no actuan sobre la sintesis de colageno de tipo I.
Finalmente, los HA libres inhiben la sobreexpresion de colageno de tipo III, y esto es particularmente notable para los HA de masa molecular a partir de 800 kDa que inhiben la sobreexpresion en del -118 al -93%.
Asi, debido a su accion reguladora sobre las MMP-1, los HA libres contenidos en el implante segun la presente invencion contribuyen a limitar la destruccion y la desestructuracion de la MEC. Por otro lado, sabiendo que se ha demostrado que la relacion colageno III/colageno I aumenta en el transcurso del envejecimiento, los HA contenidos en el implante segun la invencion permiten restablecer la razon medida en los tejidos jovenes.
Ejemplo 2: Preparacion de un implante segun la invencion.
2.1. Preparacion de HA reticulado.
Se anadieron 5 g de hialuronato de sodio con un peso molecular de 1,6 MDa a sosa al 1% (35,6 g). Se deja en reposo la mezcla para la homogeneizacion discontinua durante 1 h 30 min. Se anadieron 315 mg de BDDE a la mezcla de HA/NaOH que se homogeneizo, se cerro y despues se puso al bano maria a 50°C durante 2 h. Se neutralizo la mezcla mediante la adicion de 5 g de HCl 1 N.
Se anadio el gel asi obtenido a la concentracion deseada mediante la adicion de EDI y de sales que garantizan la isoosmolaridad, asi como un pH neutro estable para dar un gel con 20 mg/g en cuanto a HA.
2.2. Preparacion del implante.
A este gel purificado se le anade HA de 1,2 MDa, hidratado previamente en tampon fosfato. A los 226 g de gel reticulado obtenidos, se le anaden 60 g de gel de HA de 1,2 MDa, con una concentracion de 20 mg/g. Se homogeneizan los 2 geles en una mezcladora clasica de paletas durante de 1 a 2 horas.
Finalmente, puede desgasificarse el producto terminado, llenarse en jeringas y esterilizarse mediante tratamiento en autoclave con vapor siguiendo un ciclo, por ejemplo, de 125°C durante 7 min, de 127°C durante 4 min o de 130°C durante 3 min.
Despues de la esterilizacion, el pH del producto es de 7,1, la osmolaridad de 320 mOsm, y las caracterizaciones reologicas proporcionan un modulo de elasticidad G’ de 45 Pa.s a una frecuencia de 1 Hz. Se determina que la concentracion final del gel es de 19,8 mg/g (determinacion con carbazol, metodo de la Farmacopea Europea), para una concentracion prevista de 20 mg/g.

Claims (18)

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    REIVINDICACIONES
    1. Implante inyectable por via subcutanea o intradermica en forma de un hidrogel monofasico, caracterizado porque comprende, en peso, del 0,5% al 5%, preferiblemente del 0,5% al 4%, mas preferiblemente el 2% de acido hialuronico, y en el que:
    - del 50% al 95%, preferiblemente del 60% al 90%, aun mas preferiblemente el 85% en peso de acido hialuronico esta en forma de gel reticulado;
    - del 5% al 50%, preferiblemente del 10% al 30%, aun mas preferiblemente el 15% en peso de acido hialuronico esta en forma libre, o en forma de una de sus sales fisiologicamente aceptables, de una masa molecular comprendida entre 500 y 2800 kDa, preferiblemente entre 750 y 2600 kDa, mas preferiblemente entre 800 y 2500 kDa, aun mas preferiblemente entre 1000 y 1500 kDa,
    en un fluido portador fisiologicamente aceptable, estando comprendida la relacion entre el peso de gel de acido hialuronico reticulado y el peso de acido hialuronico libre entre 1:1 y 1:0,05.
  2. 2. Implante inyectable segun la reivindicacion 1, caracterizado porque el gel constituido por acido hialuronico reticulado tiene una viscosidad comprendida entre 200 y 2000 Pa.s, preferiblemente entre 1000 y 1800 Pa.s.
