CN104395348B - 制备基于透明质酸的组合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备组合物的方法，所述组合物包含交联的第一聚合物，任选地第二聚合物，所述第二聚合物可为交联的或非交联的，和水，其中所述第一和第二聚合物选自多糖，所述方法包含至少步骤(i)至(iv)：(i)交联含所述第一聚合物和水的混合物；(ii)步骤(i)交联后，终止所述交联；(iii)任选地将步骤ii)中得到的产物与所述第二聚合物混合；(iv)透析步骤(iii)中得到的产物。

Description

制备基于透明质酸的组合物的方法
技术领域
本发明涉及制备基于多糖如透明质酸的组合物如凝胶的方法，涉及像这样的组合物，涉及含注射器和所述组合物的套件，并涉及所述组合物作为皮肤填充物(dermatological filler)的应用。
背景技术
已知使用凝胶如基于多糖和水的水凝胶作为皮肤填充物。此类凝胶通常通过包含各多糖在含水介质中化学交联的方法制备。合适的多糖例如基于透明质酸，因为它在各生物体内存在于相同或相似的组合物中。如透明质酸是皮肤的主要成分，在那里它参与组织修复。因此，它提供最小的副作用并允许安全应用。
EP 1818344涉及用于制备交联的透明质酸凝胶的方法，包括在酸性或碱性条件下搅拌并混合含10w/v％或更多透明质酸、交联剂和水的混合物。
EP 2 054 039(WO 2008/018796)涉及一种粘弹性水凝胶组合物，其包含能通过立构复合(stereocomplex)相互作用而彼此相互作用的第一微粒和第二微粒，其中所述第一微粒包含交联的第一亲水聚合物，所述第一微粒包含第一低聚物或含第一手性部位的共聚低聚物的外部接枝物，所述第一手性部位包含第一手性单体，且其中所述第二微粒包含交联的第二亲水聚合物，所述第二微粒包含第二低聚物或含第二手性部位的共聚低聚物的外部接枝物，所述第二手性部位包含第二手性单体，所述第二手性单体具有与所述第一手性单体手性相反的手性，其中所述第一手性部位和所述第二手性部位彼此非共价相互作用。所述亲水聚合物可为透明质酸。
EP 2 178 923(WO 2009/018076)涉及用于制备交联的透明质酸的方法，所述方法包含将透明质酸与聚乙二醇基交联剂接触。
WO 2011/119468涉及用于软组织增强的水凝胶，其包含具有零长度交联部分的交联的生物相容性聚合物和任选地至少一种嵌入到所述交联的生物相容性聚合物中的其它活性成分。
EP 2 152 329(WO 2008/068297)涉及可以单相水凝胶形式皮下或皮内注射的植入物，其包含由交联的透明质酸组成的凝胶和它的生理学上可接受的盐中的一种。
EP 2 170 961(WO 2009/021526)涉及用在美容医学和整形外科学中的透明质酸分散液，其中所述分散相包含由交联的透明质酸制成的颗粒，且所述连续相大体上包含线性透明质酸。
EP 1 699 500(WO 2005/067994)涉及包含交联的、水不溶的、水化的透明质酸凝胶颗粒的透明质酸组合物。所述组合物可用于在需要组织增强的受试者中增强组织，涉及一种稳定交联的HA的方法，所述方法包括用含局部麻醉剂的生理兼容的水溶液使水不溶的、脱水的交联HA水化，其中稳定组合物的储能模量值G'为非稳定组合物的G'值的至少约110％，并涉及所述稳定的HA组合物。
WO 2010/015900涉及基于透明质酸和其药学上可接受的盐的软组织装填物，例如真皮和真皮下装填物，其中所述透明质酸基组合物可包括治疗上有效量的至少一种麻醉剂，例如，利多卡因。所述包含利多卡因的透明质酸基组合物相对于包含利多卡因的传统的组合物具有增强的稳定性，例如当进行杀菌技术或长时间储存时。也提供了制备此类透明质酸基组合物的方法和过程。
FR 2 919 999涉及化妆用组合物或药物组合物，其包含透明质酸和二价阳离子。所述组合物可用于处理皱纹。
EP 2 254 584(WO 2009/098127)涉及能释放锌和/或至少一种锌形式的糖盐的生物相容的可注射产品，涉及含所述产品的组合物，并涉及其用途，尤其是用于装填或增加生物组织的体积或用于代替或补充生物流体。
EP 2 155 212(WO 2008/139122)涉及透明质酸和至少一种透明质酸降解抑制剂的组合，其尤其是旨在用在人类的皮肤科和整形外科中。
EP 0 839 159 B1公开了用于制备交联的生物相容的多糖凝胶组合物的方法。所述方法包含在多官能交联剂存在下多糖的交联，其中形成了粘弹性的凝胶。
EP 1 711 552 B1涉及一种用于生产生物相容的交联凝胶的方法，包括交联生物相容的聚合物，用非交联的聚合物稀释所述交联的聚合物，和终止所述交联反应的步骤。
EP 0 466 300 B1涉及一种获得生物相容的粘弹性凝胶悬浮液的方法，所述方法包含将含交联的透明质酸的生物相容凝胶和可例如为透明质酸的第二聚合物混合，以形成两相混合物，并涉及像这样的凝胶。
发明目的
本发明的一个目的是提供用于制备基于多糖的组合物如凝胶的方法，所述组合物可用作皮肤填充物，其中所述组合物应具有优异的稳定性，即在应用后不改变它的性质，尤其是它的粘弹性质，且可以根据皮肤学要求以特制的方式调整所述组合物。此外，所述凝胶应具有优异的皮肤组织相容性。
发明简述
用制备组合物如凝胶的方法实现该目的，所述组合物包含交联的第一聚合物，任选地可为交联的或非交联的第二聚合物，和水，其中所述第一和第二聚合物选自多糖；和用根据上述方法制备的组合物实现该目的。
特别地，根据第一方面，本发明涉及制备组合物如凝胶的方法，所述组合物包含交联的第一聚合物，任选的第二聚合物，所述第二聚合物可为交联的或非交联的，和水，其中所述第一和第二聚合物选自多糖，所述方法包含至少步骤(i)至(iv)：
(i)交联含所述第一聚合物和水的混合物；
(ii)步骤(i)交联后，终止所述交联；
(iii)任选地将步骤(ii)中得到的产物与所述第二聚合物混合；
(iv)透析步骤(ii)或步骤(iii)中得到的产物。
在一个实施方案中，所述第二聚合物的存在是强制性的。在该实施方案中，所述方法要求根据步骤(iii)将步骤(ii)中得到的产物与所述第二聚合物混合。
在一个实施方案中，所述第二聚合物的存在不是必须的。在该实施方案中，所述方法不要求根据步骤(iii)将步骤(ii)中得到的产物与所述第二聚合物混合。
在一个实施方案中，所述第一和第二聚合物可相同。
在一个实施方案中，所述第一和第二聚合物可彼此不同。
在一个实施方案中，所述第一聚合物为交联的且所述第二聚合物为非交联的。
在一个实施方案中，所述第一和第二聚合物选自透明质酸及其盐。
在一个实施方案中，所述第一和第二聚合物选自透明质酸或其盐。
在一个实施方案中，所述透明质酸盐为钠盐。
在一个实施方案中，步骤(i)中使用的第一聚合物具有从1.5MDa至小于3.5MDa或从2.0MDa至小于3.5MDa或从2.5MDa至小于3.0MDa的分子量Mw。
在一个实施方案中，步骤(iii)中使用的第二聚合物具有至少3.0MDa或至少3.5MDa的分子量。
在一个实施方案中，所述第二组合物的重量基于所述第一组合物的重量为少于5％，或少于4％，例如在0.01-5％的范围内，或在0.1-4％的范围内，或在0.1-2.5％的范围内，或0.2-2.0％，或0.5-1.5％。
在一个实施方案中，所述方法包含在步骤(iv)后进一步的步骤(v)：
(v)将麻醉剂或抗心律失常剂，如利多卡因，或盐酸利多卡因，或盐酸利多卡因一水合物，或丁卡因，掺和到步骤(iv)得到的产物中。
在一个实施方案中，所述方法包含在步骤(iv)后，或步骤(v)后，进一步的步骤(vi)：
(vi)将步骤(iv)或步骤(v)得到的产物装填到注射器中并对其杀菌。
在一个实施方案中，步骤(i)中混合物进一步包含碱性磷酸盐缓冲剂。
在一个实施方案中，在步骤(iii)中以具有磷酸盐缓冲剂的混合物的形式提供所述第二聚合物。
在一个实施方案中，以具有磷酸盐缓冲剂的混合物的形式提供步骤(v)中提供的所述麻醉剂或抗心律失常剂，如利多卡因或丁卡因。
在一个实施方案中，步骤(i)的反应温度为0-40℃，如15-40℃；或25-35℃，或25-30℃，或30至35℃。
