CN111068114A - 一种含甘露醇的注射用修饰透明质酸钠凝胶的制备方法 - Google Patents

一种含甘露醇的注射用修饰透明质酸钠凝胶的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开的一种含甘露醇的注射用修饰透明质酸钠凝胶的制备方法。本发明通过设计反应条件，如起始反应浓度、交联时间及交联温度等，获得透明质酸钠交联凝胶后，将甘露醇成分溶解于透析液中，通过特殊的透析工艺将甘露醇透析至凝胶内部均匀分布后，采用不同孔径过筛的方式制备成所需大小的颗粒，添加润滑剂混合均匀后采用预灌封注射器灌装，湿热灭菌，最终得到含甘露醇的注射用修饰透明质酸钠凝胶。本发明的甘露醇随着交联HA凝胶在体内逐步降解的过程而溶出，有效覆盖交联HA凝胶的全部降解周期，起到限制自由基对皮肤的氧化破坏力，阻止自由基对产品的降解从而减少注射后的红肿反应，减缓凝胶分子的降解，使疗效更加持久的作用。

Description

一种含甘露醇的注射用修饰透明质酸钠凝胶的制备方法
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，特别是涉及一种含甘露醇的注射用修饰透明质酸钠凝胶的制备方法。
背景技术
透明质酸类产品是目前最流行的可吸收皮肤填充剂，作为一种生理活性物质，广泛分布在动物和人体结缔组织细胞外基质中。他在溶液中无规则转曲状态和它的流体动力学特性，赋予其某些重要的物理特性如高粘弹性，可塑性，独特的流变学特性以及良好的生物相容性。正因为如此，它是一种用途广泛的可吸收生物材料。随着科技发展，玻璃酸钠的交联技术也日益提高，通过交联可获得不同分子量大小和不同结构的交联玻璃酸钠，他们的性状如粘弹性，降解时间等也各不相同，根据这些特性，适应症和具体用途也各不相同。
甘露醇作为一种常见的药用辅料，广泛应用于医疗领域。甘露醇作为自由基清道夫，能够有效限制自由基对皮肤的氧化破坏力，组织自由基对产品的降解从而减少注射后的红肿反应，减缓凝胶分子的降解，使疗效更加持久。目前已上市的软组织注射用修饰透明质酸钠凝胶填充产品中，添加的如盐酸利多卡因、甘露醇等成分，大多数为润滑剂成分中添加，降解周期较快，并不能覆盖交联HA凝胶的全部降解周期。
中国专利CN201610471164.1公开了一种用于水光注射的透明质酸钠凝胶及其制备方法和应用，所述凝胶包括透明质酸钠、甘油、甘露醇、pH调节剂和等渗调节剂。但是该透明质酸钠凝胶为非交联状态，甘露醇处于非交联的透明质酸钠溶液中，应用于人体后并不能起到缓释效果，会随着非交联透明质酸钠的快速降解而进入代谢周期。
为了解决现有技术存在的问题，本发明开发了一种将有效成分甘露醇包裹在交联透明质酸钠凝胶中的方法，甘露醇随着交联HA凝胶在体内逐步降解的过程而溶出，有效覆盖交联HA凝胶的全部降解周期，起到限制自由基对皮肤的氧化破坏力，阻止自由基对产品的降解从而减少注射后的红肿反应，减缓凝胶分子的降解，使疗效更加持久的作用。
发明内容
本发明的目的是弥补现有技术的不足，提供一种含甘露醇的注射用修饰透明质酸钠凝胶的制备方法，能满足软组织塑形填充的临床应用需求。
本发明所要解决的技术问题可以通过以下技术方案来实现：
一种含甘露醇的注射用修饰透明质酸钠凝胶的制备方法，具有如下步骤：
(1)溶解
将透明质酸钠与含有交联剂的氢氧化钠溶液混合后，采用均质袋间歇式拍击方式直至透明质酸钠完全溶解，然后挤压成凝胶块；
(2)交联反应
将步骤(1)的凝胶块在水浴中保温进行交联反应得到透明质酸钠凝胶，将所得到的透明质酸钠凝胶分割成合适大小的块状凝胶；
(3)透析液①配制
配制含有甘露醇、氢氧化钠、磷酸氢二钠以及磷酸二氢钠的透析液①，备用；
(4)透析液②配制
配制含有甘露醇、氯化钠、磷酸氢二钠以及磷酸二氢钠的透析液②，备用；
(5)初次透析
将步骤(2)的块状凝胶，用透析液①透析，透析一次后静置平衡；
(6)后续透析
将步骤(5)经一次透析的块状凝胶，用步骤(4)制备的透析液②透析多次至所需重量；
(7)粉碎制粒
