CN113230449B - 糖尿病慢性创面治疗用葡萄糖和酶双响应敷料及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了糖尿病慢性创面治疗用葡萄糖和酶双响应敷料及制备方法，该方法包括将抗炎药加入胶原蛋白溶液形成含抗炎药悬浊液，将含抗炎药悬浊液与含乳化剂体系混合形成含抗炎药乳液体系，将抗炎药乳液体系冷冻后与戊二醛溶液混合反应，得到酶响应胶原蛋白载药微球；将包含酶响应胶原蛋白载药微球、胰岛素和改性壳聚糖的体系与聚乙烯醇溶液混合反应，得到糖尿病慢性创面治疗用葡萄糖和酶双响应敷料；采用本发明的方法制备得到的敷料具有葡萄糖与基质金属蛋白酶‑9双响应的特性，可有效吸收组织渗液和保持创面湿润，同时可根据糖尿病足溃疡伤口具有高糖和MMP‑9的特点进行智能药物递送，解决创面两大突出问题，精准高效促进伤口愈合。

Description

糖尿病慢性创面治疗用葡萄糖和酶双响应敷料及制备方法
技术领域
本发明属于生物医用材料技术领域，具体涉及糖尿病慢性创面治疗用葡萄糖和酶双响应敷料及制备方法。
背景技术
糖尿病是一种常见的慢性疾病，发病率在近年内不断升高。糖尿病性足部溃疡是糖尿病患者的严重并发症，其主要是由于糖尿病患者免疫低下，远离心脏的足部由于供血不足易发生神经与血管病变，普通足部创伤常演变成慢性难愈的糖尿病足溃疡，糖尿病足溃疡患者的治疗往往需要高昂费用，严重者甚至导致截肢。许多研究已经证明能保持创面湿润，吸收组织渗液的水凝胶敷料能更好的促进伤口愈合，但市售水凝胶敷料虽然具有吸湿保湿功效，目前已经证实对于急性创面愈合有促进作用，但对糖尿病足溃疡伤口却收效甚微。
糖尿病性足部溃疡创面的生理微环境区别于其他伤口的主要特点如下：1.糖尿病足溃疡创面具有高糖水平，高糖的创面更容易引起感染，且糖尿病人糖代谢紊乱，葡萄糖利用水平低，导致伤口组织的再生功能受损。2.糖尿病足溃疡创面具有持续高浓度基质金属蛋白酶，由于糖尿病人血糖水平高，导致氧化应激反应，进一步促使炎细胞因子浓度持续升高，诱导高浓度的基质金属蛋白酶，尤其是基质金属蛋白酶-9(MMP-9)，这些基质金属蛋白酶会降解多种伤口愈合所必须的生长因子、受体和基质蛋白。3.糖尿病足溃疡创面凹凸不平，常伴有窄而深的深层“甬道”创口。开发专门治疗糖尿病足溃疡的伤口敷料仍然是目前医疗保健的主要挑战之一。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于针对上述现有技术的不足，提供糖尿病慢性创面治疗用葡萄糖和酶双响应敷料及制备方法。本发明的制备方法包括制备得到酶响应胶原蛋白载药微球和利用包含所述酶响应胶原蛋白载药微球、胰岛素和改性壳聚糖的体系与聚乙烯醇溶液混合反应，得到的糖尿病慢性创面治疗用葡萄糖和酶双响应敷料，该敷料具有葡萄糖与基质金属蛋白酶-9双响应的特性，可有效吸收组织渗液和保持创面湿润，同时可根据糖尿病足溃疡伤口具有高糖水平和高浓度基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的特点进行智能药物递送，针对患者糖尿病足溃疡严重程度选择性智能释放不同种或不同量胰岛素和抗炎药，以此降低伤口处的葡萄糖与MMP-9，解决糖尿病足溃疡创面两大突出问题，精准高效促进伤口愈合。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种制备糖尿病慢性创面治疗用葡萄糖和酶双响应敷料的方法，其特征在于，包括：
将抗炎药加入胶原蛋白溶液形成含抗炎药悬浊液，将所述含抗炎药悬浊液与含乳化剂体系混合形成含抗炎药乳液体系，将所述含抗炎药乳液体系冷冻后与戊二醛溶液混合反应，得到酶响应胶原蛋白载药微球；