在一个实施方案中，步骤(ii)的反应温度为0-30℃，如0-10℃；或3-7℃。
在一个实施方案中，步骤(iii)的反应温度为0-30℃，如0-10℃；或3-7℃。
在一个实施方案中，步骤(iv)的反应温度为0-30℃，如0-10℃；或3-7℃。
在一个实施方案中，步骤(i)中，二缩水甘油醚(diglycidyl ether)被用作交联剂。
在一个实施方案中，步骤(i)中，1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)被用作交联剂。
在一个实施方案中，步骤(ii)包含步骤(ii.1)：
(ii.1)将步骤(i)中得到的产物经受酸处理。
在一个实施方案中，步骤(ii)包含步骤(ii.1)和(ii.2)：
(ii.1)将步骤(i)中得到的产物经受酸处理；
(ii.2)挤压步骤(ii.1)中得到的产物；或
通过筛(sieve)挤压步骤(ii.1)中得到的产物；或
通过具有500-600μm范围的筛孔尺寸的筛挤压步骤(ii.1)中得到的产物。
在一个实施方案中，根据步骤(iv)的所述透析步骤进一步包括步骤(iv.1)至(iv.3)：(iv.1)通过第一筛挤压步骤(iii)中得到的产物，并随后通过第二筛挤压所述第一筛的挤压产物，其中所述第二筛的筛孔尺寸小于所述第一筛的筛孔尺寸；或
通过第一筛挤压步骤(iii)中得到的产物，并随后通过第二筛挤压所述第一筛的挤压产物，并随后通过第三筛挤压所述第二筛的挤压产物，其中所述第二筛的筛孔尺寸小于所述第一筛的筛孔尺寸，且所述第三筛的筛孔尺寸小于所述第二筛的筛孔尺寸；
(iv.2)将步骤(iv.1)中得到的产物装填至透析膜中；
(iv.3)将步骤(iv.2)中得到的装填的膜放到透析溶液中。
在一个实施方案中，根据步骤(iv)的所述透析步骤进一步包括步骤(iv.1)至(iv.3)：
(iv.1)通过具有325-425μm筛孔尺寸的第一筛挤压步骤(iii)得到的产物；并随后通过具有175-225μm筛孔尺寸的第二筛挤压所述第一筛的挤压产物；并随后通过具有110-170μm筛孔尺寸的第三筛挤压所述第二筛的挤压产物；
(iv.2)将步骤(iv.1)中得到的产物装填到具有12,000-14,000Da的截留分子量的透析膜中；
(iv.3)将步骤(iv.2)中得到的装填的膜放到透析溶液中。
上述实施方案的任一个实施方案可与至少一个选自上述实施方案的另一个实施方案结合。
根据本发明的第二方面，本发明涉及组合物，如凝胶，所述组合物包含交联的第一聚合物，任选地第二聚合物，所述第二聚合物可为交联的或非交联的，和水，其中所述第一和第二聚合物选自多糖，所述组合物可通过根据所述第一方面的方法或根据所述第一方面的方法和其中限定的任一实施方案或至少两个实施方案的任一组合得到。
根据本发明的第三方面，本发明涉及套件，所述套件包含注射器和根据所述第二方面的组合物，或根据所述第一方面的方法制备的组合物。
根据本发明的第四方面，本发明涉及根据所述第二方面的组合物在美容应用中的使用，或涉及根据所述第一方面的方法制备的组合物在美容应用中的使用。
在一个实施方案中，所述组合物被用作皮肤填充物。
根据本发明的第五方面，本发明涉及用作药剂的根据所述第二方面的组合物如凝胶。
发明详述
根据所述第一方面，本发明涉及制备含交联的第一聚合物、可为交联的或非交联的任选地第二聚合物和水的组合物的方法，其中所述第一和第二聚合物选自多糖，所述方法包含至少步骤(i)至(iv)：
(i)交联含所述第一聚合物和水的混合物；
(ii)步骤(i)交联后，终止所述交联；
(iii)任选地将步骤(ii)中得到的产物与所述第二聚合物混合；
(iv)透析步骤(ii)或步骤(iii)中得到的产物。
本公开内容中使用的术语“组合物”包含含交联的第一聚合物、可为交联的或非交联的任选地第二聚合物和水的产物。
在一个实施方案中，所述组合物为凝胶如水凝胶。本文中使用的术语“凝胶”包含同时具有粘性和弹性性质的产物。因此，所述术语包含粘弹性产物。在大众科学中，凝胶有时被表征为果冻状物质。可通过测定所述凝胶的损耗模量(loss modulus)和储能模量(storage modulus)来测定凝胶的粘弹性质。
可由损耗因子tanδ＝G”/G’表示所述损耗模量G”和所述储能模量G’的比值。所述损耗因子越高，产物的性质越接近牛顿流体(Newtonian flow)。可用术语η*表示所述产物的粘性。用于测定tanδ和η*的合适的方法是本领域已知的。
在本发明的方法中，所述组合物或根据本发明的组合物如凝胶强制性要求多糖作为第一聚合物使用，且如果还使用第二聚合物，那么也强制性要求多糖作为第二聚合物使用。
本文所用的术语“多糖”包含由通过糖苷键连接在一起的重复单体单元组成的或包含通过糖苷键连接在一起的重复单体单元的碳水化合物分子。一般来说，所述多糖包含多于10个单糖单元。多糖的例子为例如淀粉、糖原、纤维素、甲壳素或透明质酸，或其混合物的多糖。
在一个优选的实施方案中，所述多糖为透明质酸。可以其盐的形式如钠盐提供所述透明质酸。也可能提供所述酸及其盐如钠盐的混合物。
因此，本文使用的术语“透明质酸(hyaluronic acid)”是术语如“透明质酸(hyaluronan)”或“透明质酸盐(hyaluronate)”的同义词。在下文中，透明质酸可被简写成术语“HA”。
HA为二糖的非交联聚合物。它可具有多达25.000个二糖单元的长度。HA的分子量可为5,000-20,000,000Da。
HA在本领域中具有广泛公认的含义。具有不同分子量(Mw)和/或不同分子量分布等级的HA是在市场上可买到的。它以非交联形式获得，在根据本发明的方法的步骤(i)中作为起始原料。
步骤(i)
步骤(i)要求交联含所述第一聚合物和水的混合物。
本文中使用的术语“交联”包含通过一个化学键(a chemical bond)或多个化学键(chemical bonds)交联所述多糖的至少两个不同聚合物链。因此，所述第一聚合物的分子量增加，并因此粘性和/或弹性增加。
在一个实施方案中，通过交联剂实施交联。
用于交联多糖如透明质酸的合适的交联剂是本领中已知的。
在一个实施方案中，可在根据本发明的方法中使用以环氧化物结构为基础的交联剂。
在一个实施方案中，二环氧甘油醚(diglycidyether)用于交联。
在一个实施方案中，1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)用于交联。该化合物是可商购的。
在一个实施方案中，所述交联剂以5-15％(交联剂的体积/透明质酸的重量)，如6-14％(v/w)，或7-12％(v/w)的量使用。
有利地，可控制根据步骤(i)的交联反应的温度。
在一个实施方案中，在0-40℃的温度范围内产生根据步骤(i)的交联。
在另一个实施方案中，控制步骤(i)的温度使其在15-40℃的温度范围内进行。
在一个实施方案中，所述步骤(i)的温度为25-35℃。
在一个实施方案中，控制步骤(i)的温度使所述交联在25-30℃的温度范围内进行。
在另一个实施方案中，控制步骤(i)的温度使所述交联在30-35℃，或从30℃以上至35℃的温度范围内进行。
这样的温度或温度范围可确保非常均质的交联尽可能地避免不均质的颗粒。此外，在一个实施方案中，温度的控制允许根据本发明的组合物的粘弹性质的特制的调节。
在一个实施方案中，如果在较高温度下，如在从30℃以上至35℃的温度范围，实施根据步骤(i)的所述交联，那么所得到组合物如凝胶相比较于在较低温度如在25-30℃的温度下实施所述交联的组合物具有更强的粘弹性质。可通过根据本领域已知的方法测定所述组合物的储能模量和损耗模量表征该差异。相应地，在一个实施方案中，步骤(i)中反应温度的合适选择允许制备具有不同粘弹性质的组合物如凝胶。
本文中使用的术语“混合物”包含混合但彼此不化学结合的两种或更多种物质的组合。因此，术语“混合物”指所述第一聚合物(其为多糖)和水的物理组合。可以溶液，或悬浮液，或胶体的形式提供所述混合物。