将透析完成的透明质酸钠凝胶，采用不同孔径的筛网过筛，得到所需颗粒大小的凝胶，加入润滑剂，混合均匀；
(8)灌装
将步骤(7)制备得到的凝胶按照不同装量需求，采用预灌封注射器灌装；
(9)灭菌
根据需求，将灌装完成的凝胶采用纯蒸汽湿热灭菌，得成品。
在本发明的一个优选实施中，所述步骤(1)中，透明质酸钠原料为发酵法或鸡冠提取法制备。
在本发明的一个优选实施中，所述步骤(1)中，透明质酸钠的分子量为120-220万。
在本发明的一个优选实施中，所述步骤(1)中，氢氧化钠溶液的质量浓度为0.5-1.5％。
在本发明的一个优选实施中，所述步骤(1)中，溶解完成后凝胶块中透明质酸钠质量浓度为12-22％。
在本发明的一个优选实施中，所述步骤(1)中，均质袋间歇式拍击的速率为4-12次/s，时间为15-40min。
在本发明的一个优选实施中，所述步骤(1)中，交联剂与透明质酸钠的质量比为1:5-1:30。
在本发明的一个优选实施中，所述步骤(1)中，所述交联剂为1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)、二乙烯基砜(DVS)、聚乙二醇、京尼平、碳化二亚胺中的一种或任意两种以上的混合。
在本发明的一个优选实施中，所述步骤(1)中，所述凝胶块的厚度为0.2-2.0cm。
在本发明的一个优选实施中，所述步骤(2)中，所述水浴温度为20℃-60℃；反应时间为1h-4h。
在本发明的一个优选实施中，所述步骤(2)中，所述块状凝胶的形状为类正方形，边长尺寸范围为0.5-1.5cm。
在本发明的一个优选实施中，所述步骤(3)中，所述透析液①为甘露醇，磷酸氢二钠以及磷酸二氢钠组成的生理平衡液。
在本发明的一个优选实施中，所述步骤(3)中，所述透析液①的渗透压为260-300mOsm/kg。
在本发明的一个优选实施中，所述步骤(3)中，所述透析液①的PH为6.8-7.2。
在本发明的一个优选实施中，所述步骤(3)中，所述透析液①的甘露醇含量为8-12mg/ml。
在本发明的一个优选实施中，所述步骤(4)中，所述透析液②为甘露醇，氯化钠、磷酸氢二钠以及磷酸二氢钠组成的生理平衡液。
在本发明的一个优选实施中，所述步骤(4)中，所述透析液②的渗透压为200-240mOsm/kg。
在本发明的一个优选实施中，所述步骤(4)中，所述透析液②的PH为7.0-7.2。
在本发明的一个优选实施中，所述步骤(4)中，所述透析液②的甘露醇含量为8-12mg/ml。
在本发明的一个优选实施中，所述步骤(5)中，所述透析液①的重量：透明质酸钠重量为120-250∶1。
在本发明的一个优选实施中，所述步骤(5)中，所述透析液①透析的时间为1-3h。
在本发明的一个优选实施中，所述步骤(5)中，所述透析液①透析后静置平衡时间为0.5-4h。
在本发明的一个优选实施中，所述步骤(5)中，所述透析液①透析后静置平衡温度为30-60℃。
在本发明的一个优选实施中，所述步骤(6)中，所述透析液②透析的总时间为18-24h。
在本发明的一个优选实施中，所述步骤(6)中，所述透析液②的重量：透明质酸钠重量为120-250∶1。
在本发明的一个优选实施中，所述步骤(6)中，所述透析液②透析的次数为2-5次。
在本发明的一个优选实施中，所述步骤(6)中，透析终点的控制为溶胀后的块状凝胶为溶胀前的块状凝胶重量的50-85倍。
在本发明的一个优选实施中，所述步骤(7)中，筛网的孔径为16-100目。
在本发明的一个优选实施中，所述步骤(7)中，凝胶采用筛网的过筛次数为2-5次。
在本发明的一个优选实施中，所述步骤(7)中，润滑剂为非交联的透明质酸钠溶液，分子量为120-220万。
在本发明的一个优选实施中，所述步骤(7)中，润滑剂的浓度为18-14mg/ml。
在本发明的一个优选实施中，所述步骤(7)中，润滑剂的添加比例为8％-15％质量比。
在本发明的一个优选实施中，所述步骤(7)中，混匀方式采用均质袋拍击式混匀。
在本发明的一个优选实施中，所述步骤(7)中，混匀时间为30-90min。
