CN109575269A - 一种具有双重动态网络的自愈性水凝胶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种具有双重动态网络的自愈性水凝胶及其制备方法。所述自愈性水凝胶由所述PEG衍生物、聚乙烯醇和水溶性壳聚糖制备得到；所述PEG衍生物按照包括如下步骤的方法制备：PEG‑COOH、含有氨基的硼酸化合物、含有醛基的缩醛化合物和异腈进行Ugi反应；Ugi反应后的产物经水解反应即得；PEG‑COOH为两端羧基封端的聚乙二醇。本发明采用简便的合成方法，高效制备同时带有醛基和硼酸基团的高分子交联剂，将其与PVA和水溶性壳聚糖混合，同步形成硼酸酯和席夫碱动态化学键，从而构建由两种动态网络交联而成的自愈性水凝胶，可用于制备生物医用材料，如用于药物递送、细胞治疗、组织工程等高附加值领域。

Description

一种具有双重动态网络的自愈性水凝胶及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种具有双重动态网络的自愈性水凝胶及其制备方法，属于材料领域。
背景技术
水凝胶作为一种具有极高含水量的生物医用材料，具有生物相容性好、药物负载效率高的特点，在药物递送、细胞治疗、组织工程等高附加值领域具有广泛的应用前景。基于动态网络构建的自愈性水凝胶是一种新型可注射水凝胶，注射后破碎的水凝胶碎片可自修复成为完整的一块。因此，利用自愈性水凝胶进行病灶原位注射是一种新型给药途径，具有以下优势：1)与传统的静脉/皮下注射相比，这一方法避免用于治疗的药物/细胞在长循环过程中快速流失或被清除，极大地提高药物/细胞的利用效率；2)药物/细胞被固定在病灶部位进行原位缓释，有利于降低毒性/免疫反应；3)可在原位使用高剂量药物/细胞，提高治疗效果。构建具有双重动态网络的水凝胶，可以丰富水凝胶性质，使水凝胶满足不同的应用需求，从而应用于更加复杂的生理环境，因此，发展具有动态网络的自愈性水凝胶具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有双重动态网络的水凝胶，本发明采用廉价易得的原料进行水凝胶的制备，该水凝胶成胶制备便捷，成胶时间、强度、黏性均可调节。
本发明首先提供一种具有多种官能团的PEG衍生物(聚乙二醇衍生物，MF-PEG)的制备方法，包括如下步骤：
PEG-COOH、含有氨基的硼酸化合物、含有醛基的缩醛化合物和异腈进行Ugi反应；所述Ugi反应后的产物经水解反应即得到所述PEG衍生物；
所述PEG-COOH为两端羧基封端的聚乙二醇。
上述的制备方法中，所述PEG-COOH由酸酐与聚乙二醇反应得到；
不同链段的PEG(聚乙二醇)都适用于本发明，具体地，所述聚乙二醇(PEG)的分子量可为1000～4000，如PEG1000、PEG2000、PEG3000、PEG4000等。
上述的制备方法中，所述酸酐可为邻苯二甲酸酐、丁二酸酐或马来酸酐等。
上述的制备方法中，所述含有氨基的硼酸化合物可为含有氨基的苯硼酸，具体可为4-氨基苯硼酸盐酸盐或3-氨基苯硼酸盐酸盐等。
上述的制备方法中，所述含有醛基的缩醛化合物可为含有醛基的芳香族缩醛；具体可为对苯二甲醛单(二乙缩醛)、对苯二甲醛单(二甲缩醛)；
所述异腈可为异氰环己烷或特丁基异腈等。
上述的制备方法中，所述Ugi反应的温度可为25～60℃，时间可为6～24小时，如在45℃的条件下反应12小时；
