CN114904049A - 含透明质酸和胶原蛋白的聚己内酯微球凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及含有透明质酸和胶原蛋白的聚己内酯微球凝胶的制备方法。所述聚己内酯微球制备方法包括：将透明质酸水溶液与聚己内酯的二氯甲烷溶液混合均匀后，再加入聚乙烯醇水溶液中利用均质机进行高速剪切乳化形成混合液，加热挥发二氯甲烷后过滤收集聚己内酯微球。聚己内酯微球凝胶制备方法包括：将羧甲基壳聚糖和胶原蛋白溶解于磷酸缓冲液，加入聚己内酯微球搅拌均匀制得聚己内酯微球凝胶。该凝胶可作为注射填充物应用于美容医疗，以改善面部沟壑和皱纹等。
Description
技术领域
本公开涉及用于制备包含透明质酸、胶原蛋白、聚己内酯微球、羧甲基壳聚糖的凝胶的制备方法，该种凝胶可改善皱纹和皮肤丰满性，并具有较长时间的保持效果。
背景技术
面部填充剂是由生物降解材料或非生物降解材料制成的注射剂，用于改善面部软组织缺陷、皮肤静态皱纹以及组织轮廓，令面部呈现更加年轻的状态。常用的面部填充剂有胶原蛋白、透明质酸、聚乳酸、聚己内酯等。
胶原蛋白是一种大分子的蛋白质，是细胞外基质重要的组成物质，也是动物结缔组织中的主要成分，是哺乳动物体内含量最多、分布最广的功能性蛋白。胶原蛋白是最早开发用来做填充剂的材料，可以快速填充面部的皱纹等，但缺点是持续时间较短，且容易引起过敏反应。类人源重组胶原蛋白因其高生物活性、可设计性、低免疫原性、良好的水溶性和无病毒风险而受到广泛关注。
透明质酸是一种生物体内本身存在的阴离子聚合物，广泛用于医药、化妆品行业以及其他生物医学领域的应用。透明质酸是一种无支链的糖胺聚糖，具有由D-葡糖醛酸和D-N-乙酰葡萄糖胺组成的双糖重复单元，它们通过交替的糖苷键连接。在人体中，透明质酸是一种常见的组成生命体的重要有机成分，具有良好的保水性能。透明质酸制成的填充剂不易引起严重的过敏反应，持续时间也更长，所以为消费者们广泛接受。
聚己内酯是一种无毒的高分子聚合物，在人体内可缓慢降解。聚己内酯微球制成的填充剂，由于更慢的吸收和降解速度，可以有更长的持续时间，且可以刺激自身胶原蛋白的合成，与胶原蛋白和透明质酸相比具有更优秀的填充效果。因此聚己内酯微球已经逐渐成为一种主流的填充剂。
羧甲基壳聚糖是一种水溶性的壳聚糖衍生物，具有促进创面愈合、止血、抑制瘢痕、镇痛和抑菌作用。羧甲基壳聚糖具备良好的生物相容性和生物降解性，在水凝胶和愈合创伤类生物材料中广泛应用。
本发明涉及填充剂所制成的凝胶，胶原蛋白、透明质酸、聚己内酯微球和羧甲基壳聚糖等成分，具有更为快速的填充效果，持续时间更长，修复效果更突出，且不适感降低。
发明内容
本发明的目的是提供一种同时含透明质酸、胶原蛋白、羧甲基壳聚糖填充物的聚己内酯微球，以及制备所述聚己内酯微球的方法。
本发明的技术方案如下：
本发明提供一种用于制备含透明质酸的聚己内酯微球的方法，所述基本原理步骤是：(a)将聚己内酯溶解在第一溶剂中并将透明质酸溶解在第二溶剂中以制备各自的溶液，然后将两种溶液均匀混合，制备分散相；(b)将所述分散相与含有表面活性剂的水溶液(连续相)混合来制备乳液；(c)将有机溶剂从在步骤(b)中制备的所述乳液中蒸发来形成微球；(d)从步骤(c)的所述连续相回收所述微球，干燥后获得微球。
具体的，本发明提供的含透明质酸和胶原蛋白的聚己内酯微球凝胶的制备方法，包括如下步骤：
(1)将透明质酸的水溶液与聚己内酯的二氯甲烷溶液均匀混合。
(2)在含有表面活性剂的水溶液中制备包含有透明质酸的聚己内酯微球。
(3)将胶原蛋白与羧甲基壳聚糖水溶性载体配制成凝胶。
(4)混合步骤(2)得到的聚己内酯微球和步骤(3)得到的凝胶，制备含透明质酸和胶原蛋白的聚己内酯微球凝胶的填充剂。
优选的，所述步骤(2)的表面活性剂是聚乙烯醇。
优选的，以水的质量为基准计，所述透明质酸水溶液中透明质酸的含量为0.05～0.5wt％。
优选的，以二氯甲烷的质量为基准计，所述聚己内酯的二氯甲烷溶液中聚己内酯的含量为5～15wt％。