在本发明的一个优选实施中，所述步骤(7)中，润滑剂还包括甘露醇，甘露醇的含量为8-12mg/ml。
在本发明的一个优选实施中，所述步骤(9)中，灭菌方式采用纯蒸汽湿热灭菌方式。
在本发明的一个优选实施中，所述步骤(9)中，灭菌条件为121℃，F0值范围为8-15之间。
附图说明
图1实施例1体外酶解率&甘露醇溶出比例。
图2实施例3体外酶解率&甘露醇溶出比例。
图3实施例5体外酶解率&甘露醇溶出比例。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例的技术方案进行清楚、完整的描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员在无需创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明的保护范围。
除非另作定义，本公开所使用的技术术语或者科学术语应当为本发明所属领域内有一般技能的人士所理解的通常意义。
本发明实施例中使用的透明质酸钠原料为发酵法生产，为同一供应商和同一生产批次；交联剂为1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)。
实施例1
配制透析液①：称取D-甘露糖醇(甘露醇)55g，NaH2PO4·H2O 50.5g，Na2HPO4·12H2O 47.5g，加纯化水5.0L搅拌溶解，采用氢氧化钠调整PH至6.95，备用。
配制透析液②：称取D-甘露糖醇(甘露醇)220g，氯化钠86g，NaH2PO4·H2O11.1g，Na2HPO4·12H2O4 0.8g，加纯化水20.0L搅拌溶解，采用氢氧化钠调整PH至7.1，备用。
配制润滑剂：称取D-甘露糖醇(甘露醇)1.2g，透明质酸钠(分子量175万)2g，加纯化水100ml溶解，备用。
配制0.8％浓度的氢氧化钠溶液120ml，加入0.58μL的BDDE，混匀备用。取16g的透明质酸钠原料(分子量140万)于均质袋内，加入氢氧化钠溶液，采用间歇拍击式方法溶解，拍击速率为8次/s，时间35min，直至肉眼无可见白色未溶解HA为止，挤压成厚度为0.8cm的凝胶块。调节水浴温度至40℃，将溶解完的HA水浴保温交联反应180min后取出，冰箱冷藏，过夜保存。将交联完的HA凝胶分割成尺寸为0.8cmX0.8cm的正方形块状，备用。将切块的凝胶加入5L的透析液①透析1.5h后，取出于30℃平衡45min后，再加入5L透析液②进行3次透析，透析时间分别为4h，16h，2h，直至凝胶最终重量为800g，停止透析。
将透析完成的凝胶，采用40目筛网过筛2次，加入10％质量比的润滑剂，采用拍击式均质仪拍击60min混匀后，灌装于2.25ml预灌封注射器中，每支2ml，于121℃，F0＝8的条件下湿热灭菌，得样品，编号A。
实施例2
配制透析液①：称取D-甘露糖醇(甘露醇)55g，NaH2PO4·H2O 50.5g，Na2HPO4·12H2O 47.5g，加纯化水5.0L搅拌溶解，采用氢氧化钠调整PH至6.95，备用。
配制透析液②：称取D-甘露糖醇(甘露醇)220g，氯化钠86g，NaH2PO4·H2O11.1g，Na2HPO4·12H2O 40.8g，加纯化水20.0L搅拌溶解，采用氢氧化钠调整PH至7.1，备用。
配制润滑剂：称取D-甘露糖醇(甘露醇)1.2g，透明质酸钠(分子量175万)2g，加纯化水100ml溶解，备用。
配制0.8％浓度的氢氧化钠溶液120ml，加入0.58μL的BDDE，混匀备用。取16g的透明质酸钠原料(分子量140万)于均质袋内，加入氢氧化钠溶液，采用间歇拍击式方法溶解，拍击速率为8次/s，时间35min，直至肉眼无可见白色未溶解HA为止，挤压成厚度为0.8cm的凝胶块。调节水浴温度至40℃，将溶解完的HA水浴保温交联反应200min后取出，冰箱冷藏，过夜保存。将交联完的HA凝胶分割成尺寸为0.8cmX0.8cm的正方形块状，备用。将切块的凝胶加入5L的透析液①透析1.5h后，取出于30℃平衡45min后，再加入5L透析液②进行3次透析，透析时间分别为4h，16h，2h，直至凝胶最终重量为795g，停止透析。
