CN113350567A - 一种基于胶原的生物相容性高分子敷料 - Google Patents
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Abstract
本发明针对慢性难愈合性创面,通过对天然多糖材料进行氧化改性,得到多糖交联前体,该类多糖交联前体可以与胶原蛋白在不添加小分子交联剂的情况下通过醛基与氨基的席夫碱缩合得到复合生物材料,通过对该材料进行冷冻干燥以及粉碎,得到可以长期稳定保存的敷料。使用前,可以用生物相容性无菌溶液对敷料进行复溶,即可得到质地均匀的液体敷料。
Description
技术领域
本发明属于生物医药与医学美容领域,尤其涉及一种抗氧化型生物相容性高分子敷料,以及这种敷料在生物医药和医学美容领域中的应用。
背景技术
在过去几十年之中,生物相容性高分子,在生物医药和医学美容领域成为研究热点并取得了长足进步,几种代表性的生物相容性高分子起到了关键的物质基础的作用。
胶原蛋白是人体各种结缔组织中细胞外基质中的主要结构蛋白。作为结缔组织的主要成分,它是哺乳动物中含量最高的蛋白质,占全身蛋白质含量的25%至35%。胶原蛋白由结合在一起的氨基酸组成,形成三重螺旋状的原纤维结构。它最常见于软骨、骨骼、肌腱、韧带和皮肤等结缔组织。胶原蛋白在角膜、血管、肠、椎间盘中也很丰富。胶原蛋白在肌肉组织含量占1-2%,占强壮的肌腱重量的6%。
透明质酸(Hyaluronic acid,HA)是一种线性、非枝化,由双糖反复交替连接而组成的大分子酸性粘多糖聚合物,构成透明质酸分子重复单元的是下面两种小分子:β(1,4)-N-乙酰-D-氨基葡萄糖和β(1,3)-D-葡萄糖醛酸。HA为非硫酸化糖胺聚糖。HA的平均分子量范围为从200kDa到10MDa之间不等,最常见的大小范围为从2.0MDa到5.0MDa。超过50%的透明质酸存在于皮肤、肺和肠。此外,在关节滑液、软骨、脐带、血管壁等组织间质中也有存在。人体内合成的透明质酸主要发挥润滑及缓冲作用、填充剂和扩散屏障、清除自由基等生理功能。目前市场上所用的透明质酸产品可以从动物组织(如鸡冠、眼玻璃体、脑软骨、关节液)中提取,也可由细菌(如链球菌、绿脓杆菌等)发酵而来。
近年来,随着对HA功能的深入研究,HA已广泛应用于医药领域,如用于制备药物传递系统以及用于骨科疾病和眼科疾病的治疗、手术后粘连的预防及软组织修复等,已成为组织工程领域的研究热点。易降解的天然HA可通过化学改性获得较好的物理稳定性和机械强度。HA的化学交联一般通过小分子交联剂使HA分子内交联或通过对HA进行化学修饰后交联来完成。通过化学方式交联获得的HA水凝胶已被广泛应用于组织工程领域。然而,众多制备HA水凝胶的化学方式存在多种局限性和安全隐患,如使用有毒小分子交联剂制备凝胶、化学修饰HA效率低、凝胶制备不易操作等。因此,开发交联机制更优的新型HA材料,或开发HA与其它种类生物相容性高分子化合物的复合材料,都是解决现有问题的途径之一。
硫酸软骨素,是生物体内结缔组织基质的成分之一,作用机制可能与抑制磷酸二酯酶活性、增加环磷腺苷含量和活化脂解酶有关,可促进末梢循环,具有调节细胞生长的作用。硫酸软骨素是糖胺聚糖的一种,由D-葡糖醛酸和N-乙酰氨基半乳糖以β-1,4-糖苷键连接而成的重复二糖单位组成的多糖,并在N-乙酰氨基半乳糖的C-4位或C-6位羟基上发生硫酸酯化。硫酸软骨素大量存在于动物软骨中。
