CN101036808A - 一种交联透明质酸凝胶制剂及其制备工艺 - Google Patents

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本发明涉及一种交联透明质酸凝胶制剂的制备工艺，其特征在于，应用二乙烯基砜通过与透明质酸分子的羟基发生反应，形成醚键，其步骤为：透明质酸原料放入容器中溶解于碱试剂中，搅拌，使其彻底溶解，将碱性的透明质酸溶液与二乙烯基砜在容器中混合，形成交联透明质酸凝块；反应液中加入富含羟基的物质，将交联透明质酸凝胶块取出并放入电动搅拌机中搅拌，交联透明质酸块状凝胶变成微粒状凝胶，本发明的优点是适合于注射到体内、体内保留时间长、填充效果好。

Description

一种交联透明质酸凝胶制剂及其制备工艺
技术领域
本发明涉及一种交联透明质酸凝胶制剂及其制备工艺，可用于外科手术防粘连、皮下注射填充除皱、修复缺陷，关节腔内注射润滑减震，及药物传送体系的载体等，属于医药用品技术领域。
背景技术
透明质酸(Hyaluronate acid，简称HA)是由(1→4)-D葡萄糖醛酸-β(1→3)-N-乙酰葡萄糖的双糖构成的线性多糖，广泛存在于人和动物的细胞间质、眼玻璃体、脐带、皮肤、关节滑液及雄鸡冠等许多软结缔组织中。HA属于一种生理性物质，具有高度的粘弹性、独特的流变学特性、良好的生物相容性和无免疫原性，是一种用途广泛的生物可吸收材料。临床上，HA常用于治疗骨关节炎、妇科与外科手术防粘连、眼科手术和美容整形等方面。但是天然的外源性HA的分子量最高在170万左右，在机体内停留的时间很短，这样就限制了其在某些领域，例如在软组织填充等方面的应用，因为这些应用需要在HA在体内有较长的保留时间，天然透明质酸在体内的半衰期一般为几天，而且天然透明质酸在酸性或碱性或高温条件下均被降解。
发明内容
本发明的目的是提供一种适合于注射到体内、体内保留时间长、填充效果好的交联透明质酸凝胶制剂及其制备工艺。
为实现以上目的，本发明的技术方案是提供一种交联透明质酸凝胶制剂的制备工艺，其特征在于，应用二乙烯基砜通过与透明质酸分子的羟基发生反应，形成醚键，其步骤为：
第一步：将分子量为500,000-5,000,000道尔顿的透明质酸原料放入容器中溶解于碱浓度为0.05-4.0M的碱试剂中，搅拌，使其彻底溶解，透明质酸原料与碱试剂之间的比例为1∶10000到1∶500，达到浓度为5mg/ml-80mg/ml碱性的透明质酸溶液；
第二步：将浓度为5mg/ml-80mg/ml碱性的透明质酸溶液与二乙烯基砜以1∶0.06-5比例在容器中混合，充分搅拌，置于温度为10-50℃的恒温箱，交联反应的时间为0.5-36小时，反应溶液的pH值为9.0-13.0，形成交联的透明质酸；
透明质酸分子结构为：
Figure A20061002470000041
二乙烯基砜分子结构为：
Figure A20061002470000042
交联反应方程式为；
Figure A20061002470000043
第三步：在反应液中加入与总溶液的重量比在1％-20％富含羟基的物质，并使溶液中富含羟基物质的反应浓度为4-8％，置于25℃恒温箱24-36小时，将交联透明质酸凝胶pH值用HCl溶液调节到中性；
第四步：将交联透明质酸凝胶块取出并放入电动搅拌机中搅拌，交联透明质酸块状凝胶变成微粒状凝胶；
第五步：高压蒸汽灭菌，温度为121℃，时间为15-30分钟。
所述的透明质酸原料来自于动物组织提取，或来自于细菌发酵生产；所述的富含羟基的物质为半乳糖、葡萄糖、甘露醇、右旋糖酐和直链淀粉的其中一种；所述的碱试剂为NaOH、KOH或者Na2CO3，碱浓度为0.05-4.0
交联HA的制备原理是使用一种或多种组合的化学交联剂，利用交联剂自身存在的基团与HA上相关的一个或多个基团(羧基、羟基和乙酰基)发生反应，使透明质酸分子之间交联在一起。通过交联反应可使HA分子延长、增大，并降低溶解性，从而提高机械强度和抵御机体的降解作用，同时还可保留天然透明质酸的生物相容性、生物可降解性和生物活性等特性。
本发明采用二乙烯基砜作为一种交联剂，每一个二乙烯基砜分子含有两个乙烯基，后者可以与透明质酸上的羟基发生反应，形成醚健。交联反应后，去除交联剂，使交联透明质酸达到无毒要求，然后制备成适合于注射入机体的凝胶制剂。此方法制备的交联透明质酸凝胶，与天然透明质酸比较，分子量更高、稳定性更好，体内保留时间更长，拓宽了透明质酸的用途和应用效果。
本发明的优点是：
(1)提高透明质酸分子量，增加粘弹性；
(2)延长透明质酸在体内的半衰期，交联透明质酸凝胶在体内的半衰期一般则为6个月到一年；
(3)增强透明质酸的稳定性，交联透明质酸凝胶在酸性或碱性条件下较稳定，并且耐高温；
(4)无毒和无抗原性，交联透明质酸凝胶最终产品为微粒凝胶制剂，适合于注射入机体。交联透明质酸凝胶保留了天然透明质酸的无抗原性、生物相容性和生物可降解性等特性。最终的产品为无杂质的微粒凝胶，其pH值、渗透压等指标接近人体生理值。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例1：
将透明质酸干粉(分子量为1,500,000道尔顿)3g溶解于200ml的1M NaOH溶液中，搅拌，使其彻底溶解。加入二乙烯基砜2g，充分搅拌。置于25℃恒温箱24小时，形成交联的透明质酸。往交联的透明质酸中加入葡萄糖溶液，并使葡萄糖溶液的反应浓度为4％，置于25℃恒温箱24小时。将交联透明质酸凝胶pH值用HCl溶液调节到中性。将交联透明质酸凝胶块取出并放入电动搅拌机中，搅拌，交联透明质酸块状凝胶变成微粒状凝胶。高压蒸汽灭菌，温度为121℃30分钟。
实施例2：
将透明质酸干粉(分子量为1,500,000道尔顿)5g溶解于200ml的1M KOH溶液中，搅拌，使其彻底溶解。加入二乙烯基砜5g，充分搅拌。置于25℃恒温箱24-48小时，形成交联的透明质酸。往交联的透明质酸凝块中加入葡萄糖溶液，并使葡萄糖溶液的反应浓度为8％，置于25℃恒温箱36小时。将交联透明质酸凝胶pH值用HCl溶液调节到中性。将交联透明质酸凝胶块取出并放入电动搅拌机中，搅拌，交联透明质酸块状凝胶变成微粒状凝胶。高压蒸汽灭菌，温度为121℃15分钟。
