CN109880132B - 六臂聚乙二醇氨基水凝胶、其制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及一种六臂聚乙二醇氨基水凝胶及其制备方法。所述方法包括在催化剂存在条件下，由六臂聚乙二醇氨基、多羧基化合物和醋酸酐均匀混合所得的原料物反应成胶的步骤。该方法中以择基封端六臂聚乙二醇氨基为原料，多羧基化合物为交联剂，通过加入醋酸酐形成网络结构，催化剂条件下室温一步反应。方法简单；通过控制多羧基化合物的种类、比例以及新型六臂聚乙二醇氨基链长，可以实现水凝胶力学性能的调节。
Description
技术领域
本发明属于有机高分子材料领域，涉及一种力学性能可控的新型六臂聚乙二醇水凝胶的制备方法及应用。
背景技术
水凝胶作为一种新型的功能高分子材料，因其高吸水性、优异的生物相容性和刺激响应能力引起了越来越多科研工作者的关注，被广泛应用于生物组织工程、药物控制释放、废水处理、化学机械器件、生活用品等领域。随着行业的发展和科学技术的进步，人们对水凝胶的综合性能提出了更加严格的要求。科学工作者的研究热点主要集中在改善水凝胶的力学性能和提高水凝胶的响应速率，有机/无机复合水凝胶、多孔结构水凝胶、互穿网络结构水凝胶等新型结构水凝胶吸引了众多关注。水凝胶的主要性能包括力学性能和溶胀性能，其力学性能与溶胀性能密切相关，大多数提高力学性能的方法均能导致溶胀度降低。因此在合成水凝胶时，综合考虑影响水凝胶的各种因素，从而获得符合切合要求的产品。通过传统的有机交联手段合成的水凝胶对外界刺激的响应速率较慢，这些都使水凝胶在实际应用过程受到了严重限制。鉴于此，水凝胶的力学性能和响应速度成为该领域急需解决的问题。
发明内容
基于上述现有技术中的问题，本发明旨在提供一种力学性能优良，对外界响应迅速的六臂聚乙二醇氨基水凝胶材料。其具体方案为：
一种六臂聚乙二醇水凝胶，其结构如式（I）所示：
(I)
其中，R1,R2,R3,R4,R5,R6为分别独立的选自
或者
或者
，其中 n均为
大于10的整数。
本发明还提供一种制备上述六臂聚乙二醇水凝胶的方法，具体方案为：在催化剂存在条件下，原料物：氨基封端的六臂聚乙二醇、多羧基化合物和醋酸酐混合反应成胶，混合反应成胶完成后，清洗去除残留原料物，水合制备水凝胶。
优选地，所述的氨基封端的六臂聚乙二醇，具有通式(II)的结构，聚合度n为正整数，n>10,
(II)。
优选地，所述的多羧基化合物选自氮川三乙酸NTA、乙二胺四乙酸EDTA、二乙烯三胺五乙酸DTPA。
优选地，所述的原料物由氨基封端的六臂聚乙二醇、多羧基化合物、醋酸酐按照摩尔比1:（2-4）:（2-4）混合组成。
优选地，所述的催化剂选自N-甲基吗啉、吡啶、三乙胺、哌啶的任意一种。
优选地，所述的催化剂用量为醋酸酐物质的量的10%-50%，所述的原料物反应成胶的反应温度为30oC-80oC。
优选地，所述的原料物反应在无溶剂或非质子性极性溶剂环境中进行。
本发明还提供一种六臂聚乙二醇水凝胶在生物，医学，化工领域的应用。
本发明的有益效果：
1.该方法中以择基封端六臂聚乙二醇氨基为原料，多羧基化合物为交联剂，通过加入醋酸酐形成网络结构，该六臂聚乙二醇氨基水凝胶材料，网状和链状交联的立体骨架结构具有较强的体外力学性优和稳定性高，有多个羧基基团，增加了外部响应的接触比，对外界响应快速；