皮肤慢性创伤一直是临床医学中的难题,影响包括从婴儿到老年人的各个年龄段,对患者和社会造成了巨大的负担。以糖尿病性溃疡为例,2015年国际糖尿病联合会报告显示,全球每年约2600万糖尿病患者发生溃疡,其中约20%的患者病情进展至需截肢,截肢后五年病死率达70%。慢性创面的常规临床治疗手段存在诸多缺陷,如传统手术疗效差、额外创面形成、患者痛苦大、新兴产品费用高等。医用敷料在创伤愈合中可代替缺损皮肤形成暂时屏障,避免伤口感染,利于创面愈合。随着组织工程学的发展,各种人工组织和生物材料被植入体内,完成修复或替代缺损组织的结构和功能。但此类商业化产品仍有如工艺复杂、安全性低、操作繁琐、成本高疗效差等缺陷。可注射材料有易操作、易填充、易于混合细胞或药物等特性,目前商业化此类产品有工艺复杂、材料纯度低、毒性物残留、纯化工艺繁琐,且不易与细胞、药物等有效联合应用。
传统水胶体敷料为一类亲水性交联高分子材料。作为一类重要的创面敷料,水胶体敷料具有为创面提供湿性愈合环境的作用。并且,水胶体敷料可以阻止由于创面皮肤缺失而引起的体液流失。其应用范围从最初用于单纯的压疮治疗,目前逐步扩展到治疗糖尿病足溃疡、静脉炎、皮肤软组织缺损等多种创面。该类材料与创面周围皮肤贴合度较高,患者舒适度明显高于普通纱布类敷料。在维持创面湿润的同时,水胶体敷料可以吸收创面渗出液,有消除淤血以及肿胀的作用。
然而,目前市面常见水胶体敷料多为合成类材料或不可生物降解的羧甲基纤维素材料。合成类材料通常包括PEG水胶体敷料以及硅烷类水胶体敷料。虽然这两类材料都为生物惰性材料,可以避免生物体产生免疫排斥反应。但是同样受限于材料的生物惰性,合成类水胶体敷料无法为创面细胞迁移提供良好支撑,对伤口愈合的促进作用远低于具有生物活性的天然生物材料。因此,开发新型生物基伤口敷料将产生良好的社会效益以及广阔的是市场空间。
发明内容
本发明针对慢性难愈合性创面,通过对天然多糖材料进行氧化改性,得到多糖交联前体,该类多糖交联前体可以与胶原蛋白在不添加小分子交联剂的情况下通过醛基与氨基的席夫碱缩合得到复合生物材料,通过对该材料进行冷冻干燥以及粉碎,得到可以长期稳定保存的敷料。使用前,可以用生物相容性无菌溶液对敷料进行复溶,即可得到质地均匀的液体敷料。由于胶原蛋白以及天然多糖类材料具有优越的生物活性以及生物可降解性能,本发明的敷料不仅能够促进慢性创面愈合,而且对其中所复合的生物活性物质具有缓释作用,且能够促进细胞增殖,具有良好的生物相容性。
根据本发明的一个方面,本发明提供一种基于胶原的生物相容性高分子敷料,通过包括如下步骤的方法制备得到:
(1)将多糖溶于水中得多糖溶液,向其中加入高碘酸钠以氧化多糖,然后加入醇以终止多糖氧化反应,然后透析得氧化多糖溶液;
(2)将胶原溶于含有酸的水中得胶原溶液,取氧化多糖溶液滴加到胶原溶液中,搅拌反应直至得均一溶液,必要时调节所得溶液的pH至6-8,干燥以去除水分得固体敷料。
优选地,进一步包括如下步骤:(3)将所得固体敷料粉碎得粉末敷料。
优选地,进一步包括如下步骤:(4)将所得粉末敷料用生物相容性无菌溶液复溶,得液体敷料。本发明的液体敷料呈水凝胶状。根据本发明,该液体敷料可直接施用于创面,对于腔道性伤口或潜行性创面等难以通过涂抹方式充分填充创腔的部位,还可以通过注射液体敷料达到完全填充、不留死腔的效果。本领域技术人员可以理解,本发明的液体敷料也可涂覆于纱布等传统敷料上使用。