优选的，透明质酸水溶液与聚己内酯的二氯甲烷溶液体积比为1：(8～12)。
优选的，以水的质量为基准计，所述聚乙烯醇水溶液中聚乙烯醇的含量为0.8～2wt％。
优选的，聚乙烯醇水溶液与聚己内酯的二氯甲烷溶液体积比为(8～15)：1。
优选的，凝胶由胶原蛋白和羧甲基壳聚糖的磷酸缓冲液制备，羧甲基壳聚糖的含量为0.5～5wt％，胶原蛋白的含量为0.2～2wt％。
优选的，在聚己内酯微球凝胶中，聚己内酯微球的含量为10～40wt％。
更进一步的，本发明所述的制备方法利用均质、微流控或微球挤出等技术制备聚己内酯微球，粒径10μm至80μm。
更进一步的，根据本发明所述的透明质酸是指在体内具有保水和填充作用的透明质酸及其钠盐，并且可以选透明质酸钠、寡聚透明质酸钠、交联透明质酸钠中的至少一种。优选的，可以选用分子量为3000-10000的透明质酸钠。
本发明还提供一种填充剂，由上述所述的方法制备得到。所述的填充剂可以应用到医美领域中，具有更为快速的填充效果，持续时间更长，修复效果更突出，且不适感降低。
优选的，本发明的步骤(4)，通过超声微波震荡的方式，将混合步骤(2)得到的聚己内酯微球和步骤(3)得到的凝胶，通过该操作方式，得到的填充物更加均匀，微球凝胶结合的更加紧密。
更优选的，为了延长聚己内酯微球及其胶原蛋白在面部肌肉内被降解的速度，延长维持效果，本发明的步骤(3)将胶原蛋白与羧甲基壳聚糖水溶性载体配制成凝胶的过程中，加入适当量的天然生物胶，可以起到更好的效果。本发明所述的天然生物胶指的是广泛的食用胶，主要有卡拉胶、黄原胶、瓜尔豆胶、琼脂、明胶、海藻酸钠、刺槐豆胶和魔芋胶等。步骤(3)的凝胶由胶原蛋白、天然生物胶和羧甲基壳聚糖的磷酸缓冲液制备，羧甲基壳聚糖的含量为0.5～5wt％，胶原蛋白的含量为0.2～2wt％，天然生物胶和的含量为0.05～0.1wt％。
有益效果：
本发明提供的含透明质酸的聚己内酯微球的胶原蛋白填充物，不仅在注射至活体时展现出快速的胶原蛋白填充效果，并可刺激自身胶原蛋白的合成，表现出高效的组织修复特性，而且能够长时间保持效果，减少因注射引起的不适反应，缓解注射部位的红肿等症状，从而显示出优异的面部组织修复或体积扩充的性质，或皱纹改善的性质。
本发明的微球凝胶当被注射至面部时，所述聚己内酯微球可迅速展现效果并能够长时间保持效果，同时缓解由注射引起的不适反应，解决胶原蛋白和透明质酸效果持续时间问题并改善聚己内酯微球填充物的功效。
具体实施方式
在一种实施方式中，本发明公开的聚己内酯微球中的透明质酸的含量(包封量)可以为基于所述微球的总重量的0.05％至0.5％，以使得透明质酸在注射部位可以保持生理活性和稳定性，最大程度发挥透明质酸的功能。
本发明公开的透明质酸的聚己内酯微球是使用医用级聚己内酯制备的，其中聚己内酯的分子量为45000。本公开的含透明质酸的聚己内酯微球可以使用“溶剂萃取/蒸发法”来制备，更优选的，可以利用微流控、微球挤出、均质等技术，稳定生成粒径均一的微球。
根据本发明公开的含透明质酸的聚己内酯微球的平均粒度为1μm或更大至90μm或更小，例如，优选为20μm至80μm。当透明质酸的聚己内酯微球的平均粒度小于10μm时，注射于活体内时可能会被巨噬细胞吞噬，无法起到持久填充的效果。当平均粒度大于90μm时，过大的微球会给注射过程带来困扰，并且注射后的不适反应可能更强烈，这些都不是最佳的选择。
实施例1：制备包封有透明质酸的聚己内酯微球
将10g聚己内酯溶于100ml二氯甲烷作为溶液1，将0.05g透明质酸钠溶于10ml纯水中作为溶液2，将溶液1和溶液2均质混匀后制成分散相。将10g聚乙烯醇溶于1000ml纯水中制成连续相。将分散相加入连续相中，均质分散生成聚己内酯微球。将微球悬浮液在50℃下以300rpm的速度搅拌4小时，以去除有机溶剂。当完成有机溶剂的去除时，过滤收集微球并反复洗涤几次，并将所获得的微球冷冻干燥。
实施例2：制备包封有透明质酸的聚己内酯微球