所述第一聚合物，即所述第一多糖，即HA，通常具有1.0-4.0MDa范围，或从1.5MDa至小于3.5MDa，或从2.0MDa至小于3.5MDa的分子量Mw。这些分子量Mw范围分别指交联前的范围。
在一个实施方案中，所述第一多糖具有从2.5MDa至小于3.0MDa的分子量Mw，同样是在交联之前。
可以自来水、蒸馏水或去离子水形式提供水。
在一个实施方案中，步骤(i)中使用的混合物额外地包含缓冲溶液。
在一个实施方案中，所述缓冲溶液为磷酸盐缓冲溶液。
在一个实施方案中，所述磷酸盐缓冲溶液由氯化钠，无水磷酸氢二钠，磷酸二氢钠二水合物和水制成。
在一个实施方案中，所述缓冲液为碱性缓冲液。
在一个实施方案中，所述缓冲液的pH为6.8-7.6，或7.0-7.4，或7.1-7.3。
在一个实施方案中，根据本发明的方法制备的最终组合物的pH被调至6.5-7.5范围，如6.7-7.2，或6.8-7.1或6.8-6.9。这样的pH可支持所述组合物与皮肤组织的相容性。在一个实施方案中，为调节所述pH，使用所述缓冲液。
在一个实施方案中，可通过混合所述第一聚合物、水、所述交联剂，和任选地缓冲溶液，并搅拌所述混合物以预定时间来实现步骤(i)，其中控制温度不超过预定设置点。
步骤(ii)
步骤(ii)要求终止步骤(i)中实施的交联。
根据步骤(ii)的交联反应的终止是强制性必要的，因为否则可能得到具有太高粘性或粘性和弹性的组合物或凝胶以致不能允许作为皮肤填充物的合理使用，只要所述凝胶含可产生交联的化合物如步骤(i)中使用的交联剂，所述组合物或凝胶的各自的粘性或粘弹性质将不是恒定的。
从根本上说，能与所述交联剂反应并因此使其失活的各化合物可用于终止所述交联反应。
在一个实施方案中，由于在步骤(i)中使用环氧化物型的交联剂，可通过添加使环氧部分裂开以使不能发生与所述多糖中的合适基团进一步交联的化合物来实现交联的终止。
在一个实施方案中，可通过酸实现环氧化物的裂开和因此的步骤(i)中交联反应的终止。有机酸和无机酸可用于交联的终止。
在一个实施方案中，可使用无机酸如盐酸。
用于终止交联反应的化合物可在缓冲溶液中应用，如在步骤(i)中使用的缓冲溶液中。
这样的溶液可被称为“淬灭溶液”。相应地，可通过淬灭根据步骤(i)得到的交联的混合物实现根据步骤(ii)的终止。
在一个实施方案中，在0-30℃的温度范围内实现根据步骤(ii)的交联的终止。
在另一个实施方案中，控制步骤(ii)的温度使其不超过20℃，或15℃。
在一个实施方案中，步骤(ii)中的温度为0-10℃，或3-7℃，如5℃。
可通过在根据步骤(i)的混合物中添加用于终止的化合物，并例如搅拌预定时间来实现根据(ii)的所述终止。
所述交联反应的终止对于根据本发明的方法是重要的，因为因此得到的组合物或凝胶具有优异的稳定性，即它的性质尤其是它的粘性或它的粘弹性质在应用后，如在皮肤组织中用作皮肤填充物后不发生变化。
在一个实施方案中，通过在步骤(ii)中挤压在步骤(i)中得到的交联产物，如通过筛挤压所述产物进一步支持终止。不受理论的束缚，认为在挤压中所施加的高剪切力在所述组合物或凝胶中提供所述交联剂和用于终止所述交联反应的化合物的完全混合。因此，所述交联剂被完全或几乎完全地灭活，因此阻止进一步的交联并因此阻止进一步的不希望的分子量和粘性和/或弹性的增加。
术语“通过筛挤压(extruding through a sieve)”包含术语如“通过筛(passedthrough a sieve)”，或“通过筛加压(pressed through a sieve)”或“通过筛控制(directed through a sieve)”或“过滤(filtered)”。
因此，在一个实施方案中，步骤(ii)包含步骤(ii.1):
(ii.1)挤压步骤(i)中得到的交联产物。
在另一个实施方案中，步骤(ii)包含步骤(ii.1)和(ii.2):
(ii.1)将步骤(i)中得到的产物经受酸处理；
(ii.2)挤压步骤(ii.1)中得到的产物；或通过筛挤压步骤(ii.1)中得到的产物。
在一个实施方案中，步骤(ii)包含步骤(ii.1)和(ii.2):
(ii.1)将步骤(i)中得到的产物经受酸处理；
(ii.2)挤压步骤(ii.1)中得到的产物；或
通过筛挤压步骤(ii.1)中得到的产物；或
通过具有500-600nm范围的筛孔尺寸的筛挤压步骤(ii.1)中得到的产物。
在一个实施方案中，步骤(ii.2)中使用的筛的筛孔尺寸为约560μm，如558.8μm(0.022“)
步骤(iii)
可选的步骤(iii)要求将步骤(ii)得到的产物与所述第二聚合物混合。
在一个实施方案中，所述第二聚合物的存在不是必需的，且因此所述步骤(iii)在步骤(i)至(iv)的反应顺序中被省去。
在另一个实施方案中，所述第二聚合物的存在是必需的，因此步骤(iii)在步骤(i)至(iv)的反应顺序中是必须实施的。
本文中使用的术语“混合”包含步骤(ii)中得到的交联聚合物与步骤(iii)中使用的第二聚合物的混合，其中得到的混合物包含所述交联的第一聚合物和所述第二聚合物，所述第二聚合物也可为交联的，然而，所述第二聚合物也可以非交联的形式提供，所得到的混合物相对于所述第一和所述第二聚合物具有不同的物理性质。
所述第二聚合物也可为多糖。该聚合物可以与所述第一聚合物相同，或可以与其不同。
因此，在一个实施方案中，所述第二聚合物为与步骤(i)中使用的所述第一聚合物相同的HA，或为与步骤(i)中使用的HA不同的HA。
在一个实施方案中，所述第一聚合物具有与所述第二聚合物相同的分子量。在另一个实施方案中，所述分子量彼此不同。所述第二聚合物的术语“分子量”指在混合和任选地交联所述第二聚合物前的所述聚合物的相应分子量。
在一个实施方案中，所述第二聚合物具有至少3.0MDa的分子量，或至少3.5MDa，或至少4.0MDa的分子量。
在一个实施方案中，所述第二聚合物具有至少3.0MDa的分子量，其中上限分别为20MDa，或10MDa，或8MDa，或6MDa，或4MDa。
在一个实施方案中，所述第二聚合物具有至少3.5MDa的分子量，其中上限分别为20MDa，或10MDa，或8MDa，或6MDa，或4MDa。
在一个实施方案中，所述第二聚合物具有至少4.5MDa的分子量，其中上限分别为20MDa，或10MDa，或8MDa，或6MDa，或4MDa。
在一个实施方案中，在缓冲液中如在可在步骤(i)或步骤(ii)使用的缓冲液中提供所述第二聚合物。
在一个实施方案中，在0-40℃，或0-30℃温度范围内实施根据步骤(iii)的混合。
在另一个实施方案中，控制步骤(iii)的温度使其不超过20℃，或15℃。
在一个实施方案中，步骤(iii)的温度为0-10℃，或3-7℃，如5℃。
在一个实施方案中，通过搅拌所述交联产物和所述第二聚合物实施根据步骤(iii)的混合，其中所述交联已根据步骤(ii)被终止。
在一个实施方案中，所述第二组合物的重量基于所述第一组合物的重量为少于5％，或少于4％，例如在从0.01-5％的范围内，或在0.1-4％的范围内，或在0.1-2.5％的范围内，或0.2-2.0％，或0.5-1.5％。
在一个实施方案中，步骤(iii)允许对所述目标组合物或凝胶的粘性和弹性，或粘性或弹性的性质的特制调节，所述性质是用作皮肤填充物必需的。这样的性质可通过选择如下参数来实现：步骤(i)中的合适的温度范围和/或步骤(iii)中的第一和第二聚合物的重量比和/或步骤(i)中使用的交联剂的量和任选地使用的第二聚合物的量，假设该第二聚合物在步骤(iii)中使用且以交联形式使用。
此外，步骤(iii)中第二聚合物的使用可提升所述组合物通过筛的流动性，如果实施筛分步骤的话。然后，通常，相比较于不含所述第二聚合物的组合物，需要使用较低的挤压力以挤压所述组合物通过所述筛(sieve)或筛(sieves)。此外，以非交联的形式使用第二聚合物可有利地提升根据本发明所述组合物通过注射器的针头的流动性，所述注射器用于将上述组合物应用于美容应用中。因此，可使用较小的力挤压所述组合物通过所述针。
步骤(iv)
步骤(iv)要求对步骤(ii)或(iii)中得到的产物进行透析。
