CN106750383B - 聚乙二醇水凝胶材料及其制备方法 - Google Patents

聚乙二醇水凝胶材料及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种聚乙二醇水凝胶材料及其制备方法。所述方法包括在催化剂存在条件下，由聚乙二醇、多羟基化合物和二乙烯基砜均匀混合所得的原料物反应成胶的步骤。该方法中以羟基封端聚乙二醇为原料，二乙烯基砜为交联剂，通过加入多羟基化合物形成网络结构，催化剂条件下室温一步反应。方法简单；通过控制多羟基化合物的种类、比例以及聚乙二醇链长，可以实现水凝胶力学性能的调节；溶剂选择广，适用于多种含羟基化合物原料，进而得到满足需求的水凝胶材料。

Description

聚乙二醇水凝胶材料及其制备方法
技术领域
本发明属于有机高分子材料领域，涉及一种力学性能可控的新型聚乙二醇水凝胶的制备方法及应用。
技术背景
水凝胶是一种具有高分子网络骨架的材料，其化学性质及物理性质与天然的细胞环境极其相似，在医学、生物、药物等领域有着广阔的应用前景，现已被广泛用于各个领域，如伤口敷料、药物载体、隐形眼镜等。
常用的做水凝胶的聚合物有聚乙二醇、聚乙烯醇、丙烯酸酯等。其中聚乙二醇(PEG)由于生物相容性好，机械性能可调等优点而被广泛使用。而且，聚乙二醇水凝胶材料对于蛋白和细胞的识别与黏附存在着天然惰性，因而在生物医药领域有着广泛的应用。
由于聚乙二醇分子中的羟基反应活性低，常用的聚乙二醇水凝胶的制备方法通常需要对聚乙二醇分子衍生化，通过聚乙二醇衍生物反应制备聚乙二醇水凝胶。常见的包括：聚乙二醇丙烯酸酯衍生物自由基聚合制备；聚乙二醇乙烯基砜衍生物与聚乙二醇巯基衍生物水溶液中Michael加成制备等。这些方法均需要对聚乙二醇进行衍生化，并且水凝胶的力学性能调节方法较少。
发明内容
基于上述现有技术中的问题，本发明旨在提供一种新的聚乙二醇水凝胶的制备方法。本发明所提供一种聚乙二醇水凝胶材料的制备方法包括在催化剂存在条件下，原料物反应成胶的步骤；所述的原料物由聚乙二醇、多羟基化合物和二乙烯基砜均匀混合所得。
上述本发明提供的聚乙二醇水凝胶制备方法，无需对聚乙二醇进行衍生化，在催化条件下室温反应即可制得聚乙二醇水凝胶材料；并且，水凝胶的力学性能和生物学性能可以通过交联剂种类，比例以及聚乙二醇链长来调节。一般来说，交联剂分子中羟基数量增多，交联剂摩尔分数升高和聚乙二醇链长的增大都能提高水凝胶的储存模量，即提高水凝胶材料的弹性。在此基本原则的指导下，本领域的技术人员可以根据对产品性能的设计需求来选择适当参数的原料。该操作简便，方法适用性广。
上述方法所制备得到的聚乙二醇水凝胶材料也在本发明请求保护的范围内。
上述本发明所述的聚乙二醇水凝胶材料，可描述为通式I的骨架结构：
该结构通式I中，m，n均为不小于3的整数。
在该聚乙二醇水凝胶材料的骨架结构中，源自原料中聚乙二醇的结构单元构成的链状结构，源于原料多羟基化合物的结构单元构成了产物的网络结构。这些结构使得本发明的聚乙二醇水凝胶材料具有相当优异的性能，因而在生物、医药等领域具有优良的应用前景。
附图说明
本发明附图8幅，用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与下面的具体实施方式一起用于解释本发明，但并不构成对本发明的限制。
图1是聚乙二醇水凝胶材料照片。
图2是甘油比例不同的聚乙二醇水凝胶材料力学性能。G’：储存模量；G”：损耗模量。
图3是聚乙二醇链长不同的水凝胶材料力学性能。聚乙二醇：甘油＝1:5；G’：储存模量；G”：损耗模量。
图4是聚乙二醇链长不同的水凝胶材料力学性能。G’:G”为损耗角正切。
图5是甘油比例不同的聚乙二醇水凝胶材料抗蛋白非特异性吸附性能。
图6是甘油比例不同的聚乙二醇水凝胶材料处理的3T3细胞显微照片。(a)六聚乙二醇:甘油＝1:2的水凝胶材料处理(b)六聚乙二醇:甘油＝1:3的水凝胶材料处理(c)六聚乙二醇:甘油＝1:4的水凝胶材料处理(d)六聚乙二醇:甘油＝1:5的水凝胶材料处理(e)无水凝胶材料对照。