  3. 3. Implante inyectable segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el acido hialuronico que constituye el gel reticulado tiene una masa molecular comprendida entre 1000 y 6000 kDa, preferiblemente comprendida entre 1000 y 4000 kDa.
  4. 4. Implante inyectable segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el implante inyectable contiene ademas sulfato de condroitina, en el que el sulfato de condroitina tiene una masa molecular comprendida entre 2 y 80 kDa, preferiblemente entre 20 y 50 kDa.
  5. 5. Implante inyectable segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el acido hialuronico libre, o una de sus sales fisiologicamente aceptables, se distribuye de modo homogeneo en el interior del gel de acido hialuronico reticulado.
  6. 6. Implante inyectable segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el fluido portador es un tampon isotonico esteril libre de pirogenos.
  7. 7. Implante inyectable segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque contiene ademas al menos otro principio activo usado en dermoscosmetica.
  8. 8. Implante inyectable segun la reivindicacion 7, caracterizado porque el principio activo para dermocosmetica se elige de las vitaminas, los antioxidantes y las sales minerales, los antisepticos y el sulfato de condroitina.
  9. 9. Implante inyectable segun la reivindicacion 8, caracterizado porque el antioxidante es manitol.
  10. 10. Implante inyectable segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, como medicamento.
  11. 11. Kit que se presenta en forma de jeringa y que contiene un implante inyectable segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
  12. 12. Uso de acido hialuronico en forma libre, o en forma de una de sus sales fisiologicamente aceptables, de una masa molecular comprendida entre 500 y 2800 kDa, preferiblemente entre 750 y 2600 kDa, mas preferiblemente entre 800 y 2500 kDa, aun mas preferiblemente entre 1000 y 1500 kDa, en presencia de un antioxidante, tal como manitol, para la fabricacion de un implante destinado a proteger la dermis frente a los radicales libres y/o a limitar la despolimerizacion del acido hialuronico de la dermis.
  13. 13. Uso de un implante inyectable segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o del kit segun la reivindicacion 11, para el rellenado de lineas, arrugas, depresiones cutaneas y/o cicatrices que comprende la inyeccion subcutanea de un implante de este tipo.
  14. 14. Uso de un implante inyectable segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la preparacion de un medicamento destinado a estimular la actividad antioxidante de la dermis y/o a prevenir el envejecimiento cutaneo.
  15. 15. Uso de un implante segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la fabricacion de un medicamento destinado a mantener y/o restablecer la razon colageno III/colageno I medida en tejidos jovenes.
  16. 16. Uso de acido hialuronico en forma libre, o en forma de una de sus sales fisiologicamente aceptables, de una masa molecular comprendida entre 500 y 2800 kDa, preferiblemente entre 750 y 2600 kDa, mas preferiblemente
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  17. 17. Procedimiento cosmetico de rellenado de lineas y/o arrugas, que comprende la inyeccion de al menos un implante inyectable segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
  18. 18. Procedimiento de preparacion de un implante inyectable segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque comprende las siguientes etapas:
    1) preparar un gel reticulado segun las siguientes etapas:
    - introduccion de acido hialuronico en un fluido basico,
    - hinchamiento, homogeneizacion con agitacion lenta y reticulacion en caliente,
    - neutralizacion e hinchamiento del gel reticulado en una disolucion tamponada a pH de aproximadamente 7 con adicion de agente de isoosmolarizacion,
    - eliminacion del agente de reticulacion,
    2) preparar un gel de acido hialuronico libre mediante:
    - introduccion de acido hialuronico en una disolucion tamponada aproximadamente a pH 7, isoosmolar,
    - hinchamiento,
    3) mezclar el gel reticulado obtenido en la etapa 1) con el gel de acido hialuronico libre obtenido en la etapa 2),
    4) opcionalmente desgasificar y eventualmente acondicionar en viales o jeringas y despues esterilizar.
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