2.制备工艺简单，成本低廉；
3.体内免疫排异较低，生物相溶性好，可以广泛应用于生物，医学，化工领域。
说明书附图
1. 图1为水凝胶结构图；
2. 图2为水凝胶力学性能测试结果。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述，并给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和／或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
一种六臂聚乙二醇氨基水凝胶，其结构如式（I）所示：
(I)
其中，R1,R2,R3,R4,R5,R6为分别独立的选自
或者
或者
，其中n均为
大于10的整数。
可以理解，如图1所示在该六臂聚乙二醇氨基水凝胶材料的骨架结构中，链状结构由源自原料中六臂聚乙二醇氨基的结构单元构成，网络结构由源于原料中多羧基化合物的结构单元构成。
可以理解，该立体交联网络结构的六臂聚乙二醇氨基水凝胶材料由于其聚乙二醇链状结构和羧基化合物构成的网状结构具有较强的体外力学性优和稳定性高。且，多羧基化合物基团构成的立体网络结构能够增大响应接触面，快速响应外界刺激。该结构使得本发明的六臂聚乙二醇氨基水凝胶材料具有相当优异的性能，因而在生物、医药等领域具有优良的应用前景。
本发明还提供了一种制备上述六臂聚乙二醇水凝胶的方法，在催化剂存在条件下，原料物：氨基封端的六臂聚乙二醇、多羧基化合物和醋酸酐混合反应成胶，混合反应成胶完成后，清洗去除残留原料物，水合制备水凝胶。
该方法无需对氨基封端的六臂聚乙二醇进行衍生化，在催化条件下室温反应即可制得六臂聚乙二醇氨基水凝胶材料；
并且可以理解，原料氨基封端的六臂聚乙二醇、交联剂多羧基化合物和醋酸酐混合反应成胶，得到立体网状和链状交联的水凝胶材料，水凝胶的力学性能和生物学性能可以通过交联剂种类，比例以及新型六臂聚乙二醇氨基链长来调节。
可以理解为，交联剂分子中羧基数量增多能够提高水凝胶材料的溶胀比，同时，羧基数量增多可以增加外部接触比，进而提高外部响应速率。
可以理解，交联剂摩尔分数升高能够提高水凝胶材料的压缩模量。
可以理解六臂聚乙二醇氨基链长的增加能提高水凝胶材料的拉伸模量。
可以理解，通过调整交联剂分子中羧基数量、交联剂摩尔分数、六臂聚乙二醇氨基链长，可以调整水凝胶材料的力学性能和溶胀性，并且操作简便，方法适用性广。
进一步具体的实施方式中，所述的氨基封端的六臂聚乙二醇，具有通式(II)的结构，聚合度n为正整数，n>10
(II)。
具体实施方式中，所述的新型六臂聚乙二醇为氨基封端的新型六臂聚乙二醇氨基，无需进一步衍生化，具有通式（II）的结构，聚合度n>10。优选新型六臂聚乙二醇聚合度20<n<50的新型六臂聚乙二醇氨基。
进一步具体的实施方式中，所述的多羧基化合物选自氮川三乙酸NTA、乙二胺四乙酸EDTA、二乙烯三胺五乙酸DTPA。
进一步具体的实施方式中，所述的原料物由氨基封端的六臂聚乙二醇、多羧基化合物、醋酸酐按照摩尔比1:（2-4）:（2-4）混合组成。
进一步具体的实施方式中，所述的催化剂选自N-甲基吗啉、吡啶、三乙胺、哌啶的任意一种。
进一步具体的实施方式中，所述的催化剂用量为醋酸酐物质的量的10-50%，所述的原料物反应成胶的反应温度为30-80oC。优选50-60oC。