将透析完成的凝胶，采用40目筛网过筛2次，加入10％质量比的润滑剂，采用拍击式均质仪拍击60min混匀后，灌装于2.25ml预灌封注射器中，每支2ml，于121℃，F0＝8的条件下湿热灭菌，得样品，编号B。
实施例3
配制透析液①：称取D-甘露糖醇(甘露醇)55g，NaH2PO4·H2O 50.5g，Na2HPO4·12H2O 47.5g，加纯化水5.0L搅拌溶解，采用氢氧化钠调整PH至6.95，备用。
配制透析液②：称取D-甘露糖醇(甘露醇)220g，氯化钠86g，NaH2PO4·H2O11.1g，Na2HPO4·12H2O 40.8g，加纯化水20.0L搅拌溶解，采用氢氧化钠调整PH至7.1，备用。
配制润滑剂：称取D-甘露糖醇(甘露醇)1.2g，透明质酸钠(分子量175万)2g，加纯化水100ml溶解，备用。
配制0.8％浓度的氢氧化钠溶液120ml，加入0.58μL的BDDE，混匀备用。取16g的透明质酸钠原料(分子量175万)于均质袋内，加入氢氧化钠溶液，采用间歇拍击式方法溶解，拍击速率为8次/s，时间35min，直至肉眼无可见白色未溶解HA为止，挤压成厚度为0.8cm的凝胶块。调节水浴温度至40℃，将溶解完的HA水浴保温交联反应180min后取出，冰箱冷藏，过夜保存。将交联完的HA凝胶分割成尺寸为0.8cmX0.8cm的正方形块状，备用。将切块的凝胶加入5L的透析液①透析1.5h后，取出于30℃平衡45min后，再加入5L透析液②进行3次透析，透析时间分别为4h，16h，2h，直至凝胶最终重量为800g，停止透析。
将透析完成的凝胶，采用40目筛网过筛2次，加入10％质量比的润滑剂，采用拍击式均质仪拍击60min混匀后，灌装于2.25ml预灌封注射器中，每支2ml，于121℃，F0＝8的条件下湿热灭菌，得样品，编号C。
实施例4
配制透析液①：称取D-甘露糖醇(甘露醇)55g，NaH2PO4·H2O 50.5g，Na2HPO4·12H2O 47.5g，加纯化水5.0L搅拌溶解，采用氢氧化钠调整PH至6.95，备用。
配制透析液②：称取D-甘露糖醇(甘露醇)220g，氯化钠86g，NaH2PO4·H2O 11.1g，Na2HPO4·12H2O 40.8g，加纯化水20.0L搅拌溶解，采用氢氧化钠调整PH至7.1，备用。
配制润滑剂：称取D-甘露糖醇(甘露醇)1.2g，透明质酸钠(分子量175万)2g，加纯化水100ml溶解，备用。
配制0.8％浓度的氢氧化钠溶液120ml，加入0.58μL的BDDE，混匀备用。取16g的透明质酸钠原料(分子量175万)于均质袋内，加入氢氧化钠溶液，采用间歇拍击式方法溶解，拍击速率为8次/s，时间35min，直至肉眼无可见白色未溶解HA为止，挤压成厚度为0.8cm的凝胶块。调节水浴温度至40℃，将溶解完的HA水浴保温交联反应200min后取出，冰箱冷藏，过夜保存。将交联完的HA凝胶分割成尺寸为0.8cmX0.8cm的正方形块状，备用。将切块的凝胶加入5L的透析液①透析1.5h后，取出于30℃平衡45min后，再加入5L透析液②进行3次透析，透析时间分别为4h，16h，2h，直至凝胶最终重量为803g，停止透析。
将透析完成的凝胶，采用40目筛网过筛2次，加入10％质量比的润滑剂，采用拍击式均质仪拍击60min混匀后，灌装于2.25ml预灌封注射器中，每支2ml，于121℃，F0＝8的条件下湿热灭菌，得样品，编号D。
实施例5
配制透析液①：称取D-甘露糖醇(甘露醇)55g，NaH2PO4·H2O 50.5g，Na2HPO4·12H2O 47.5g，加纯化水5.0L搅拌溶解，采用氢氧化钠调整PH至6.95，备用。
配制透析液②：称取D-甘露糖醇(甘露醇)220g，氯化钠86g，NaH2PO4·H2O 11.1g，Na2HPO4·12H2O 40.8g，加纯化水20.0L搅拌溶解，采用氢氧化钠调整PH至7.1，备用。