图7是甘油比例不同聚乙二醇水凝胶材料处理的3T3细胞数量比较。测定方法：MTT法。
图8是甘油比例不同聚乙二醇水凝胶材料尼罗红释放量随时间变化曲线。
具体实施方式
本发明提供一种聚乙二醇水凝胶材料的制备方法，是混合原料物在催化剂存在条件下成胶后，洗涤去除未反应的原料，然后经水合即得到相应的水凝胶。该方法包括在催化剂存在条件下，原料物反应成胶的步骤；所述的原料物由聚乙二醇、多羟基化合物和二乙烯基砜均匀混合所得。
具体实施方式中，所述的聚乙二醇为羟基封端的聚乙二醇，无需进一步衍生化，具有通式i的结构，聚合度n≥3。优选聚乙二醇聚合度6≤n≤150的聚乙二醇。
另一方面，所述的多羟基化合物选自丙三醇、丁四醇、聚乙烯醇、糖、多臂聚乙二醇、纤维素、葡聚糖或透明质酸。优选丙三醇，丁四醇，聚乙烯醇和多臂聚乙二醇。
进一步的具体实施方式中，上述原料物由聚乙二醇、多羟基化合物、二乙烯基砜按照摩尔比x:y:z组成，其中0.1≤x:y≤10，z≥0.5(x+y)；优选地，所述的原料物组成描述中，0.2≤x:y≤5，x+y≤z≤2(x+y)。
在具体实施方式中，上述本发明的方法中所述的催化剂选自4-二甲氨基吡啶、三苯基膦、三环己基膦、三乙烯二胺或三异丙基膦。优选4-二甲氨基吡啶和三苯基膦。催化剂的用量为二乙烯基砜物质的量的2～15％。优选二乙烯基砜物质的量的8％～10％。
进一步具体的实施方式中，所述的原料物反应成胶的反应温度为20～90℃。优选20～40℃。
再一方面，上述本发明的方法中所述的原料物反应在无溶剂或非质子性极性溶剂环境中进行。使用溶剂进行反应时，溶剂的作用是溶解固体的反应物，可以根据反应物，如不同分子量的聚乙二醇的溶解度和摩尔浓度选择确定反应物在溶剂中的浓度。另一方面，按照本领域的普遍认识，反应物浓度仅影响成胶时间，因此，在允许范围内，可使反应物浓度越大越好，以便缩短成胶时间。在需要使用溶剂的条件下，优选的溶剂可举例但不限于乙腈、二甲基亚砜。
成胶反应之后，洗涤去除反应原料及水合均本领域常规技术步骤，本领域技术人员参照现有技术即可选定具体的技术方案。
下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明，这些实施例不应当被理解为对本发明任意形式的限定。
实施例1
聚乙二醇水凝胶的制备
以六聚乙二醇(n＝6)为聚乙二醇原料，甘油为多羟基化合物原料，制备聚乙二醇水凝胶。称取0.56g六聚乙二醇(2mmol)、0.96g二乙烯基砜(8mmol)、0.37g甘油(4mmol)，加入0.098g 4-二甲氨基吡啶(0.8mmol，0.1eq.)混合均匀，室温静置12h。将获得的凝胶用乙醇浸泡洗涤3次，水浸泡洗涤3次，得到无色透明水凝胶材料，如图1所示。
实施例2
通过多羟基化合物比例调节聚乙二醇水凝胶力学性能
以六聚乙二醇为聚乙二醇原料，甘油为多羟基化合物原料，制备聚乙二醇水凝胶。称取0.56g六聚乙二醇(2mmol)，分别介入4、6、8、10mmol甘油，并加入相应物质的量的二乙烯基砜和0.1eq 4-二甲氨基吡啶，混匀后置于平板流变仪上，测定不同甘油比例条件下制备的水凝胶的力学性能，结果如图2所示。随着甘油比例的升高，水凝胶的储存模量增大；而损耗模量几乎不变，表明随着甘油比例的升高，水凝胶韧性增大。该结果表明通过多羟基化合物比例调节可以实现水凝胶力学性能的调控。
实施例3
通过聚乙二醇链长调节聚乙二醇水凝胶力学性能
以甘油为多羟基化合物原料，加入不同链长的聚乙二醇，制备聚乙二醇水凝胶。选取六聚乙二醇，聚乙二醇2000(n＝40～60)和聚乙二醇4000(n＝80～100)为聚乙二醇原料，取2mmol聚乙二醇，10mmol甘油和17mmol二乙烯基砜混合均匀，加入0.2g 4-二甲氨基吡啶(1.7mmol，0.1eq.)混合均匀后置于平板流变仪，测定不同链长聚乙二醇制备的水凝胶的力学性能。随着聚乙二醇链长增大，水凝胶的储存模量和损耗模量随之增大(图3)，其损耗角正切值随着链长增大而减小(图4)，表明材料的弹性随之降低。该结果表明通过聚乙二醇链长的调节可以实现水凝胶力学性能的调控。