本领域技术人员可以理解,在将粉末敷料复溶时,可以使用鲁尔接头,将装有粉末敷料的装置例如注射器与装有生物相容性无菌溶液的装置例如注射器连接,使粉末敷料和生物相容性无菌溶液充分混合得到水凝胶状的液体敷料。一般来说,本发明所用鲁尔接头是符合医疗器械要求的鲁尔接头。
优选地,多糖为透明质酸、硫酸软骨素和/或羧甲基纤维素。优选地,透明质酸的重均分子量为3kDa-2MDa,优选400kDa-1MDa;硫酸软骨素的重均分子量为10kDa-400kDa;羧甲基纤维素的重均分子量为10kDa-1MDa,优选10kDa-400kDa。
优选地,步骤(1)中,多糖溶液的浓度(重量/体积)为0.1%-15.0%。
优选地,步骤(1)中,高碘酸钠摩尔量和多糖的单元摩尔量之比为4∶1-1∶10。
优选地,步骤(1)中,氧化反应在室温下避光反应2-48小时。
优选地,步骤(1)中,醇为乙二醇、丙三醇、巯基乙醇和/或乙二硫醇等。优选地,醇的用量为每使用1.07克高碘酸钠加入1.0-4.0mL。
优选地,步骤(2)中,酸为乙酸、盐酸、丙酸、甲酸、硫酸、磷酸等。优选地,酸的浓度为0.01m0l/L-1.0mol/L。
优选地,步骤(2)中,胶原溶液的浓度(重量/体积)为0.1%-2.5%。
优选地,步骤(2)中,氧化多糖和胶原的重量比是1∶99-95∶5,优选5∶95-50∶50,更优选8∶92-20∶80。
本领域技术人员可以理解,步骤(2)中,使用本领域常用的pH调节剂调节pH,例如用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH,例如1M的盐酸溶液或1M的氢氧化钠溶液。
本领域技术人员可以理解,步骤(2)中,使用本领域常用的干燥方法去除水分。优选地,先冷冻干燥,再于100-110℃下真空干燥可以很好地去除水分。
优选地,步骤(4)中,生物相容性无菌溶液为注射用生理盐水或注射用葡萄糖溶液。
优选地,步骤(4)中,生物相容性无菌溶液进一步含有促进创伤愈合的活性物质,例如富血小板血浆(PRP)、各种生长因子、药物、干细胞等。
根据本发明的另一个方面,本发明提供一种治疗创伤的方法,在创面上施予本发明的液体敷料。
根据本发明的另一个方面,本发明的液体敷料,在临床中遇到腔道型伤口时可以注射给药的方式使用。
根据本发明的另一个方面,本发明提供上述敷料在生物医药和医学美容领域中的应用。具体地,在制备治疗创伤的敷料中的应用。
本发明的液体敷料质地均匀细腻,其良好的生物活性可诱导创面周围细胞迁移至其内部,从而使新生组织可以贯穿敷料,实现创面的稳步愈合。另外,交联前体材料为胶原以及天然多糖,因此该液体敷料随着创面的逐渐愈合,可以逐步被组织代谢吸收。因此针对慢性难愈合创面的护理过程,该类材料的使用可以大大降低伤口换药频率,在降低病人痛苦以及医疗开销的同时可以大大减轻医护工作者的临床工作负担。
本发明的敷料,以胶原蛋白为主体架构,加以其它生物相容性高分子,以实现促进和加快人体的多种急、慢性创伤愈合的作用,特别是皮肤慢性创伤,包括但不限于:压疮、褥疮、静脉性溃疡、糖尿病性溃疡、糖尿病足等。该组合物一般情况下是以粉末的形式存在,该粉末不仅可以在适当的生理相容性无菌溶液作用下复溶,而且复溶后所形成的水凝胶状液体敷料,除具有促进皮肤慢性创伤愈合的作用之外,还具有抗氧化的特性,可有效降低创面部位的活性氧成分和氧化应激反应,从而促进伤口愈合。