配制润滑剂：称取D-甘露糖醇(甘露醇)1.2g，透明质酸钠(分子量175万)2g，加纯化水100ml溶解，备用。
配制0.8％浓度的氢氧化钠溶液120ml，加入0.58μL的BDDE，混匀备用。取16g的透明质酸钠原料(分子量140万)于均质袋内，加入氢氧化钠溶液，采用间歇拍击式方法溶解，拍击速率为8次/s，时间35min，直至肉眼无可见白色未溶解HA为止，挤压成厚度为1.2cm的凝胶块。调节水浴温度至40℃，将溶解完的HA水浴保温交联反应200min后取出，冰箱冷藏，过夜保存。将交联完的HA凝胶分割成尺寸为1.2cmX1.2cm的正方形块状，备用。将切块的凝胶加入5L的透析液①透析2h后，取出于30℃平衡90min后，再加入5L透析液②进行3次透析，透析时间分别为4h，16h，4h，直至凝胶最终重量为810g，停止透析。
将透析完成的凝胶，采用40目筛网过筛2次，加入10％质量比的润滑剂，采用拍击式均质仪拍击60min混匀后，灌装于2.25ml预灌封注射器中，每支2ml，于121℃，F0＝8的条件下湿热灭菌，得样品，编号D。
一、将实施例1-5所得成品送检，考察指标为体外酶解率(见表1)，推挤力，剪切粘度，粘弹性模量(见表2)。
表1体外酶解率(8U/ml)
Figure BDA0002338446870000101
Figure BDA0002338446870000111
表2推挤力、剪切粘度、粘弹性模量
Figure BDA0002338446870000112
二、将实施例1、3、5的透明质酸凝胶产品进行体外酶解，在体外酶解指标检测过程中，同步检测酶解液中甘露醇含量，并计算溶出率，结果见表3，溶出曲线见图1-3。
表3透明质酸凝胶产品体外酶解结果
Figure BDA0002338446870000113
通过以上结论，本发明所体现的一种含甘露醇的注射用修饰透明质酸钠凝胶的制备工艺，所得产品能满足于软组织填充临床需求，甘露醇溶出曲线与交联透明质酸钠体外酶降解率的曲线拟合度较高，说明甘露醇成分能随着交联HA凝胶在体内逐步降解的过程而溶出，较好的有效覆盖交联HA凝胶的全部降解周期，能够起到限制自由基对皮肤的氧化破坏力，阻止自由基对产品的降解从而减少注射后的红肿反应，减缓凝胶分子的降解，使疗效更加持久的作用。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求保护范围内。

Claims (23)

1.一种含甘露醇的注射用修饰透明质酸钠凝胶的制备方法，其特征在于，具有如下步骤：
(1)溶解
将透明质酸钠与含有交联剂的氢氧化钠溶液混合后，采用均质袋间歇式拍击方式直至透明质酸钠完全溶解，然后挤压成凝胶块；
(2)交联反应
将步骤(1)的凝胶块在水浴中保温进行交联反应得到透明质酸钠凝胶，将所得到的透明质酸钠凝胶分割成合适大小的块状凝胶；
(3)透析液①配制
配制含有甘露醇、氢氧化钠、磷酸氢二钠以及磷酸二氢钠的透析液①，备用；
(4)透析液②配制
配制含有甘露醇、氯化钠、磷酸氢二钠以及磷酸二氢钠的透析液②，备用；
(5)初次透析
将步骤(2)的块状凝胶，用透析液①透析，透析一次后静置平衡；
(6)后续透析
将步骤(5)经一次透析的块状凝胶，用步骤(4)制备的透析液②透析多次至所需重量；
(7)粉碎制粒
将透析完成的透明质酸钠凝胶，采用不同孔径的筛网过筛，得到所需颗粒大小的凝胶，加入润滑剂，混合均匀；
(8)灌装
将步骤(7)制备得到的凝胶按照不同装量需求，采用预灌封注射器灌装；
(9)灭菌