实施例4
聚乙二醇水凝胶的抗蛋白非特异性吸附性能
依据实施例2制备甘油比例不同的聚乙二醇水凝胶材料，分别取25mg水凝胶加入96孔板中，分别加入200μL荧光素标记牛血清白蛋白(FITC-BSA)溶液，37℃孵育2h和24h，测定溶液中FITC-BSA残留浓度，并计算水凝胶的蛋白吸附量，结果如图5所示。所制备的聚乙二醇水凝胶均具有较好的抗蛋白非特异性吸附的性能(蛋白吸附量小于70μg/g)，其中六聚乙二醇与甘油摩尔比为1:3的水凝胶材料具有最佳的抗蛋白非特异性吸附性能，24h蛋白吸附量仅为17μg/g。该结果表明该聚乙二醇水凝胶材料具有较好的抗蛋白非特异性吸附能力，在生物医学材料领域有着广阔的应用前景。通过调节多羟基化合物比例，可以实现抗蛋白非特异性吸附性能的调节。
实施例5
聚乙二醇水凝胶材料的细胞毒性检测
依据实施例2制备甘油比例不同的聚乙二醇水凝胶材料。在24孔板中以50000细胞/孔的密度接种3T3细胞，37℃孵育48h后在每个孔板中加入聚乙二醇水凝胶材料，接触面积大于50％。37℃孵育24h，显微镜下采集细胞图片，如图6所示，加入聚乙二醇水凝胶处理的细胞形态与为处理细胞相比形态发生明显变化，表明该聚乙二醇水凝胶材料具有较低的细胞毒性。使用MTT法测定细胞数量，如图7所示，与未处理的对照孔相比，加入聚乙二醇水凝胶处理的孔细胞数量未见明显降低，也表明了该聚乙二醇水凝胶的低细胞毒性。该结果表明了本聚乙二醇水凝胶材料在组织培养领域的广阔应用前景。
实施例6
聚乙二醇水凝胶材料调控药物释放应用
依据实施例2制备甘油比例不同的聚乙二醇水凝胶材料，以尼罗红为药物模型研究水凝胶材料的药物控制释放性能。在24孔板中分别加入150mg聚乙二醇水凝胶材料，加入2ml尼罗红的乙腈溶液(90μg/mL)，37℃孵育12h实现药物包埋，检测溶液中残留尼罗红含量得到药物包埋率均大于99％。在每个孔内加入1mL超纯水，每24h使用荧光检测尼罗红释放量，结果如图8所示。随着水凝胶中甘油比例的升高，尼罗红药物释放的速率逐渐降低。该结果表明本发明的聚乙二醇水凝胶材料可以通过调节水凝胶结构实现药物释放速率的调节，在药物控制释放领域有着广阔的应用前景。

Claims (6)

1.聚乙二醇水凝胶材料的制备方法，包括在催化剂存在条件下，原料物反应成胶的步骤；所述的原料物由聚乙二醇、多羟基化合物和二乙烯基砜均匀混合所得；
所述的原料物反应在无溶剂或非质子性极性溶剂环境中进行；
所述的催化剂选自4-二甲氨基吡啶、三苯基膦、三环己基膦、三乙烯二胺或三异丙基膦；
所述的聚乙二醇为羟基封端的聚乙二醇，具有通式i的结构，聚合度n≥3，
所述的多羟基化合物选自丙三醇、丁四醇、聚乙烯醇、多臂聚乙二醇、纤维素、葡聚糖或透明质酸。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的原料物由聚乙二醇、多羟基化合物、二乙烯基砜按照摩尔比x:y:z组成，其中0.1≤x:y≤10，z≥0.5(x+y)。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的催化剂用量为二乙烯基砜物质的量的2～15％。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的原料物反应成胶的反应温度为20～90℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括反应完成后，清洗去除残留原料物并水合制备水凝胶的步骤。
6.权利要求1所述的方法制备的聚乙二醇水凝胶材料。
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