在一个实施方案中，该步骤用于从步骤(iii)得到的凝胶中去除外来化合物或颗粒。外来化合物或颗粒可对所述组合物如凝胶的物理性质产生不利的影响和/或可对所述组合物或凝胶与皮肤组织的相容性产生不利的影响。因此，在一个实施方案中，步骤(iv)用于降低或避免当根据本发明的组合物被注射入皮肤组织时可能产生的炎症反应。
在另一个实施方案中，该步骤用于调节步骤(ii)或步骤(iii)中得到的凝胶的溶胀。
本文中使用的术语“溶胀”或“溶胀性”包含凝胶的吸水性。
在一个实施方案中，当经历步骤(iv)时，步骤(iii)中得到的凝胶的溶胀，即在透析过程中水的吸收量，基于上述凝胶的总重量为5-25％，如6-23％，或7-22％，或9-21％。
在另一个实施方案中，所述溶胀或溶胀性为7-18％，或8-15％。
在一个实施方案中，该溶胀或溶胀性产生使HA基质能承受压缩力(例如当被注射至皮肤组织且所述皮肤组织遭受压缩力时)的溶胀压力。
在一个实施方案中，步骤(iv)用于从步骤(ii)或步骤(iii)得到的凝胶中去除外来化合物或颗粒并用于调节步骤(ii)或步骤(iii)中得到的凝胶的溶胀。
因此，步骤(iv)用于，尤其是，提供比本领域已知的产物进一步改进的HA组合物。
因此，除了步骤(ii)(所述交联的终止)，步骤(iv)(透析)为制备根据本发明的组合物如凝胶所必需的步骤顺序中另一个重要的反应步骤。特别地，在根据本发明的反应顺序中，步骤(ii)和步骤(iv)的组合允许提供具有所述性质的组合物如凝胶，这应根据所提出的问题实现。
在一个实施方案中，用具有预定截留分子量的透析膜实施透析。该透析膜可商购。
本文中使用的术语“截留分子量(MWCO)”指定义百分比的溶质被用于透析的膜保留的最低分子量溶质(以道尔顿)，或指定义百分比的分析物被禁止膜扩散时的分子量。
可商购的透析膜通常具有1,000-100,000Da的MWCO。
在一个实施方案中，所使用的透析膜具有12,000-14,000Da的MWCO。
在一个实施方案中，用含缓冲液的透析溶液实施透析。
在一个实施方案中，所述缓冲液为步骤(i)中使用的，或步骤(ii)中使用的，或步骤(iii)中使用的缓冲液。
在一个实施方案中，在0-30℃的温度范围内实施根据步骤(iv)的透析。
在另一个实施方案中，控制步骤(iv)中的温度使其不超过20℃，或15℃。
在一个实施方案中，步骤(iv)中的温度为0-10℃，或3-7℃，如5℃。
在一个实施方案中，实施根据本发明的方法使步骤(i)中的温度为25-35℃，且步骤(ii)至步骤(iv)中的温度为0-10℃，分别地；或实施根据本发明的方法使步骤(i)中的温度为25-35℃，且步骤(ii)至步骤(iv)中的温度为3-7℃，如5℃，分别地。
在一个实施方案中，在对步骤(iii)中得到的产物进行透析之前，将所述产物进行一个筛分步骤，或多个筛分步骤，以进一步均化所述产物，分别去除对用作皮肤填充物产生不利影响的不均质颗粒或任何其它颗粒。
在一个实施方案中，所述透析步骤(iv)包含步骤(iv.1)至(iv.3)：
(iv.1)通过第一筛挤压步骤(ii)或步骤(iii)中得到的产物，并随后通过第二筛挤压所述第一筛的挤压产物，其中所述第二筛的筛孔尺寸小于所述第一筛的筛孔尺寸；或
通过第一筛挤压步骤(ii)或(iii)中得到的产物，并随后通过第二筛挤压所述第一筛的挤压产物，并随后通过第三筛挤压所述第二筛的挤压产物，其中所述第二筛的筛孔尺寸小于所述第一筛的筛孔尺寸，且所述第三筛的筛孔尺寸小于所述第二筛的筛孔尺寸；
(iv.2)将步骤(iv.1)中得到的产物装填至透析膜中；
(iv.3)将步骤(iv.2)中得到的装填的膜放入透析溶液中。
在透析前这样的使用筛可进一步支持透析步骤的效力。所述筛的筛孔尺寸的合适的选择进一步支持对产物所要求的同质性产生不利影响的外来化合物和颗粒例如胶化的颗粒的去除。因此，在一个实施方案中，根据本发明的方法中使用的一个筛分步骤或多个筛分步骤允许制备特别均质的组合物，即含所述第一聚合物、任选地所述第二聚合物和水的特别均质的凝胶。同质性是所述组合物所期望的性质，这将根据本发明的方法得到，并支持和改善预期应用如所述组合物在化妆品或医药使用中的应用。
在一个实施方案中，所述透析步骤(iv)包括步骤(iv.1)至(iv.3)：
(iv.1)通过具有325-425μm筛孔尺寸的第一筛挤压步骤(ii)或步骤(iii)得到的产物；并随后通过具有175-225μm筛孔尺寸的第二筛挤压所述第一筛的挤压产物；并随后通过具有110-170μm筛孔尺寸的第三筛挤压所述第二筛的挤压产物；
(iv.2)将步骤(iv.1)中得到的产物装填到具有12,000-14,000Da的截留分子量的透析膜中；
(iv.3)将步骤(iv.2)中得到的装填的膜放到透析溶液中。
在一个实施方案中，通过具有约380μm筛孔尺寸，如381μm(0.015”)的第一筛或筛网(screen)，然后通过具有约200μm筛孔尺寸，如203.2μm(0.008”)的第二筛或筛网，然后通过具有约140μm筛孔尺寸，如139.7μm(0.0055”)的第三筛或筛网，将步骤(ii)或步骤(iii)得到的凝胶挤压至所述透析膜中。然后将装填的透析膜(filled dialysis membrane)或装填的膜(filled membranes)放入含合适透析溶液如根据本发明的第一方面对于步骤(i)使用的缓冲溶液的容器中。
在一个实施方案中，如果在步骤(ii)后和透析步骤(iv)之前实施混合步骤(iii)，那么步骤(iii)有助于根据步骤(iv.1)在步骤(iv)后实施的筛分步骤。
在一个实施方案中，通过搅拌所述容器的内容物实施透析。在一个实施方案中，可用新鲜透析溶液更换所述透析溶液一次或至少两次。在一个实施方案中，更换的间隔为8-18h，或10-14h，如12±2h。在一个实施方案中，根据步骤(iv)的透析允许进行30-45h，或35-39h，如37±2h。
在一个实施方案中，步骤(iv)中得到的组合物在0.7Hz的频率和30℃下测量的tanδ在0.1至0.9间，如0.1至0.5，或0.2至0.4。
在另一个实施方案中，步骤(iv)中得到的组合物在0.7Hz的频率和30℃下测量的tanδ在0.1至3.5间。
在一个实施方案中，在0.7Hz的频率和30℃条件下，η*在2,000mPa*s至200,000mPa*s的范围内，其中tanδ在0.1-0.9间，如0.1至0.5，或0.2至0.4。
在一个实施方案中，步骤(iv)中得到的组合物在0.7Hz的频率和30℃下测量的tanδ在0.10至3.5间。在一个实施方案中，对应的黏度η*在2,500mPa*s至145,000mPa*s范围内，或4,000至145,000mPa*s。
在一个实施方案中，步骤(iv)中得到的组合物在0.7Hz的频率和30℃下测量的tanδ为在0.10至3.5间。在一个实施方案中，步骤(iv)中得到的组合物在0.7Hz的频率和30℃下测量的tanδ为在0.10至0.25间。
步骤(v)
虽然根据本发明的组合物允许尽可能避免不良皮肤反应的应用，然而在一个实施方案中，可将局部麻醉和/或抗心律失常药物添加到步骤(iv)中得到的根据本发明的组合物或凝胶中，如果必要或需要的话。这种药物可以减轻当根据本发明的组合物或凝胶被注射至皮肤组织时可能由皮肤炎症引起的瘙痒、烧灼感和疼痛。
合适的药物是本领域已知的。
在一个实施方案中，利多卡因被用作局部麻醉和/或抗心律失常药物。该药物已知作为牙科麻醉剂或用于小手术的局部麻醉剂用于例如注射。
在一个实施方案中，以盐的形式如盐酸盐和/或以水合物如一水合物的形式使用利多卡因。
相应地，本文使用的术语“利多卡因”包含它的盐和水合物。
在一个实施方案中，基于所述组合物或凝胶重量，以0-1wt％或0-0.5wt％的量使用利多卡因。
在一个实施方案中，所述重量为从0.3％至0.35％。
在一个实施方案中，所述重量为0.3％或0.35％。
在另一个实施方案中，使用丁卡因。本文中使用的术语“丁卡因”包含它的盐和水合物。可以与利多卡因相同的量使用丁卡因。
在另一个实施方案中，可使用利多卡因和丁卡因的混合物。
相应地，在一个实施方案中，根据本发明的所述方法在步骤(iv)后进一步包含步骤(v)：