本发明的另一个有益效果在于,本发明液体敷料在试验条件下和体表皮肤上的生物成膜性,能够与不规则创面更好的相结合。而产品的日常贮存形式是粉状物,有利于产品的长期稳定保存,有利于产品中的生物相容性高分子成分,不会发生水解而产生变质或效价下降的情况。
另外,本发明选用胶原蛋白类材料与氧化天然多糖作为交联前体,无需添加小分子交联剂;天然多糖材料功能化修饰后无需冻干,液体形式进行交联反应,节省生产成本;本材料复溶过程是通过鲁尔接头实现,这种设计便于结合干细胞、生长因子、药物、PRP等形成内容物缓释敷料。
具体实施方式
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外,应理解,在阅读了本发明所记载的内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本发明所限定的范围。
实施例1敷料的制备
称取10克透明质酸(重均分子量为400kDa),溶解于500毫升去离子水中得w/v浓度为2.0%的透明质酸溶液。称取5.35克高碘酸钠,加入到透明质酸溶液中,室温下避光搅拌24小时,加入5毫升乙二醇继续搅拌1小时终止反应。所得溶液在去离子水中透析五天,得氧化透明质酸溶液860毫升,通过固含量检测确定所得溶液中氧化透明质酸的浓度为8.6mg/mL。
称取10克胶原溶解于1000毫升0.1M(0.1mol/L)乙酸溶液中得w/v浓度为1.0%的胶原溶液。取232毫升上述氧化透明质酸溶液,滴加到胶原溶液中,搅拌直至得均一溶液。用1M(1.0mol/L)的NaOH溶液调节所得溶液的pH至约7,先冷冻干燥,再于105℃真空干燥去除水分,得黄色海绵状固体,粉碎后得粉末11.2克。
实施例2敷料的制备
称取10克透明质酸(重均分子量为1MDa),溶解于1000毫升去离子水中得w/v浓度为1.0%的透明质酸溶液。称取5.35克高碘酸钠,加入到透明质酸溶液中,室温下避光搅拌18小时,加入5毫升乙二醇继续搅拌1小时终止反应。所得溶液在去离子水中透析五天,得氧化透明质酸溶液1830毫升,通过固含量检测确定所得溶液中氧化透明质酸的浓度为4.7mg/mL。
称取10克胶原溶解于1000毫升0.1M乙酸溶液中得w/v浓度为1.0%的胶原溶液。取213毫升上述氧化透明质酸溶液,滴加到胶原溶液中,搅拌直至得均一溶液,先冷冻干燥,再于105℃真空干燥去除水分,得黄色海绵状固体,粉碎后得粉末10.3克。
实施例3敷料的制备
称取11.9克硫酸软骨素(重均分子量为100kDa),溶解于100毫升去离子水中得w/v浓度为11.9%的硫酸软骨素溶液。称取5.35克高碘酸钠,加入到硫酸软骨素溶液中,室温下避光搅拌10小时,加入5毫升乙二醇继续搅拌1小时终止反应。所得溶液在去离子水中透析五天,得氧化硫酸软骨素溶液348毫升,通过固含量检测确定所得溶液中氧化硫酸软骨素的浓度为28.7mg/mL。
称取10克胶原溶解于1000毫升0.1M乙酸溶液中得w/v浓度为1.0%的胶原溶液。取70毫升上述氧化硫酸软骨素溶液,滴加到胶原溶液中,搅拌直至得均一溶液,用1M的NaOH溶液调节溶液pH至约6,先冷冻干燥,再于105℃真空干燥去除水分,得黄色海绵状固体,粉碎后得粉末11.6克。
实施例4敷料的制备