实施例3：
将透明质酸干粉(分子量为1,500,000道尔顿)4.5g溶解于200ml的2M Na2CO3溶液中，搅拌，使其彻底溶解。加入二乙烯基砜3.5g，充分搅拌。置于25℃恒温箱36小时，形成交联的透明质酸。往交联的透明质酸凝块中加入葡萄糖溶液，并使葡萄糖溶液的反应浓度为6％，置于25℃恒温箱32小时。将交联透明质酸凝胶pH值用HCl溶液调节到中性。将交联透明质酸凝胶块取出并放入电动搅拌机中，搅拌，交联透明质酸块状凝胶变成微粒状凝胶。高压蒸汽灭菌，温度为121℃20分钟。
实施例4：
将透明质酸干粉(分子量为1,500,000道尔顿)4g溶解于200ml的1M NaOH溶液中，搅拌，使其彻底溶解。加入二乙烯基砜3.5g，充分搅拌。置于25℃恒温箱36小时，形成交联透明质酸凝块。往交联透明质酸凝块中加入半乳糖溶液，并使半乳糖溶液的反应浓度为6％，置于25℃恒温箱30小时。将交联透明质酸凝胶pH值用HCl溶液调节到中性。将交联透明质酸凝胶块取出并放入电动搅拌机中，搅拌，交联透明质酸块状凝胶变成微粒状凝胶。高压蒸汽灭菌，温度为121℃30分钟。
实施例5：
将透明质酸干粉(分子量为1,500,000道尔顿)4g溶解于200ml的1M NaOH溶液中，搅拌，使其彻底溶解。加入二乙烯基砜3.5g，充分搅拌。置于25℃恒温箱36小时，形成交联透明质酸凝块。往交联透明质酸凝块中加入甘露醇溶液，并使甘露醇溶液的反应浓度为6％，置于25℃恒温箱30小时。将交联透明质酸凝胶pH值用HCl溶液调节到中性。将交联透明质酸凝胶块取出并放入电动搅拌机中，搅拌，交联透明质酸块状凝胶变成微粒状凝胶。高压蒸汽灭菌，温度为121℃30分钟。
实施例6：
将透明质酸干粉(分子量为1,500,000道尔顿)4g溶解于200ml的1M NaOH溶液中，搅拌，使其彻底溶解。加入二乙烯基砜3.5g，充分搅拌。置于25℃恒温箱36小时，形成交联透明质酸凝块。往交联透明质酸凝块中加入右旋糖酐溶液，并使右旋糖酐溶液的反应浓度为6％，置于25℃恒温箱30小时。将交联透明质酸凝胶pH值用HCl溶液调节到中性。将交联透明质酸凝胶块取出并放入电动搅拌机中，搅拌，交联透明质酸块状凝胶变成微粒状凝胶。高压蒸汽灭菌，温度为121℃30分钟。
实施例7：
将透明质酸干粉(分子量为1,500,000道尔顿)4g溶解于200ml的1M NaOH溶液中，搅拌，使其彻底溶解。加入二乙烯基砜3.5g，充分搅拌。置于25℃恒温箱36小时，形成交联透明质酸凝块。往交联透明质酸凝块中加入直链淀粉溶液，并使直链淀粉溶液的反应浓度为6％，置于25℃恒温箱30小时。将交联透明质酸凝胶pH值用HCl溶液调节到中性。将交联透明质酸凝胶块取出并放入电动搅拌机中，搅拌，交联透明质酸块状凝胶变成微粒状凝胶。高压蒸汽灭菌，温度为121℃30分钟。
本发明的交联透明质酸凝胶为能耐受体内各种条件的生物相容性材料，通过去除交联剂残留量而使该凝胶无毒性，并且制备成了适合于注射到体内的微粒凝胶制剂，可以是挤碎、粉碎或压碎等，因而可以用于外科手术防粘连、皮下注射填充除皱、修复缺陷，关节腔内注射润滑减震，及药物传送体系的载体等。本发明经发明后一直由上海其胜生物制剂有限公司生产并使用。
表1列出了发明前的天然透明质酸凝胶和发明后的交联透明质酸凝胶的流变学比较。
表1发明前的天然透明质酸凝胶和发明后的交联透明质酸凝胶的流变动力比较
  剪切速率(Hz)   动力粘度(Pas)   储存模量(Pa)   损耗模量(Pa)
发明前 实施例1 发明前 实施例1 发明前 实施例1
  0.068   14.4  242   0.692   102.8   6.118  12.55
  0.100   14.3  169   4.235   105.6   7.916  12.27
  0.147   12.3  118   7.639   107.9   8.427  12.56
  0.215   8.73  82.6   9.441   111.1   7.116  12.91
  0.316   6.66  57.4   9.540   113.4   9.162  12.77
  0.464   5.15  39.9   11.85   115.8   9.249  13.12
  0.681   4.01  27.9   13.92   118.7   10.08  13.41
  1.000   3.02  19.6   15.62   122.0   10.75  14.05
  1.468   2.28  13.7   17.77   125.1   11.30  14.43
  2.154   1.73  9.49   20.17   127.6   11.78  15.16
  3.162   1.28  6.57   22.08   129.5   12.73  15.87
  4.642   0.92  4.58   23.35   132.5   13.29  16.96
  6.813   0.62  3.23   22.30   136.7   14.12  19.18
  10.00   0.33  2.18   15.92   135.2   12.92  21.02
表2列出了交联透明质酸凝胶蒸汽高压(121℃，20min)灭菌前后流变学的变化(0.1Hz，25℃)情况，显示了交联透明质酸凝胶高温灭菌之后，粘弹性无明显变化。
表2交联透明质酸凝胶蒸汽高压(121℃，20min)灭菌前后流变学(0.1Hz，25℃)的变化
  动力粘度   储存模量   损耗模量
  灭菌前   灭菌后   灭菌前   灭菌后   灭菌前   灭菌后
  144.0   147.2   107.1   105.5   12.26   12.25