(v)将麻醉剂或抗心律失常剂或麻醉剂和抗心律失常剂掺到步骤(iv)得到的产物中。
在一个实施方案中，根据本发明的所述方法在步骤(iv)后进一步包含步骤(v)：
(v)将利多卡因，或盐酸利多卡因，或盐酸利多卡因一水合物掺到步骤(iv)得到的产物中；或将丁卡因掺到步骤(iv)得到的产物中；或将利多卡因和丁卡因掺到步骤(iv)得到的产物中。
在一个实施方案中，步骤(v)中得到的组合物在0.7Hz的频率和30℃下测量的tanδ为在0.1至0.9间，如0.1至0.5，或0.2至0.4。
在一个实施方案中，步骤(v)中得到的组合物在0.7Hz的频率和30℃下测量的tanδ为在0.1至3.5或0.15至3.4间。
在一个实施方案中，在0.7Hz的频率和30℃下，η*在2,000mPa*s至200,000mPa*s间，其中tanδ在0.1至0.9间，如0.1至0.5，或0.2至0.4。
在一个实施方案中，步骤(v)中得到的组合物在0.7Hz的频率和30℃下测量的tanδ为在0.10至3.5间。在一个实施方案中，对应的黏度η*在2,500mPa*s至145,000mPa*s或4,000至145,000mPa*s的范围内。
在一个实施方案中，步骤(v)中得到的组合物在0.7Hz的频率和30℃下测量的tanδ为在0.10至3.5间。在一个实施方案中，步骤(v)中得到的组合物在0.7Hz的频率和30℃下测量的tanδ为在0.10至0.25间。
在一个实施方案中，步骤(v)中得到的组合物在0.7Hz的频率和30℃下测量的tanδ为在0.1至3.5间。在一个实施方案中，对应的黏度η*在2,000mPa*s至150,000mPa*s范围内。在一个实施方案中，步骤(v)中得到的组合物在0.7Hz的频率和30℃下测量的tanδ为在0.15至3.5间。在一个实施方案中，对应的黏度η*在2,500mPa*s至145,000mPa*s或4,000至145,000mPa*s的范围内。
在一个实施方案中，步骤(v)中得到的组合物在0.7Hz的频率和30℃下测量的tanδ为在0.15至0.25间。在一个实施方案中，对应的黏度η*在15,000mPa*s至28,000mPa*s范围内。
步骤(vi)
最后，在一个实施方案中，步骤(iv)或步骤(v)中得到的产物可被装填到注射器中。这是因为根据本发明的方法得到的产物旨在通过注射使用。
在一个实施方案中，步骤(iv)或步骤(v)得到的产物被装填到注射器中，并被杀菌。
相应地，在一个实施方案中，根据本发明的方法在步骤(iv)或步骤(v)后进一步包含步骤(vi)：
(vi)将步骤(iv)或步骤(v)得到的产物装填到注射器中并对其杀菌。
在一个实施方案中，将步骤(iv)或步骤(v)得到的产物挤压到注射器中，从而实施所述装填。
可通过本领域已知的方法实施杀菌。本文中使用的术语“杀菌(sterilization)”包括任何消除或去除或杀死存在于所述注射器表面和/或根据本发明的方法制备的所述组合物或凝胶中的各种形式的微生物生命，包括可传染因子(transmissible agent)(如真菌，细菌，病毒，孢子形式体等)。可通过本领域已知的方法如应用热、化学品、辐射、高压或过滤，或它们适当的组合来实现杀菌。
在一个实施方案中，在根据步骤(vi)的装填前实施杀菌，即，将步骤(iv)或步骤(v)得到的组合物或凝胶以及注射器彼此独立消毒。
在另一个实施方案中，在根据步骤(vi)的装填过程中实施杀菌。
在另一个实施方案中，在根据步骤(vi)的装填后实施杀菌。
在一个实施方案中，在最终组合物如凝胶中的HA的总含量为以所述组合物总重量计为在1-5wt％范围内。在另一个实施方案中，所述总含量在1.5-4wt％范围内，或2-2.5wt％。
在一个实施方案中，根据步骤(iv)或根据步骤(v)或根据步骤(vi)得到的产物为等张的无菌的粘弹性组合物如凝胶。该组合物或凝胶为可注射的且可作为移植物以增加皮肤组织的体积，即填充(augment)它。
在一个实施方案中，根据步骤(iv)或根据步骤(v)或根据步骤(vi)得到的产物为等张的无菌的粘弹性的可注射的凝胶或移植物以增加如脸部皮肤组织的体积，或修正中度或深度皱纹。
在一个实施方案中，所述皮肤组织包含或为嘴唇的组织。
在另一个实施方案中，所述皮肤组织包含或为中度至严重的面部皱纹或褶皱如鼻唇沟褶皱的皮肤组织
在一个实施方案中，根据本发明第一方面制备的组合物提供一种安全有效，生物相容的，非免疫原性的组合物，其易于分发和存储，且不需要过敏测试。此外，当被应用于皮肤组织时，所述组合物具有可接受的持久性。在一个实施方案中，当被应用于皮肤组织时，根据本发明方法制备的组合物在相当长的时期内是稳定的。
相应地，在一个实施方案中，本发明涉及根据第一方面或根据第一方面和其中定义的任一实施方案或至少两个实施方案的任一组合的方法制备组合物的方法，其中步骤(iii)中得到的组合物在步骤(iv)中进行透析以具有6.5-7.5，如6.7-7.2，或6.8-7.1，或6.8-6.9的pH。
相应地，在一个实施方案中，本发明涉及根据第一方面或根据第一方面和其中定义的任一实施方案或至少两个实施方案的任一组合的方法制备组合物的方法，其中步骤(iii)中得到的凝胶在步骤(iv)中进行透析以具有以所述凝胶总重量计5-25％，如6-23％或7-22％或9-21％的溶胀性。
在一个实施方案中，本发明涉及根据第一方面或根据第一方面和其中定义的任一实施方案或至少两个实施方案的任一组合的方法的制备组合物的方法，其中步骤(iv)或步骤(v)中得到的组合物在0.7Hz的频率和30℃下测量的tanδ为在0.1至0.9间和/或黏度η*在2,000mPa*s至200,000mPa*s范围内；或在0.7Hz的频率和30℃下测量的tanδ为在0.1至3.5间和/或黏度η*在2,000mPa*s至150,000mPa*s范围内；或步骤(iv)或步骤(v)中得到的组合物在0.7Hz的频率和30℃下测量的tanδ为在0.15至3.5间和/或在0.7Hz的频率和30℃下测量的黏度η*在2,100mPa*s至145,000mPa*s范围内，或从2,500至145,000mPa*s，或从4,000至145,000mPa*s；或步骤(iv)或步骤(v)中得到的组合物在0.7Hz的频率和30℃下测量的tanδ为在0.10至0.25间和/或在0.7Hz的频率和30℃下测量的黏度η*为在15,000mPa*s至28,000mPa*s范围内；或步骤(iv)或步骤(v)中得到的组合物在0.7Hz的频率和30℃下测量的tanδ为在0.10至0.25间和/或在0.7Hz的频率和30℃下测量的黏度η*为在22,000mPa*s至28,000mPa*s范围内。
在一个实施方案中，本发明涉及根据第一方面或根据第一方面和其中定义的任一实施方案或至少两个实施方案的任一组合的方法制备组合物的方法，其中当注射至皮肤组织时，所述组合物稳定至少三个月，例如至少四个月，或五个月，或六个月。
在一个实施方案中，本发明涉及根据第一方面或根据第一方面和其中定义的任一实施方案或至少两个实施方案的任一组合的方法制备组合物的方法，其中当注射至皮肤组织时，释放步骤(v)的所述麻醉剂和/或抗心律失常剂，如利多卡因或丁卡因，或利多卡因和丁卡因；且其中所述组合物为无菌的。
在一个实施方案中，本发明涉及根据第一方面或根据第一方面和其中定义的任一实施方案或至少两个实施方案的任一组合的方法制备组合物的方法，其中最终组合物如凝胶中的HA的总含量以所述组合物总重量计为1-5wt％，例如1.5-4wt％，或2-2.5wt％。
在一个实施方案中，本发明涉及根据第一方面或根据第一方面和其中定义的任一实施方案或至少两个实施方案的任一组合的方法制备组合物的方法，其中当注射至皮肤组织中时所述组合物不刺激皮肤组织。
在一个实施方案中，本发明涉及根据第一方面或根据第一方面和其中定义的任一实施方案或至少两个实施方案的任一组合的方法制备组合物的方法，其中当所述组合物为凝胶形式时，所述组合物被用作可注射的组织装填物。
在一个实施方案中，本发明涉及根据第一方面或根据第一方面和其中定义的任一实施方案或至少两个实施方案的任一组合的方法制备组合物的方法，其中所述透明质酸，或所述透明质酸和所述麻醉剂和/或抗心律失常剂为所述组合物仅有的活性成分。