将包含所述酶响应胶原蛋白载药微球、胰岛素和改性壳聚糖的体系与聚乙烯醇溶液混合反应，得到糖尿病慢性创面治疗用葡萄糖和酶双响应敷料；
所述含乳化剂体系为液体石蜡和乳化剂的混合物。
上述的制备糖尿病慢性创面治疗用葡萄糖和酶双响应敷料的方法，其特征在于，制备得到酶响应胶原蛋白载药微球的方法具体包括：
步骤101、将抗炎药加入胶原蛋白溶液中，在37℃～45℃温度条件下搅拌0.5h～3h，得到含抗炎药悬浊液；
步骤102、在40℃～45℃温度条件下，将液体石蜡和乳化剂以1000rpm～2000rpm速率搅拌混合0.5h～3h，得到含乳化剂体系；
步骤103、在37℃～45℃温度条件下，将步骤101所述含抗炎药悬浊液以0.5mL/min～3mL/min的滴加速率滴加到步骤102所述含乳化剂体系中，搅拌0.5h～2h，得到含抗炎药乳液体系；
步骤104、将所述含抗炎药乳液体系冷却至0℃～10℃，得到冷却后含抗炎药乳液体系；
步骤105、将戊二醛溶液以0.5mL/min～3mL/min的滴加速率加入步骤104所述冷却后含抗炎药乳液体系中，于0℃～10℃温度条件下搅拌1h～3h，得到微球，将所述微球离心洗涤、旋蒸和冻干，得到酶响应胶原蛋白载药微球。
上述的制备糖尿病慢性创面治疗用葡萄糖和酶双响应敷料的方法，其特征在于，
步骤101中，所述抗炎药质量为胶原蛋白质量的0.2倍～0.8倍；所述胶原蛋白溶液中胶原蛋白的质量百分含量为10％～20％；所述胶原蛋白溶液为胶原蛋白在37℃～45℃温度条件下溶于水形成的胶原蛋白溶液；所述胶原蛋白为天然胶原蛋白、重组胶原蛋白和掺杂有天然胶原蛋白的重组胶原蛋白中的一种或几种；所述抗炎药为疏水抗炎药，所述疏水抗炎药包括赛来昔布或萘普生。
上述的制备糖尿病慢性创面治疗用葡萄糖和酶双响应敷料的方法，其特征在于，
步骤102中所述液体石蜡的体积为乳化剂体积的35倍～90倍，所述乳化剂为Span80；步骤103含抗炎药悬浊液中液体石蜡的体积为含抗炎药悬浊液体积的3倍～8倍；步骤105冷却后含抗炎药乳液体系中的液体石蜡体积为戊二醛溶液体积的30倍～60倍，所述戊二醛溶液的质量百分含量为10wt％～25wt％；所述酶响应胶原蛋白载药微球的粒径为8μm～20μm。
上述的制备糖尿病慢性创面治疗用葡萄糖和酶双响应敷料的方法，其特征在于，制备改性壳聚糖的方法具体包括：
步骤201、将pH为5.8～6的含改性剂的无水甲醇溶液于18℃～37℃温度条件下搅拌活化0.5h～1.5h，得到活化液；
步骤202、将步骤201所述活化液和含壳聚糖水溶液混合，调节pH为5.5～6，于18℃～37℃温度条件下搅拌反应20h～30h，得到含改性壳聚糖的溶液，将所述含改性壳聚糖的溶液透析冻干后，得到改性壳聚糖。
上述的制备糖尿病慢性创面治疗用葡萄糖和酶双响应敷料的方法，其特征在于，
步骤201中，所述含改性剂的无水甲醇溶液为将改性剂溶解于无水甲醇中得到的含改性剂的无水甲醇溶液，所述改性剂为3-羧基苯硼酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺，所述3-羧基苯硼酸的质量为无水甲醇质量的1.25％～6.25％，所述3-羧基苯硼酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的物质的量之比为1：(1～2.5)：(1～2.8)。
上述的制备糖尿病慢性创面治疗用葡萄糖和酶双响应敷料的方法，其特征在于，
步骤202中，所述活化液中的3-羧基苯硼酸物质的量为壳聚糖物质的量的1倍～2倍；所述含壳聚糖水溶液为壳聚糖与质量百分含量为0.3％～1％的醋酸溶液混合而成，所述含壳聚糖水溶液中壳聚糖的质量百分含量为0.25％～1％。