一方面，上述本发明的方法中所述的原料物反应在无溶剂或非质子性极性溶剂环境中进行。使用溶剂进行反应时，可以根据反应物，如不同分子量的新型六臂聚乙二醇氨基的溶解度和摩尔浓度选择确定反应物在溶剂中的浓度。
另一方面,在允许范围内，可使反应物浓度越大越好，以便缩短成胶时间。
进一步具体的实施方式中，所述的原料物反应在无溶剂或非质子性极性溶剂环境中进行。
本发明还提供了上述六臂聚乙二醇水凝胶于生物，医学，化工领域的应用。
下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明。
实施例1
六臂聚乙二醇水凝胶的制备
以六臂聚乙二醇氨基(n=30)为六臂聚乙二醇原料，二乙烯三胺五乙酸为多羧基化合物原料，制备六臂聚乙二醇氨基水凝胶：称取二乙烯三胺五乙酸(3mmol)、醋酸酐(2mmol)，均匀混合搅拌12小时，往混合物中加入8g六臂聚乙二醇氨基（1mmol)、并同时加入N-甲基吗啉（0.4mmol)混合均匀，搅拌2小时后室温35℃静置12h。将获得的凝胶用乙醇浸泡1小时后抽滤掉乙醇，重复3次，水浸泡1小时后抽滤，重复三次，得到无色透明水凝胶材料。
实施例2
六臂聚乙二醇水凝胶的制备
以六臂聚乙二醇氨基(n=10)为六臂聚乙二醇原料，二乙烯三胺五乙酸为多羧基化合物原料，制备六臂聚乙二醇氨基水凝胶：称取二乙烯三胺五乙酸(3mmol)、醋酸酐(3mmol)，均匀混合搅拌12小时，往混合物中加入8g六臂聚乙二醇氨基（1mmol)、并同时加入吡啶（0.5mmol)混合均匀，搅拌2小时后45℃静置12h。将获得的凝胶用乙醇浸泡1小时后抽滤掉乙醇，重复3次，水浸泡1小时后抽滤，重复三次，得到无色透明水凝胶材料。
实施例3
六臂聚乙二醇水凝胶的制备
以六臂聚乙二醇氨基(n=20)为新型六臂聚乙二醇原料，二乙烯三胺五乙酸为多羧基化合物原料，制备六臂聚乙二醇氨基水凝胶：称取二乙烯三胺五乙酸(3mmol)、醋酸酐(2mmol)，均匀混合搅拌12小时，往混合物中加入8g六臂聚乙二醇氨基（1mmol)、并同时加入三乙胺（0.1mmol)混合均匀，搅拌2小时后50℃静置12h。将获得的凝胶用乙醇浸泡1小时后抽滤掉乙醇，重复3次，水浸泡1小时后抽滤，重复三次，得到无色透明水凝胶材料。
实施例4
水凝胶的力学性能测试
参照医药行业标准YY/T 1435-2016对水凝胶力学性能测试
取实施例1-3制备得到的无色透明水凝胶材料各0.1g，分别标A、B、C；并取常规市售水凝胶材料0.1g，标记为D,为对照试验组；
将A、B、C、D分别倒入标准6孔板中，其直径10mm，高度2mm，通过模具将达到溶胀平衡的凝胶膜裁成哑铃形标准拉伸样条。
在室温25摄氏度，应用微机控制的ＣＭＴ６５０３型万能试验机在拉伸速率为100mm/min的条件下测试水凝胶的力学性能测试结果为，测试凝胶样的拉伸强度和断裂伸长率, 多次测试取平均值，结果如表1和图2所示：
表1：水凝胶力学性能测试
结果显示：六臂聚乙二醇氨基水凝胶的压缩模量远高于其它水凝胶的压缩模量，其中编号A、B、C的水凝胶压缩模量150Kpa，120Kpa，180Kpa约为编号D的对比试验组水凝胶的压缩模量60Kpa的2-3倍。
其中编号A、B、C的水凝胶拉伸率70%，78%，90%均大于编号D的对比试验组水凝胶的拉伸率50%。