根据需求，将灌装完成的凝胶采用纯蒸汽湿热灭菌，得成品。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，透明质酸钠原料为发酵法或鸡冠提取法制备，分子量为120-220万。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，氢氧化钠溶液的质量浓度为0.5-1.5％。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，溶解完成后凝胶块中透明质酸钠质量浓度为12-22％。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，均质袋间歇式拍击的速率为4-12次/s，时间为15-40min。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，交联剂与透明质酸钠的质量比为1:5-1:30。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述交联剂为1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)、二乙烯基砜(DVS)、聚乙二醇、京尼平、碳化二亚胺中的一种或任意两种以上的混合。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述水浴温度为20℃-60℃；反应时间为1h-4h。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述块状凝胶的形状为类正方形，边长尺寸范围为0.5-1.5cm。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述透析液①为甘露醇，磷酸氢二钠以及磷酸二氢钠组成的生理平衡液。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述透析液①的渗透压为260-300mOsm/kg。
12.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述透析液①的甘露醇含量为8-12mg/ml。
13.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中，所述透析液②为甘露醇，氯化钠、磷酸氢二钠以及磷酸二氢钠组成的生理平衡液。
14.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中，所述透析液②的甘露醇含量为8-12mg/ml。
15.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中，所述透析液①的重量∶透明质酸钠重量为120-250∶1。
16.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中，所述透析液①透析后静置平衡时间为0.5-4h。
17.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中，所述透析液①透析后静置平衡温度为30-60℃。
18.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(6)中，所述透析液②透析的总时间为18-24h。
19.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(6)中，所述透析液②的重量∶透明质酸钠重量为120-250∶1。
20.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(7)中，筛网的孔径为16-100目。
21.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(7)中，凝胶采用筛网的过筛次数为2-5次。
22.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(7)中，润滑剂的浓度为18-24mg/ml。
23.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(7)中，润滑剂还包括甘露醇，甘露醇的含量为8-12mg/ml。
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