将10g聚己内酯溶于100ml二氯甲烷作为溶液1，将0.01g交联透明质酸钠溶于10ml磷酸盐缓冲液中作为溶液2，将溶液1和溶液2均质混匀后制成分散相。将10g羧甲基纤维素溶于1000ml纯水中制成连续相。将分散相加入连续相中，均质分散生成聚己内酯微球。将微球悬浮液在50℃下以300rpm的速度搅拌4小时，以去除有机溶剂。当完成有机溶剂的去除时，过滤收集微球并反复洗涤几次，并将所获得的微球冷冻干燥。
实施例3：制备包封有透明质酸的聚己内酯微球
将10g聚己内酯溶于100ml二氯甲烷作为溶液1，将0.03g寡聚透明质酸钠溶于10ml纯水中作为溶液2，将溶液1和溶液2均质混匀后制成分散相。将10g甲基纤维素溶于1000ml纯水中制成连续相。将分散相加入连续相中，均质分散生成聚己内酯微球。将微球悬浮液在50℃下以300rpm的速度搅拌4小时，以去除有机溶剂。当完成有机溶剂的去除时，过滤收集微球并反复洗涤几次，并将所获得的微球冷冻干燥。
实施例4：制备包封有透明质酸的聚己内酯微球
将20g聚己内酯溶于100ml二氯甲烷作为溶液1，0.1g寡聚透明质酸钠溶于10ml纯水中作为溶液2，将溶液1和溶液2均质混匀后制成分散相。将20g聚乙烯醇溶于1000ml纯水中制成连续相。将分散相加入连续相中，均质分散生成聚己内酯微球。将微球悬浮液在40℃下以150rpm的速度搅拌8小时，以去除有机溶剂。有机溶剂去除完全时，过滤收集微球并反复洗涤几次，并将所获得的微球冷冻干燥。
实施例5：制备含有聚己内酯微球的填充剂
将0.2g重组类人源胶原蛋白和2g羧甲基壳聚糖添加到100ml磷酸盐缓冲液中溶解，向其中添加2.6g甘油，最后，将根据实施例1的包封有透明质酸的聚己内酯微球以33％(w/w)混合，装入预填充的注射器内，以完成聚己内酯微球填充剂的制备。
实施例6：制备含有聚己内酯微球的填充剂
将0.2g重组类人源胶原蛋白、2g羧甲基壳聚糖和2g羧甲基纤维素添加到100ml磷酸盐缓冲液中溶解，向其中添加2.6g甘油，最后，将根据实施例1的包封有透明质酸的聚己内酯微球以30％(w/w)混合，装入预填充的注射器内，以完成聚己内酯微球填充剂的制备。
实施例7：制备含有聚己内酯微球的填充剂
将0.5g重组类人源胶原蛋白、1g聚谷氨酸钠、2g羧甲基壳聚糖添加到100ml磷酸盐缓冲液中溶解，向其中添加2.6g甘油，最后，将根据实施例1的包封有透明质酸的聚己内酯微球以35％(w/w)混合，装入预填充的注射器内，以完成聚己内酯微球填充剂的制备。
实施例8：制备含有天然生物胶的聚己内酯微球的填充剂
将0.5g重组类人源胶原蛋白、0.2g天然生物胶、1g聚谷氨酸钠、2g羧甲基壳聚糖添加到100ml磷酸盐缓冲液中溶解，向其中添加2.6g甘油，最后，将根据实施例1的包封有透明质酸的聚己内酯微球以35％(w/w)混合，装入预填充的注射器内，以完成聚己内酯微球填充剂的制备。
本实施例选用的天然生物胶选用的是瓜尔胶作为对比。
对比例1：
将10g聚己内酯溶于100ml二氯甲烷作为分散相，将10g聚乙烯醇溶于1000ml纯水中制成连续相。将分散相加入连续相中，均质分散生成聚己内酯微球。将微球悬浮液在50℃下以300rpm的速度搅拌4小时，以去除有机溶剂。当完成有机溶剂的去除时，过滤收集微球并反复洗涤几次，并将所获得的微球冷冻干燥。将聚己内酯微球以33％(w/w)与磷酸缓冲液混合，装入预填充的注射器内，以完成聚己内酯微球填充剂的制备。
实施例8本发明制备的填充剂的实验结果
1.微球凝胶贮存稳定性实验
将实施例5、6、7、对比例1制备的微球凝胶在37℃下放置6个月，将所制备的微球凝胶填充剂充分搅拌混匀后检测体系黏度，用1mL带有针头的注射器吸取样品，将样品从针头推出，检验通针性，测定30G针(内径133μm)的通针成功率，通针成功率＝完全通过次数/尝试次数，结果见下表。
表1微球凝胶填充剂贮存稳定性实验结果
| 编号 | 0月 | 6月 |
| 实施例5 | 97/100 | 92/100 |