根据第二方面，本发明涉及包含交联的第一聚合物，可为交联的或非交联的任选地第二聚合物，和水的组合物，如凝胶，其中所述第一和第二聚合物选自多糖如HA。
在一个实施方案中，通过根据本发明第一方面的方法，或根据本发明第一方面和其中定义的任一实施方案或至少两个实施方案的任一组合的方法可得到所述组合物如凝胶，其包含交联的第一聚合物，可为交联的或非交联的任选地第二聚合物，和水，其中所述第一和第二聚合物选自多糖。
在一个实施方案中，通过根据本发明第一方面的方法，或根据本发明第一方面和其中定义的任一实施方案或至少两个实施方案的任一组合的方法可得到所述组合物如凝胶，其由交联的第一聚合物，可为交联的或非交联的任选地第二聚合物，和水，和任选地麻醉剂和/或抗心律失常剂组成，其中所述第一和第二聚合物选自多糖。
根据第三方面，本发明涉及一套件，所述套件包含注射器和根据第二方面的所述组合物如凝胶，或注射器和根据第一方面的方法制备的组合物如凝胶。
根据第四方面，本发明涉及根据第二方面的所述组合物如凝胶在美容应用中的使用，或涉及根据第一方面的方法制备的组合物如凝胶在美容应用中的使用。
在一个实施方案中，所述组合物如凝胶，被用作皮肤填充物。
本文中使用的术语“皮肤填充物”是指根据本发明制备的所述组合物如凝胶适用于增加皮肤组织的体积，即填充皮肤组织。
在一个实施方案中，所述组合物如凝胶用于填充皮肤组织如填充脸部皮肤组织，和/或用于修正中度的或严重的皱纹。
在一个实施方案中，所述组合物为可注射组合物，即当应用时，其被注射至皮肤组织中。
根据进一步的方面，根据第二方面的组合物可用作药物组合物或用在药物组合物中。
在一个实施方案中，所述组合物用于医学应用中，其需要基于透明质酸的组合物如凝胶的使用。
因此，根据第五方面，本发明涉及用作药剂的根据第二方面的组合物如凝胶。
根据第六方面，本发明涉及制备组合物如凝胶的方法，所述组合物包含交联的第一聚合物，任选地第二聚合物，所述第二聚合物可为交联的或非交联的，和水，其中所述第一和第二聚合物选自多糖，所述方法包含至少第一筛分步骤(a)。
术语“筛分步骤”包含通过筛挤压交联的聚合物如交联的透明质酸和水的步骤。
在一个实施方案中，术语“筛分步骤”通过筛挤压本发明第一方面定义的步骤(i)至(vi)的任一步骤得到的产物。术语“通过筛挤压”(例如在本发明第一方法提到的)包含术语如“通过筛”或“通过筛加压”或“通过筛控制”或“过滤”。
术语“筛”包含术语“过滤器”。
术语“筛”或“过滤器”包含任何具有孔或洞的设备，通过这些孔或洞液体可渗透，其中可能包含在液体中的颗粒可被移除或被修剪以适合通过所述筛或过滤器的孔。因此，在一个实施方案中，通过筛分或过滤调整所述颗粒的大小。例如可以金属丝或纤维如塑料纤维的网的形式提供所述筛。合适的筛在筛分和过滤领域是已知的。
在一个实施方案中，所述方法包含至少第二筛分步骤(b)。
在另一个实施方案中，所述方法除第一筛分步骤(a)和第二筛分步骤(b)外还包含至少第三筛分步骤(c)。
在另一个实施方案中，所述方法除第一筛分步骤(a)和第二筛分步骤(b)和第三筛分步骤(c)外还包含至少一个进一步的筛分步骤，或至少两个进一步的筛分步骤或至少三个进一步的筛分步骤或至少四个进一步的筛分步骤。
在一个实施方案中，用具有比在第一筛分步骤(a)中使用的第一筛的筛孔尺寸小的筛孔尺寸的第二筛实施所述第二筛分步骤(b)。
在另一个实施方案中，用具有比在第二筛分步骤(b)中使用的第二筛的筛孔尺寸小的筛孔尺寸的第三筛实施所述第三筛分步骤(c)。
在另一个实施方案中，用具有比在第二筛分步骤(b)中使用的第二筛的筛孔尺寸小的筛孔尺寸的第三筛实施所述第三筛分步骤(c)，所述第三筛相应地具有比在第一筛分步骤(a)中使用的第一筛的筛孔尺寸小的筛孔尺寸。
在另一个实施方案中，各随后使用的筛具有比前面筛分步骤中使用的筛的筛孔尺寸小的筛孔尺寸。
在一个实施方案中，所述第一筛具有200-600μm范围的筛孔尺寸。
在另一个实施方案中，所述第一筛具有200-600μm范围的筛孔尺寸；且所述第二筛具有100-400μm范围的筛孔尺寸。
在另一个实施方案中，所述第一筛具有200-600μm范围的筛孔尺寸；且所述第二筛具有100-400μm范围的筛孔尺寸；且所述第三筛具有50-300μm范围的筛孔尺寸。
在一个实施方案中，所述第一筛具有300-500μm范围的筛孔尺寸。
在另一个实施方案中，所述第一筛具有300-500μm范围的筛孔尺寸；且所述第二筛具有100-300μm范围的筛孔尺寸。
在另一个实施方案中，所述第一筛具有300-500μm范围的筛孔尺寸；且所述第二筛具有100-300μm范围的筛孔尺寸；且所述第三筛具有50-200μm范围的筛孔尺寸。
在一个实施方案中，所述第一筛具有325-425μm范围的筛孔尺寸。
在另一个实施方案中，所述第一筛具有325-425μm范围的筛孔尺寸；且所述第二筛具有175-225μm范围的筛孔尺寸。
在另一个实施方案中，所述第一筛具有325-425μm范围的筛孔尺寸；且所述第二筛具有175-225μm范围的筛孔尺寸；且所述第三筛具有110-170μm范围的筛孔尺寸。
在一个实施方案中，根据所述筛分步骤(a),(b)或(c)中至少一个的所述筛分在5-30℃如5-25℃或5-20℃或5-15℃或5-10℃的温度下实施。
在一个实施方案中，在所述第一筛分步骤(a)之前或之后，或在所述第二筛分步骤(b)之前或之后，或在所述第三筛分步骤(c)之前或之后，所述方法包含正如本发明第一方面定义的下面的步骤(i)至(vi)中的至少一个步骤。
相应地，在第六方面的一个实施方案中，在所述第一筛分步骤(a)之前或之后，或在所述第二筛分步骤(b)之前或之后，或在所述第三筛分步骤(c)之前或之后，所述方法包含下面步骤(i)至(vi)中的至少一个步骤：
(i)交联含第一聚合物和水的混合物；
(ii)继步骤(i)交联后，终止所述交联；
(iii)任选地将步骤(ii)中得到的产物与第二聚合物混合；
(iv)透析步骤(ii)或步骤(iii)中得到的产物；
(v)将麻醉剂或抗心律失常剂，如利多卡因，或盐酸利多卡因，或盐酸利多卡因一水合物，或丁卡因，或利多卡因和丁卡因掺到步骤(iv)得到的产物中；
将步骤(v)得到的产物装填到注射器中并对其杀菌。
在另一个实施方案中，在所述第一筛分步骤(a)之前或之后，或在所述第二筛分步骤(b)之前或之后，或在所述第三筛分步骤(c)之前或之后，所述方法包含下面步骤(i)至(vi)中的至少一个步骤：
(i)交联含第一聚合物和水的混合物；
(ii)继步骤(i)交联后，终止所述交联；
(iii)任选地将步骤(ii)中得到的产物与第二聚合物混合；
(iv)透析步骤(i)，或步骤(ii)，或步骤(iii)中得到的产物；
(v)将麻醉剂或抗心律失常剂，如利多卡因，或盐酸利多卡因，或盐酸利多卡因一水合物，或丁卡因，或利多卡因和丁卡因掺到步骤(i)，或步骤(ii)，或步骤(iii)得到的产物中；
(vi)将步骤(i)，或步骤(ii)，或步骤(iii)得到的产物装填到注射器中并对其杀菌。
在一个实施方案中，继步骤(i)后实施所述第一筛分步骤(a)。
在另一个实施方案中，继步骤(i)后实施所述第一筛分步骤(a)和所述第二筛分步骤(b)。
在另一个实施方案中，继步骤(i)后实施所述第一筛分步骤(a)和所述第二筛分步骤(b)和所述第三筛分步骤(c)。
在一个实施方案中，继步骤(ii)后实施所述第一筛分步骤(a)。
在另一个实施方案中，继步骤(ii)后实施所述第一筛分步骤(a)和所述第二筛分步骤(b)。
在另一个实施方案中，继步骤(ii)后实施所述第一筛分步骤(a)和所述第二筛分步骤(b)和所述第三筛分步骤(c)。
在一个实施方案中，继步骤(iii)后实施所述第一筛分步骤(a)。
在另一个实施方案中，继步骤(iii)后实施所述第一筛分步骤(a)和所述第二筛分步骤(b)。
在另一个实施方案中，继步骤(iii)后实施所述第一筛分步骤(a)和所述第二筛分步骤(b)和所述第三筛分步骤(c)。
在一个实施方案中，继步骤(iv)后实施所述第一筛分步骤(a)。