所述Ugi反应可采用甲醇作为溶剂；反应结束后采用乙醚沉淀后收集所述Ugi反应的反应产物；
所述水解反应在酸性条件下进行；如在稀盐酸存在的条件下进行；
所述稀盐酸的浓度可为1M～5M；
所述水解反应的时间可为0.5～24小时，温度可为25～40℃；
所述水解反应可采用四氢呋喃作为溶剂；反应结束后在乙醚中沉淀、收集MF-PEG。
上述的制备方法中，所述PEG-COOH、所述含有氨基的硼酸化合物、所述含有醛基的缩醛化合物与所述异腈的摩尔比可为1：1.5～5：1.5～5：1.5～10，如1：4：4：4。
在传统合成方法中，通常需要通过多步反应制备含有多种官能团的化合物。合成、提纯、分离步骤复杂，且产率较低。本发明采用四组分反应Ugi-4CR，可一步将酸、醛、胺、异腈连接在一起，得到具有多种官能团的高分子。这一具有多种官能团的高分子可用于制备具有双重动态网络的自愈性水凝胶。
在所述PEG衍生物(MF-PEG)的基础上，本发明进一步提供了一种具有双重动态网络的自愈性水凝胶，由所述MF-PEG、聚乙烯醇(PVA)与水溶性壳聚糖混合制备得到。
具体地，所述PVA的分子量可为20000～75000，醇解度可为88～99％，如PVA1788、PVA1799、PVA0588等。
具体地，所述水溶性壳聚糖的分子量可为10000～200000，脱乙酰度可为85％～99％，如羟乙基壳聚糖、羟丙基壳聚糖、羧甲基壳聚糖、羧乙基壳聚糖等。
具体地，可采用所述MF-PEG的溶液、所述聚乙烯醇的溶液与所述水溶性壳聚糖的溶液混合，经震荡后即得到所述水凝胶，成胶时间可为2～500秒；
可采用PBS溶液配制所述MF-PEG的溶液、所述聚乙烯醇的溶液和所述水溶性壳聚糖的溶液；
所述PBS溶液的pH值为7～8；
所述MF-PEG的溶液的质量浓度可为2.5～25％，具体为5％；
所述聚乙烯醇的溶液的质量浓度可为2.5～10％，具体为5％；
所述水溶性壳聚糖的溶液的质量浓度可为2.5～5％，具体为5％；
所述MF-PEG的溶液、所述聚乙烯醇的溶液与所述水溶性壳聚糖的溶液的体积比可为5：1～4：1～4，如5：4：1、5：3：2、5：2：3或5：1：4。
本发明采用廉价易得的反应物，通过多组分反应一步反应构建具有多种官能团的高分子交联剂。该反应具有原子经济性高、步骤经济性好、反应效率高、速度快、分离提纯简单等特点，可以应用于多功能生物医用高分子的高效大规模制备。
本发明采用廉价易得的原料快速制备含有双重动态网络的自愈性水凝胶。聚乙烯醇(PVA)是一种具有良好生物相容性、可生物降解的高分子材料，可大规模制造。根据分子量、醇解度等产品标准，PVA被广泛应用于纺织、食品、医药、建筑、木材加工、造纸、印刷、农业、钢铁、高分子化工等行业。同时，PVA独特的多羟基结构可以与硼酸基团快速形成硼酸酯动态共价键，因此，通过简单的溶液混合即可便捷快速地制备基于硼酸酯动态交联的自愈性水凝胶。
本发明采用来源广泛的水溶性壳聚糖制备含有双重动态网络的自愈性水凝胶。壳聚糖经自然界中广泛存在的甲壳素脱乙酰得到，具有出色的生物相容性、血液相容性、和生物降解性，在医药、食品、化工、化妆品、水处理、金属提取及回收、生化和生物医学工程等诸多领域均有广泛应用。同时，壳聚糖具有多氨基结构，可与醛基形成席夫碱动态化学键，可制备基于席夫碱的自愈性水凝胶。水溶性壳聚糖作为一种改性壳聚糖，无需醋酸即可溶解于中性水溶液中，更有利于席夫碱的形成。