| 实施例6 | 94/100 | 85/100 |
| 实施例7 | 96/100 | 89/100 |
| 实施例8 | 98/100 | 96/100 |
| 对比例1 | 96/100 | 73/100 |
实验结果表明，含透明质酸的聚己内酯微球的胶原蛋白填充物比聚己内酯微球填充物更加稳定。
实施例8加入适量生物胶的微球凝胶，其贮存稳定性更高一些。
2组织修复效果的实验
将实施例5、6、7、8、对比例1制备的微球凝胶各分为两组，一组在37℃下放置9周，另一组加入脂肪酶后在37℃下放置9周，之后利用800目标准检验筛收集微球，以处理后微球质量/处理前微球质量表示微球填充剂的耐酶解能力，结果见下表。
表2微球凝胶填充剂耐酶解实验结果
| 编号 | 0周 | 9周 | 脂肪酶0周 | 脂肪酶9周 |
| 实施例5 | 10/10 | 8.1/10 | 10/10 | 6.3/10 |
| 实施例6 | 10/10 | 7.7/10 | 10/10 | 5.9/10 |
| 实施例7 | 10/10 | 7.6/10 | 10/10 | 6.1/10 |
| 实施例8 | 10/10 | 8.5/10 | 10/10 | 7.1/10 |
| 对比例1 | 10/10 | 6.9/10 | 10/10 | 4.2/10 |
实验结果表明，含透明质酸的聚己内酯微球的胶原蛋白填充物比聚己内酯微球填充物耐酶解能力更强，能够具有更长时间的保持效果。
实施例8加入适量生物胶的微球凝胶，其耐酶解能力更强比没有加入生物胶的耐酶解能力强。
Claims (10)
1.一种含透明质酸和胶原蛋白的聚己内酯微球凝胶的制备方法，包括：
(1)将透明质酸的水溶液与聚己内酯的二氯甲烷溶液均匀混合；
(2)在含有表面活性剂的水溶液中制备包含有透明质酸的聚己内酯微球；
(3)将胶原蛋白与羧甲基壳聚糖水溶性载体配制成凝胶；
(4)混合步骤(2)得到的聚己内酯微球和步骤(3)得到的凝胶，制备含透明质酸和胶原蛋白的聚己内酯微球凝胶的填充剂。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤 (2)的表面活性剂是聚乙烯醇。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以水的质量为基准计，所述透明质酸水溶液中透明质酸的含量为0.05~0.5 wt%。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以二氯甲烷的质量为基准计，所述聚己内酯的二氯甲烷溶液中聚己内酯的含量为5~15 wt%。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，透明质酸水溶液与聚己内酯的二氯甲烷溶液体积比为1：(8~12)。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，以水的质量为基准计，所述聚乙烯醇水溶液中聚乙烯醇的含量为0.8~2 wt%。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，聚乙烯醇水溶液与聚己内酯的二氯甲烷溶液体积比为(8~15)：1。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，凝胶由胶原蛋白和羧甲基壳聚糖的磷酸缓冲液制备，羧甲基壳聚糖的含量为0.5~5wt%，胶原蛋白的含量为0.2~2 wt%。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在聚己内酯微球凝胶中，聚己内酯微球的含量为10~40 wt%。
10.一种填充剂，其特征在于，由上述任一项权利要求所述的方法制备得到。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20220816 |