称取7克重均分子量为100kDa羧甲基纤维素,溶解于100毫升去离子水中得w/v浓度为7.0%的羧甲基纤维素溶液。称取5.35克高碘酸钠,加入到羧甲基纤维素溶液中,室温下避光搅拌8小时,加入5毫升乙二醇继续搅拌1小时终止反应。所得溶液在去离子水中透析五天,得氧化羧甲基纤维素溶液182毫升,通过固含量检测确定所得溶液中氧化羧甲基纤维素的浓度为27.5mg/mL。
称取10克胶原溶解于1000毫升0.1M乙酸溶液中得w/v浓度为1.0%的胶原溶液。取73毫升上述氧化羧甲基纤维素溶液,滴加到胶原溶液中,搅拌直至得均一溶液,用1M的NaOH溶液调节溶液pH至约8,先冷冻干燥,再于105℃真空干燥去除水分,得黄色海绵状固体,粉碎后得粉末10.7克。
实施例5液体敷料的制备
分别称取实施例1-4中制备的敷料0.20克,分别装入3毫升注射器中。另取4个3毫升注射器分别抽取1.0mL生理盐水,通过鲁尔接头与装有敷料的注射器连接,往复推动注射器推杆至少三十次,得到淡黄色均质状态的液体敷料I-IV(分别对应于实施例1-4)。
实施例6动物皮肤全层缺损疗效实验
将周龄为8周的250-300g左右SD大鼠(雄性)背部做五个全层皮肤切除,切除范围为1.5cm直径的圆形区域,深度为皮肤全层,不侵及皮下筋膜和肌肉,按照随机分配原则对创面进行4个实验组(分别对应实施例5中制备的四种液体敷料,分别给予实施例5制备得到的液体敷料I-IV,单次给药),和空白对照组(生理盐水组,给予与实验组同等量的生理盐水,单次给药)治疗,并连续观察15天。每天记录创面大小变化,计算伤口愈合率,结果见下表1。
表1.残留伤口与初始伤口比率
Day 0 | Day 10 | Day 15 | |
空白对照组 | 100% | 37% | 18% |
敷料组I | 100% | 25% | <3% |
敷料组II | 100% | 22% | <3% |
敷料组III | 100% | 18% | <3% |
敷料组IV | 100% | 27% | <3% |
创面在不同时间点的愈合情况表明,本发明的生物相容性高分子敷料治疗组,相比于空白对照组,创面愈合的平均周期明显缩短,并且愈合期间创口的炎性反应明显减轻,因此本发明的敷料能够明显促进创面愈合,与空白对照组相比具有显著性差异。
实施例7缓释实验
分别称取实施例1-4中制备的敷料0.20克,分别装入3毫升注射器中。另取4个3毫升注射器分别抽取1.0mL混合富血小板血浆(PRP)的生理盐水混合溶液(PRP的浓度为1167×109个/L),通过鲁尔接头与装有敷料的注射器连接,往复推动注射器推杆至少三十次,得到均质状态的含有PRP的液体敷料I-IV。通过本实验验证实施例1-4中所获得的生物相容性高分子组合物的生物活性缓释性能。所用PRP为从约250-300g体重的SD大鼠血液提取获得,含有多种生长因子,此实验测试血小板衍生生长因子(PDGF)的释放效果。
将复合PRP的水凝胶敷料I-IV分别置于半透膜上,并将整个体系置于过量pH为7.5±0.2磷酸盐缓冲液中,进行PDGF释放实验。
经过持续7天的试验观察,与单纯的RPR相比,本发明所制备的生物相容性高分子敷料组合物,在复合PRP后能够起到缓释的作用,且维持其生物活性。PDGF释放效率见表2。
表2 PDGF释放效率
实施例8生物相容性实验