在另一个实施方案中，继步骤(iv)后实施所述第一筛分步骤(a)和所述第二筛分步骤(b)。
在另一个实施方案中，继步骤(iv)后实施所述第一筛分步骤(a)和所述第二筛分步骤(b)和所述第三筛分步骤(c)。
在一个实施方案中，继步骤(v)后实施所述第一筛分步骤(a)。
在另一个实施方案中，继步骤(v)后实施所述第一筛分步骤(a)和所述第二筛分步骤(b)。
在另一个实施方案中，继步骤(v)后实施所述第一筛分步骤(a)和所述第二筛分步骤(b)和所述第三筛分步骤(c)。
筛的使用支持可对产物所要求的同质性产生不利影响的外来化合物和颗粒如胶化的颗粒的去除，或有助于通过施加剪切力调整颗粒的大小以适应通过所述筛的孔。因此，在一个实施方案中，根据本发明的方法中使用的一个筛分步骤或多个筛分步骤允许特别同质的组合物的制备，即含所述第一聚合物、可选地第二聚合物和水的特别同质的凝胶。同质性支持和提升预期的应用如上述组合物在化妆品或药物用途中的应用。
根据第七方面，本发明涉及组合物，如凝胶，其包含交联的第一聚合物，和任选地第二聚合物，所述第二聚合物可为交联的或非交联的，和水，其中所述第一和第二聚合物选自多糖，所述组合物如凝胶可通过本发明第六方面中定义的方法或在第六方面中定义的任一实施方案或至少两个实施方案的任一组合中定义的方法制备或可得到。
根据第八方面，本发明涉及一种套件，所述套件包含注射器和由本发明第六方面中定义的方法或第六方面的任一实施方案制备或可得到的组合物；或涉及含注射器和本发明第七方面中定义的组合物的套件。
根据第九方面，本发明涉及由本发明第六方面或第六方面中定义的任一实施方案或至少两个实施方案的任一组合中定义的方法制备或可得到的组合物的使用；或涉及在本发明第七方面中定义的所述组合物的使用，在美容应用中；或作为皮肤填充物。
根据本发明第十方面，本发明涉及一种组合物，如凝胶，所述组合物包含交联的第一聚合物，和任选地第二聚合物，所述第二聚合物可为交联的或非交联的，和水，其中所述第一和第二聚合物选自多糖，所述组合物如凝胶可通过本发明第六方面中定义的方法或在第六方面中定义的任一实施方案或至少两个实施方案的任一组合中定义的方法制备或可得到，或涉及在本发明第七方面中定义的组合物，其作为药物使用。
根据第十一方面，本发明涉及在含交联的透明质酸和水的组合物的制备中至少一个筛或至少一个筛分步骤的使用。
在该应用的一个实施方案中，使用至少两个筛或两个筛分步骤。
在另一个实施方案中，使用至少三个筛或至少三个筛分步骤。
具体实施方式
实施例1
缓冲溶液的制备
由氯化钠，无水磷酸氢二钠，磷酸二氢钠二水合物和水，通过在水中溶解这些盐制备缓冲溶液。
缓冲液中HA的制备
继制备所述缓冲溶液后，将具有从2.5MDa至小于3.0MDa的分子量的透明质酸钠加入至一夸脱搅拌钵中并加入一部分的所述缓冲溶液。当搅拌钵护套设定值(jacketsetpoint)设为50℃时在250rpm搅拌下混合所述物质2.0-2.5h。继所述混合后，将所述物质冷却至5-7℃。
碱性溶液的添加
通过将氢氧化钠在上述缓冲溶液中溶解制备第一碱性溶液。然后，通过将氢氧化钠在上述缓冲溶液中溶解制备第二碱性溶液。然后将所述第一碱性溶液添加到搅拌钵中的物质中，且所述物质在250rpm，5℃护套设定值下混合30至40分钟。
交联反应[步骤(i)]
通过将BDDE添加到部分第二碱性缓冲溶液中制备所述交联溶液。将含交联剂的该碱性溶液添加到搅拌钵中的物质中并使其在500rpm，5℃护套设定值下混合10至15分钟。然后将混合速率降低至100rpm且所述温度设定值变为30℃。当温度达到28℃后，关闭所述混合，且将所述物质放置约3h。
用于终止所述交联反应的淬灭溶液的制备
将1m HCl溶液添加到部分所述缓冲溶液中以形成淬灭溶液。
淬灭反应[步骤(ii)]
将护套的温度设定值设为5℃，且将所述淬灭溶液添加到钵内物质中。然后将所述物质在500rpm下混合10至15分钟。
交联的HA的处理
然后将步骤(ii)得到的聚合物切成段，可能是形成块或条。所述块或条的尺寸可能为1,27cm x1,27cm x1,27cm(0.5x0.5x0.5英寸)或更小。然后所述块或条在150rpm和5℃护套设定值下混合约2.5至3.0h。继所述混合后，将所述混合的产物通过558.8μmμm(0.022“)的筛网挤压并放回到所述搅拌钵中并在150rpm和5℃护套设定值下进一步混合2.0至2.5h。
所述第二聚合物的提供
将Mw≥3.0MDa的HA(钠盐)添加到部分所述缓冲溶液中。用架空混合器(overheadmixer)将所述物质混合很短的一段时间。
凝胶的制备[步骤(iii)]
将一部分在缓冲液中的第二聚合物(1％w/w)加入到所述一夸脱搅拌钵中的物质中。使所述物质在250rpm下混合1至5分钟。
透析反应[步骤(iv)]
将具有12,000至14.000Da MWCO的透析膜在无菌水中水合。然后，通过具有约380μm,如381μm(0.015”)筛孔尺寸的筛网，然后通过具有约200μm,如203.2μm(0.008”)筛孔尺寸的筛网，然后通过具有约140μm,如139.7μm(0.0055”)筛孔尺寸的筛网，将步骤(iii)得到的凝胶挤压至所述透析膜中。所述透析膜被填满并具有约20.3cm(8英寸)的有效长度和约25.4cm(10英寸)总长度。然后将上述膜放置在含上述缓冲溶液的容器中。将所述容器降至5℃设定值并搅拌所述物质。以12±2h的间隔更换透析溶液两次。使所述透析进行37±2h。
挤压步骤(iv)中得到的产物[步骤(vi)]
透析后，将所述膜合并，混合且通过具有约140μm,如139.7μm(0.0055”)筛孔尺寸的筛挤压两次，且然后在真空下进一步混合30-40分钟。将所得材料挤压至注射器中并进行蒸汽灭菌。
步骤(iv)后得到的和在步骤(vi)后含在注射器中的产物为等张的，无菌的，粘弹性的可注射的凝胶。该凝胶可用作适合于增加如脸部皮肤组织的体积，即适合于填充所述皮肤组织，和/或适合于修正中度或深度皮肤皱纹的植入物。
实施例2
根据实施例1实施该反应，但交联步骤(i)不同：
通过将BDDE添加至部分第二碱性缓冲溶液中制备所述交联溶液。将含交联剂BDDE的该碱性溶液添加至搅拌钵中的物质中并使其在500rpm和5℃护套设定值下混合10至15分钟。然后将混合速率降低至100rpm且所述温度设定值变为33.33℃。当温度达到31.33℃后，关闭所述混合，且将所述物质放置约3h。
步骤(iv)后得到的和在步骤(vi)后含在注射器中的产物为等张的，无菌的，粘弹性的可注射的凝胶。该凝胶可用作适合于增加如脸部皮肤组织的体积，即适合于填充所述皮肤组织，和/或适合于修正中度或深度皮肤皱纹的植入物。该凝胶具有比根据实施例1的凝胶更高的弹性和粘性。
实施例3
根据实施例1实施该反应，不同的是将麻醉剂和抗心律失常剂如利多卡因添加至步骤(iii)后得到的凝胶中：
利多卡因的添加[步骤(v)]
将盐酸利多卡因一水合物溶液溶解在所述缓冲溶液中并添加到含根据步骤(iii)制备的凝胶的透析膜中，其添加的量基于凝胶为0.35wt.-％。所述物质可通过具有约140μm,如139.7μm(0.0055”)筛孔尺寸的筛挤压两次并在真空下进一步混合30至40分钟。
步骤(v)后得到的和在步骤(vi)后含在注射器中的产物为等张的，无菌的，粘弹性的可注射的凝胶。该凝胶可用作适合于增加如脸部皮肤组织的体积，即适合于填充所述皮肤组织，和/或适合于修正中度或深度皮肤皱纹的植入物。
实施例4
根据实施例1实施该反应，但交联步骤(i)不同：
通过将BDDE添加至部分第二碱性缓冲溶液中制备所述交联溶液。将含交联剂BDDE的该碱性溶液添加至搅拌钵中的物质中并使其在500rpm和5℃护套设定值下混合10至15分钟。然后将混合速率降低至100rpm且所述温度设定值变为27℃。当温度达到25℃后，关闭所述混合，且将所述物质放置约3h。
步骤(iv)后得到的和在步骤(vi)后含在注射器中的产物为等张的，无菌的，粘弹性的可注射的凝胶。该凝胶可用作适合于增加如脸部皮肤组织的体积，即适合于填充所述皮肤组织，和/或适合于修正中度或深度皮肤皱纹的植入物。该凝胶具有比根据实施例1的凝胶更低的弹性和粘性。