Claims (4)

1.一种交联透明质酸凝胶制剂的制备工艺，其特征在于，应用二乙烯基砜通过与透明质酸分子的羟基发生反应，形成醚键，其步骤为：
第一步：将分子量为500,000-5,000,000道尔顿的透明质酸原料放入容器中溶解于碱浓度为0.05-4.0M的碱试剂中，搅拌，使其彻底溶解，透明质酸原料与碱试剂之间的比例为1∶10000到1∶500，达到浓度为5mg/ml-80mg/ml碱性的透明质酸溶液；
第二步：将浓度为5mg/ml-80mg/ml碱性的透明质酸溶液与二乙烯基砜以1∶0.06-5比例在容器中混合，充分搅拌，置于温度为10-50℃的恒温箱，交联反应的时间为0.5-36小时，反应溶液的pH值为9.0-13.0，形成交联的透明质酸；
第三步：在反应液中加入与总溶液的重量比在1％-20％富含羟基的物质，并使溶液中富含羟基物质的反应浓度为4-8％，置于25℃恒温箱24-36小时，将交联透明质酸凝胶pH值用HCl溶液调节到中性；
第四步：将交联透明质酸凝胶块取出并放入电动搅拌机中搅拌，交联透明质酸块状凝胶变成微粒状凝胶；
第五步：将交联透明质酸微粒状凝胶高压蒸汽灭菌，温度为121℃，时间为15-30分钟。
2.根据权利要求1所述的一种交联透明质酸凝胶制剂的制备工艺，其特征在于，所述的原料透明质酸干粉为商品化产品，其工艺可以来自于动物组织提取，或来自于细菌发酵生产。
3.根据权利要求1所述的一种交联透明质酸凝胶制剂的制备工艺，其特征在于，所述的富含羟基的物质为半乳糖、葡萄糖、甘露醇、右旋糖酐和直链淀粉的其中一种。
4.根据权利要求1所述的一种交联透明质酸凝胶制剂的制备工艺，其特征在于，所述的碱试剂为NaOH、KOH或者Na2CO3，碱浓度为0.05-4.0。
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