分别称取实施例1-4中制备的敷料各0.20克,分别装入3毫升注射器中。另取4个3毫升注射器分别抽取1.0mL混合脂肪干细胞的生理盐水混合溶液,通过鲁尔接头与装有敷料的注射器连接,往复推动注射器推杆至少三十次,得到均质状态的负载干细胞的液体敷料I-IV。
通过对负载的干细胞的活性和增殖状态,明确实施例1-4所获得的敷料的生物毒性。脂肪干细胞为采购获得,细胞培养液为DMEM复合双抗(青/链霉素)和胎牛血清制备。负载的细胞浓度为1X106个细胞每毫升敷料。
对负载干细胞的敷料进行常规培养(37度,5%CO2环境),并在第1、3、5天分别进行死活细胞染色和细胞计数。
结果表明,本发明的敷料,在经过与含有干细胞的生理盐水混合溶液复溶并获得液体敷料后,培养第1天,四组敷料中均有超过85%以上的细胞存活;培养第3和5天后,四组敷料中的细胞均持续增殖。这表明本发明的敷料生物相容性良好,且有助于细胞存活和增殖。
Claims (7)
1.一种基于胶原的生物相容性高分子敷料,其特征在于,通过包括如下步骤的方法制备得到:
(1)将多糖溶于水中得多糖溶液,向其中加入高碘酸钠以氧化多糖,然后加入醇以终止多糖氧化反应,然后透析得氧化多糖溶液;
(2)将胶原溶于含有酸的水中得胶原溶液,取氧化多糖溶液滴加到胶原溶液中,搅拌反应直至得均一溶液,必要时调节所得溶液的pH至6-8,干燥以去除水分得固体敷料。
2.如权利要求1所述的敷料,其特征在于,所述方法进一步包括如下步骤:
(3)将所得固体敷料粉碎得粉末敷料。
3.如权利要求2所述的敷料,其特征在于,所述方法进一步包括如下步骤:
(4)将所得粉末敷料用生物相容性无菌溶液复溶,得液体敷料。
4.如权利要求1所述的敷料,其特征在于,多糖为透明质酸、硫酸软骨素和/或羧甲基纤维素。
优选地,透明质酸的重均分子量为3kDa-2MDa,优选400kDa-1MDa;
硫酸软骨素的重均分子量为10kDa-400kDa;
羧甲基纤维素的重均分子量为10kDa-1MDa,优选10kDa-400kDa。
优选地,步骤(1)中,多糖溶液的浓度(重量/体积)为0.1%-15.0%。
优选地,步骤(1)中,高碘酸钠摩尔量和多糖的单元摩尔量之比为4∶1-1∶10。
优选地,步骤(1)中,氧化反应在室温下避光反应2-48小时。
优选地,步骤(1)中,醇为乙二醇、丙三醇、巯基乙醇和/或乙二硫醇等。优选地,醇的用量为每使用1.07克高碘酸钠加入1.0-4.0mL。
5.如权利要求1所述的敷料,其特征在于,步骤(2)中,酸为乙酸、盐酸、丙酸、甲酸、硫酸、磷酸等。优选地,酸的浓度为0.0]mol/L-1.0mol/L。
优选地,步骤(2)中,胶原溶液的浓度(重量/体积)为0.1%-2.5%。
优选地,步骤(2)中,氧化多糖和胶原的重量比是1∶99-95∶5,优选5∶95-50∶50,更优选8∶92-20∶80。
优选地,步骤(2)中,先冷冻干燥,再于100-110℃下真空干燥去除水分。
6.如权利要求1所述的敷料,其特征在于,步骤(4)中,生物相容性无菌溶液为注射用生理盐水或注射用葡萄糖溶液。
优选地,步骤(4)中,生物相容性无菌溶液进一步含有促进创伤愈合的活性物质,例如富血小板血浆(PRP)、各种生长因子、药物、干细胞等。
7.如权利要求1-6中任一项所述的敷料在生物医药和医学美容领域中的应用。具体地,在制备治疗创伤的敷料中的应用。
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