本发明采用简便的合成方法，高效制备同时带有醛基和硼酸基团的高分子交联剂，将其与PVA和水溶性壳聚糖混合，同步形成硼酸酯和席夫碱动态化学键，从而构建由两种动态网络交联而成的自愈性水凝胶，可用于制备生物医用材料，如用于药物递送、细胞治疗、组织工程等高附加值领域。
附图说明
图1为邻苯二甲酸酐与PEG合成PEG-COOH的反应路线。
图2为MF-PEG的合成反应路线(图2a))和PEG衍生物的1H-NMR和11B-NMR谱图(图2b))。
图3为水凝胶的成胶示意图。
图4为水凝胶的流变分析表征，其中，图4a)表示的是不同角速度条件下凝胶储能模量，图4b)表示的是各组凝胶平均储能模量与平均损耗模量。
图5为冻干水凝胶的SEM图。
图6为水凝胶的黏性表征，图6a)为黏性测试示意图，图6b)为黏性-位移曲线，图6c)为各组凝胶平均黏性值。
图7为水凝胶的定性自修复图片。
图8为水凝胶的定量自修复能力分析。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1、MF-PEG的制备
1、PEG-COOH的制备
合成路线如图1所示。
将除水PEG2000溶于四氢呋喃中，再加入两倍量的邻苯二甲酸酐、一当量三乙胺。在反应瓶上接干燥管，60℃反应12小时。将反应液倒入乙醚中沉淀，抽滤收集得到白色固体。将白色固体干燥至恒重，即可获得PEG-COOH。
2、MF-PEG的制备
合成路线图如图2a)所示。
将PEG-COOH溶于甲醇，再依次加入4当量对氨基苯硼酸、4当量苯二甲醛单(二乙缩醛)、4当量异氰环己烷、4当量三乙胺。45℃下反应12小时。反应液离心(8000转/分钟，5分钟)，收集上清液，将上清液加入乙醚生成沉淀，收集固体沉淀。得到的固体沉淀在含有2M盐酸的四氢呋喃中水解1小时，将反应溶液加入乙醚中生成沉淀，沉淀干燥至恒重后得到目标产物MF-PEG。
由图2b)所示的1H-NMR和11B-NMR(内插图)谱图可知，本实施例得到了带有醛基和苯硼酸基团的PEG衍生物MF-PEG。
实施例2、水凝胶的制备
1、PVA溶液的制备
将PVA固体粉末加入PBS溶液(pH值为7.4)中，加热至80℃溶解8小时，得到PVA的PBS溶液，质量浓度为5％。
2、水溶性壳聚糖溶液的制备
将水溶性壳聚糖粉末加入PBS溶液中，超声溶解3小时，得到壳聚糖的PBS溶液，质量浓度为5％。
3、MF-PEG溶液的制备
将一定量的MF-PEG加入PBS溶液中，震荡使其完全溶解，得到MF-PEG的PBS溶液，质量浓度为5％。
4、水凝胶的制备
将MF-PEG溶液与PVA和水溶性壳聚糖的混合溶液按体积比1：1混合，剧烈震荡2～120s后即可得到具有双重动态网络的水凝胶。
按照上述方法将PVA溶液与水溶性壳聚糖溶液的体积比依次调整为5：0，4：1，3：2，2：3，1：4，0：5(MF-PEG溶液的体积与PVA溶液和水溶性壳聚糖溶液的总体积的比为1：1)。上述溶液与MF-PEG溶液混合后即可制备一系列水凝胶，分别标记为水凝胶1、水凝胶2、水凝胶3、水凝胶4、水凝胶5和水凝胶6。
本实施例制备的水凝胶的成胶示意图如图3所示。
实施例3、水凝胶性质测试
1、水凝胶流变学测试
制备1mL水凝胶，在密封条件下静置约3小时后，用流变仪测量凝胶剪切模量。结果如图4所示，其中，图4a)表示的是不同角速度条件下凝胶储能模量，图4b)表示的是各组凝胶平均储能模量与平均损耗模量，表明水凝胶的胶强随水溶性壳聚糖/PVA的比例增加呈先增大后减小的趋势，说明水凝胶胶强具有可调节性。