实施例5
根据实施例1实施该反应，但交联步骤(i)和混合步骤(iii)不同：
通过将BDDE添加至部分第二碱性缓冲溶液中制备所述交联溶液。将含交联剂BDDE的该碱性溶液添加至搅拌钵中的物质中并使其在500rpm和5℃护套设定值下混合10至15分钟。然后将混合速率降低至100rpm且所述温度设定值变为30℃。当温度达到27℃后，关闭所述混合，且将所述物质放置约3h。
所述第二聚合物的提供
将Mw≥3.0MDa的HA(钠盐)添加到部分所述缓冲溶液中。用架空混合器将所述物质混合很短的一段时间。
凝胶的制备[步骤(iii)]
将一部分在缓冲液中的第二聚合物(3％w/w)加入到所述一夸脱搅拌钵中的物质中。使所述物质在250rpm下混合1至5分钟。
步骤(iv)后得到的和在步骤(vi)后含在注射器中的产物为等张的，无菌的，粘弹性的可注射的凝胶。该凝胶可用作适合于增加如脸部皮肤组织的体积，即适合于填充所述皮肤组织，和/或适合于修正中度或深度皮肤皱纹的植入物。
实施例6
根据实施例1实施该反应，但交联步骤(i)和混合步骤(iii)不同：
通过将BDDE添加至部分第二碱性缓冲溶液中制备所述交联溶液。将含交联剂BDDE的该碱性溶液添加至搅拌钵中的物质中并使其在500rpm和5℃护套设定值下混合10至15分钟。然后将混合速率降低至100rpm且所述温度设定值变为25℃。当温度达到22℃后，关闭所述混合，且将所述物质放置约3h。
所述第二聚合物的提供
将Mw≥3.0MDa的HA(钠盐)添加到部分所述缓冲溶液中。用架空混合器将所述物质混合很短的一段时间。然后，将步骤(i)中使用的部分交联溶液添加至缓冲溶液中的所述第二聚合物中。
凝胶的制备[步骤(iii)]
将一部分在缓冲液中的交联的第二聚合物(1％w/w)加入到所述一夸脱搅拌钵中的物质中。使所述物质在250rpm下混合1至5分钟。
步骤(iv)后得到的和在步骤(vi)后含在注射器中的产物为等张的，无菌的，粘弹性的可注射的凝胶。该凝胶可用作适合于增加如脸部皮肤组织的体积，即适合于填充所述皮肤组织，和/或适合于修正中度或深度皮肤皱纹的植入物。
实施例7
根据实施例2实施该反应，不同的是将麻醉剂和抗心律失常剂如利多卡因添加至步骤(iii)后得到的凝胶中：
利多卡因的添加[步骤(v)]
将盐酸利多卡因一水合物溶液溶解在所述缓冲溶液中并添加到含根据步骤(iii)制备的凝胶的透析膜中，其添加的量基于凝胶为0.35wt.-％。所述物质可通过具有约140μm,如139.7μm(0.0055”)筛孔尺寸的筛挤压两次并在真空下进一步混合30至40分钟。
步骤(v)后得到的和在步骤(vi)后含在注射器中的产物为等张的，无菌的，粘弹性的可注射的凝胶。该凝胶可用作适合于增加如脸部皮肤组织的体积，即适合于填充所述皮肤组织，和/或适合于修正中度或深度皮肤皱纹的植入物。
实施例8
根据实施例1实施该反应，不同的是在步骤(ii)后省去混合步骤(iii)。
步骤(iv)后得到的和在步骤(vi)后含在注射器中的产物为等张的，无菌的，粘弹性的可注射的凝胶。该凝胶可用作适合于增加如脸部皮肤组织的体积，即适合于填充所述皮肤组织，和/或适合于修正中度或深度皮肤皱纹的植入物。
实施例9-14
根据实施例2-7实施该反应，不同的是在步骤(ii)后省去混合步骤(iii)。
分别在步骤(iv)后得到的和在步骤(vi)后含在注射器中的产物为等张的，无菌的，粘弹性的可注射的凝胶。该凝胶可用作适合于增加如脸部皮肤组织的体积，即适合于填充所述皮肤组织，和/或适合于修正中度或深度皮肤皱纹的植入物。

Claims (23)

1.制备组合物的方法，所述组合物包含交联的第一聚合物，任选地第二聚合物，所述第二聚合物可为交联的或非交联的，和水，其中所述第一和第二聚合物选自多糖，所述方法包含至少步骤(i)、(ii)和(iv)并任选地包含步骤(iii)：
(i)交联含所述第一聚合物和水的混合物；
(ii)步骤(i)交联后，终止所述交联；
(iii)任选地将步骤(ii)中得到的产物与所述第二聚合物混合；
(iv)透析步骤(ii)或步骤(iii)中得到的产物；
其中透析步骤(iv)包括步骤(iv.1)至(iv.3):
(iv.1)通过第一筛挤压步骤(ii)或步骤(iii)中得到的产物，并随后通过第二筛挤压所述第一筛的挤压产物，其中所述第二筛的筛孔尺寸小于所述第一筛的筛孔尺寸；或
通过第一筛挤压步骤(ii)或步骤(iii)中得到的产物，并随后通过第二筛挤压所述第一筛的挤压产物，并随后通过第三筛挤压所述第二筛的挤压产物，其中所述第二筛的筛孔尺寸小于所述第一筛的筛孔尺寸，且所述第三筛的筛孔尺寸小于所述第二筛的筛孔尺寸；或
通过具有325-425μm筛孔尺寸的第一筛挤压步骤(ii)或步骤(iii)得到的产物；并随后通过具有175-225μm筛孔尺寸的第二筛挤压所述第一筛的挤压产物；并随后通过具有110-170μm筛孔尺寸的第三筛挤压所述第二筛的挤压产物；
(iv.2)将步骤(iv.1)中得到的产物装填至透析膜中；或将步骤(iv.1)中得到的产物装填到具有12,000-14,000Da的截留分子量的透析膜中；
(iv.3)将步骤(iv.2)中得到的装填的膜放到透析溶液中。
2.根据权利要求1所述方法，其中所述第一和所述第二聚合物可相同或彼此不同。
3.根据权利要求1或2所述方法，其中所述第二聚合物为非交联的。
4.根据权利要求1或2所述方法，其中所述第一和所述第二聚合物选自透明质酸和/或其钠盐。
5.根据前述权利要求1或2所述方法，其中步骤(i)中使用的第一聚合物具有从2.5MDa至3.0MDa但不为3.0MDa的分子量Mw。
6.根据前述权利要求1或2所述方法，其中步骤(iii)中使用的所述第二聚合物具有至少3.0MDa的分子量。
7.根据前述权利要求1或2所述方法，其中所述第二聚合物的重量以所述第一聚合物的重量为基础为少于5％。
8.根据前述权利要求1或2所述方法，进一步包含步骤(v):
(v)将麻醉剂和/或抗心律失常剂掺到步骤(iv)得到的产物中。
9.根据前述权利要求1或2所述方法，进一步包含步骤(vi):
(vi)将步骤(iv)得到的产物装填到注射器中并对其杀菌。
10.根据前述权利要求8所述方法，进一步包含步骤(vi):
(vi)将步骤(v)得到的产物装填到注射器中并对其杀菌。
11.根据前述权利要求1或2所述方法，其中步骤(ii)包含步骤(ii.1)，或步骤(ii.1)和(ii.2)：
(ii.1)使步骤(i)中得到的产物经受酸处理；
(ii.2)挤压步骤(ii.1)中得到的产物；或
通过筛挤压步骤(ii.1)中得到的产物；或
通过具有500-600μm范围的筛孔尺寸的筛挤压步骤(ii.1)中得到的产物。
12.根据前述权利要求1所述方法，其中所述组合物为凝胶。
13.根据前述权利要求8所述方法，其中所述麻醉剂和/或抗心律失常剂为利多卡因，或盐酸利多卡因，或盐酸利多卡因一水合物，或丁卡因，或利多卡因和丁卡因。
14.根据前述权利要求10所述方法，其中所述筛孔尺寸为558.8μm。
15.根据前述权利要求1或2所述方法，其中所述第二聚合物的重量以所述第一聚合物的重量为基础为少于4％。
16.根据前述权利要求1或2所述方法，其中所述第二聚合物的重量以所述第一聚合物的重量为基础为在0.01-5％的范围内。
17.根据前述权利要求1或2所述方法，其中所述第二聚合物的重量以所述第一聚合物的重量为基础为在0.1-4％的范围内。
18.根据前述权利要求1或2所述方法，其中所述第二聚合物的重量以所述第一聚合物的重量为基础为在0.1-2.5％的范围内。
19.根据前述权利要求1或2所述方法，其中所述第二聚合物的重量以所述第一聚合物的重量为基础为在0.2-2.0％的范围内。
20.根据前述权利要求1或2所述方法，其中所述第二聚合物的重量以所述第一聚合物的重量为基础为在0.5-1.5％的范围内。
21.通过根据权利要求1-20任一项的方法得到的组合物。
22.套件，所述套件包含注射器和权利要求21的组合物。
23.权利要求21的组合物在制备药物中的用途。
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