此外，随着复合水凝胶中六臂聚乙二醇浓度的提高，其压缩模量逐步增大。水凝胶在ＰＢＳ中分别浸泡5ｄ、10ｄ，其压缩模量相对于浸泡2ｄ的均无明显变化，说明六臂聚乙二醇复合水凝胶具有较强的体外力学稳定性。
实施例5
六臂聚乙二醇水凝胶材料体内免疫排异性测试
选取实施例1,2,3制备的六臂聚乙二醇水凝胶，测试其体内免疫排异性，并与市售水凝胶材料4进行对比。将上述4组水凝胶溶液注入到无菌模具中，2ｈ后脱模制备出所需水凝胶，然后进行ＳＤ 大鼠腹腔大网膜植入实验，其中每只ＳＤ大鼠腹腔植入5个水凝胶样本。手术后第5天、第１0天用戊巴比妥钠麻醉ＳＤ大鼠后，自原切口切开，将水凝胶及周围包裹的组织分离取材，于１0％甲醛溶液中固定24ｈ，进行组织切片与 Ｈ＆Ｅ染色观察，每组为5个平行样本。
通过对不同配比水凝胶的力学性能、成形性能及细胞相容性实验结果进行分析，选取实施例1,2,3制备六臂聚乙二醇水凝胶进行体内免疫排异实验。于第5天、第１０天将水凝胶及周围包裹的组织分离取材进行Ｈ＆Ｅ切片染色。染色结果显示。实施例1,2,3制备六臂聚乙二醇水凝胶周围的炎症细胞较０.8Ｃ多，但均属于较低的免疫排异反应。此外，实施例1,2,3制备六臂聚乙二醇水凝胶的降解速度较慢，１０ｄ内材料无明显降解，炎症细胞多分布在支架周围，而4号的市售水凝胶材料降解严重，炎症细胞在支架内部和周围分布均匀。
所以，本申请所提供的六臂聚乙二醇氨基水凝胶材料具有较强的体外力学稳定性，且对外界响应快速。且制备工艺简单，成本低廉。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (9)
1.一种六臂聚乙二醇氨基水凝胶，其结构如式(I)所示：
其中，R1,R2,R3,R4,R5,R6为分别独立的选自
或者
或者
其中n均为大于10的整数。
2.一种制备如权利要求1所述的六臂聚乙二醇氨基水凝胶的方法，其特征在于，包括以下步骤：
在催化剂存在下，原料物：氨基封端的六臂聚乙二醇、多羧基化合物和醋酸酐混合反应成胶，混合反应成胶完成后，清洗去除残留原料物，水合制备水凝胶。
3.根据权利要求2所述的六臂聚乙二醇氨基水凝胶的制备方法，其特征在于，所述的氨基封端的六臂聚乙二醇，具有通式(II)的结构，聚合度n为正整数，n>10。
4.根据权利要求2所述的六臂聚乙二醇氨基水凝胶的制备方法，其特征在于，所述的多羧基化合物选自氮川三乙酸NTA、乙二胺四乙酸EDTA、二乙烯三胺五乙酸DTPA中任意一种或多种组合。
5.根据权利要求2所述的六臂聚乙二醇氨基水凝胶的制备方法，其特征在于，所述的原料物由氨基封端的六臂聚乙二醇、多羧基化合物、醋酸酐按照摩尔比1:(2-4):(2-4)混合组成。
6.根据权利要求2所述的六臂聚乙二醇氨基水凝胶的制备方法，其特征在于，所述的催化剂选自N-甲基吗啉、吡啶、三乙胺、哌啶的任意一种。
7.根据权利要求2～6任一项所述的六臂聚乙二醇氨基水凝胶的制备方法，其特征在于，所述的催化剂用量为醋酸酐物质的量的10％-50％，所述的原料物反应成胶的反应温度为30℃-80℃。
8.根据权利要求2所述的六臂聚乙二醇氨基水凝胶的制备方法，其特征在于，所述的原料物反应成胶在无溶剂或非质子性极性溶剂环境中进行。
9.权利要求1所述的六臂聚乙二醇氨基水凝胶于生物，医学，化工领域中的应用。
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