取少量水凝胶，冻干后通过SEM观察其微观结构。如图5所示，可以看出，凝胶脱水后形成复杂的空间网状结构，与凝胶强度趋势一致，表明凝胶结构密度呈现出先增加后减小的趋势。
以除去油脂的猪大肠为黏膜模型，考察水凝胶的黏膜黏性。取1mL水凝胶，置于固定于夹具上的两块黏膜中间，静置15分钟后，拉开黏膜，记录距离与拉力大小。结果如图6所示，其中，图6a)为黏性测试示意图，图6b)为黏性-位移曲线，图6c)为各组凝胶平均黏性值，可以看出，与凝胶强度趋势一致，凝胶黏结强度呈现出先增加后减小的趋势。
2、水凝胶自愈性表征
定性表征：如图7所示，在注射器中依实施例4制备水凝胶(以MF-PEG溶液、PVA溶液、水溶性壳聚糖溶液的体积比为5：2：3制备的水凝胶为例)，将水凝胶经注射器挤出注射到树状的聚四氟乙烯模具中，在湿润环境下静置1小时，水凝胶自愈；将自愈合的树状水凝胶重新填入注射器中，注射到星形模具中，在湿润环境下静置1小时，水凝胶自愈。
定量表征：取自愈过程中破碎凝胶，测量自愈过程中的水凝胶碎片的剪切模量变化。实验中发现(图8)水凝胶在注射破碎后可以在50分钟左右的恢复到原强度水平，实现功能性的恢复。

Claims (12)

1.一种PEG衍生物的制备方法，包括如下步骤：
PEG-COOH、含有氨基的硼酸化合物、含有醛基的缩醛化合物和异腈进行Ugi反应；所述Ugi反应后的产物经水解反应即得到所述PEG衍生物；
所述PEG-COOH为两端羧基封端的聚乙二醇。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述PEG-COOH由酸酐与聚乙二醇反应得到。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述酸酐为邻苯二甲酸酐、丁二酸酐或马来酸酐。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述含有氨基的硼酸化合物为含有氨基的苯硼酸。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述含有醛基的缩醛化合物为含有醛基的芳香族缩醛；
所述异腈为异氰环己烷或特丁基异腈。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述Ugi反应的温度为25～60℃，时间为6～24小时。
7.权利要求1-6中任一项所述方法制备的PEG衍生物。
8.权利要求7所述PEG衍生物在制备具有双重动态网络的自愈性水凝胶中的应用。
9.一种具有双重动态网络的自愈性水凝胶，由权利要求7所述PEG衍生物、聚乙烯醇和水溶性壳聚糖制备得到。
10.根据权利要求9所述的自愈性水凝胶，其特征在于：所述PEG衍生物的溶液、所述聚乙烯醇的溶液和所述水溶性壳聚糖的溶液混合，经震荡后即得到所述自愈性水凝胶。
11.根据权利要求10所述的自愈性水凝胶，其特征在于：采用PBS溶液配制所述PEG衍生物的溶液、所述聚乙烯醇的溶液和所述水溶性壳聚糖的溶液；
所述PEG衍生物的溶液的质量浓度为2.5～25％；
所述聚乙烯醇的溶液的质量浓度为2.5～10％；
所述水溶性壳聚糖的溶液的质量浓度为2.5～5％；
所述PEG衍生物的溶液、所述聚乙烯醇的溶液与所述水溶性壳聚糖的溶液的体积比为5：1～4：1～4。
12.权利要求7所述PEG衍生物或权利要求9-11中任一项所述自愈性水凝胶在制备生物医用材料中的应用。
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