上述的制备糖尿病慢性创面治疗用葡萄糖和酶双响应敷料的方法，其特征在于，将包含所述酶响应胶原蛋白载药微球、胰岛素和改性壳聚糖的体系与聚乙烯醇溶液混合反应，得到糖尿病慢性创面治疗用葡萄糖和酶双响应敷料的方法，具体包括：
步骤301、将所述酶响应胶原蛋白载药微球经Co60照射灭菌，得到灭菌后酶响应胶原蛋白载药微球；
步骤302、将所述灭菌后酶响应胶原蛋白载药微球与缓冲溶液混合，搅拌1min～6min，得到溶胀后酶响应胶原蛋白载药微球；
步骤303、将所述改性壳聚糖与水混合，得到质量百分含量为5％～8％的改性壳聚糖水溶液；
步骤304、将步骤302所述溶胀后酶响应胶原蛋白载药微球和胰岛素药液加入步骤303所述改性壳聚糖水溶液，得到体系A；
步骤305、将聚乙烯醇溶于水配制成质量百分含量为15wt％～20wt％的聚乙烯醇溶液，得到体系B；
步骤306、将步骤304的体系A和步骤305的体系B按照质量比为(1.5～3)：(1～2)混合，搅拌2min～6min，得到混合体系；
步骤307、调节步骤306所述混合体系的pH为7.4，得到糖尿病慢性创面治疗用葡萄糖和酶双响应敷料。
上述的制备糖尿病慢性创面治疗用葡萄糖和酶双响应敷料的方法，其特征在于，
步骤302中，所述缓冲溶液体积为灭菌后酶响应胶原蛋白载药微球质量的3倍～5倍，所述缓冲溶液体积单位为mL，所述灭菌后酶响应胶原蛋白载药微球质量单位为g；
步骤304中，所述胰岛素药液含量为1mg/mL～1.5mg/mL，所述胰岛素药液的质量为酶响应胶原蛋白载药微球质量的5倍～10倍，所述改性壳聚糖质量为酶响应胶原蛋白载药微球质量的0.2倍～0.5倍。
此外，本发明还提供一种采用上述方法制备得到的糖尿病慢性创面治疗用葡萄糖和酶双响应敷料。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
1、本发明提供一种制备糖尿病慢性创面治疗用葡萄糖和酶双响应敷料的方法，包括制备得到酶响应胶原蛋白载药微球和利用包含所述酶响应胶原蛋白载药微球、胰岛素和改性壳聚糖的体系与聚乙烯醇溶液混合反应，得到的糖尿病慢性创面治疗用葡萄糖和酶双响应敷料，具有葡萄糖与基质金属蛋白酶-9双响应的特性，可有效吸收组织渗液和保持创面湿润，同时可根据糖尿病足溃疡伤口具有高糖水平和高浓度基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的特点进行智能药物递送，针对患者糖尿病足溃疡严重程度选择性智能释放不同种或不同量胰岛素和抗炎药，以此降低伤口处的葡萄糖与MMP-9，解决糖尿病足溃疡创面两大突出问题，精准高效促进伤口愈合。
2、采用本发明的方法制备得到的糖尿病慢性创面治疗用葡萄糖和酶双响应敷料，以水凝胶基质为葡萄糖响应，释放胰岛素，可加速糖尿病足溃疡创面对葡萄糖的利用，降低创面葡萄糖浓度，以水凝胶基质中的载药微球作为MMP-9响应，释放抗炎药，解决糖尿病溃疡由于氧化应激升高反应带来的长期炎症，间接降低创面MMP-9浓度。
3、作为优选，本发明的方法以胶原蛋白、改性壳聚糖和聚乙烯醇为原料，具有良好生物相容性，廉价易得，成本低。
4、作为优选，本发明的方法包括以3-羧基苯硼酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺为改性剂制备得到的改性壳聚糖，以及将包含酶响应胶原蛋白载药微球、胰岛素和改性壳聚糖的体系与聚乙烯醇溶液混合反应的过程，该反应过程中无交联剂加入，制备得到的敷料具有强可塑性和可注射性能，具有良好生物相容性且无毒副性。
下面结合附图和实施例，对本发明的技术方案做进一步的详细描述。
说明书附图
图1为本发明实施例1制备的酶响应胶原蛋白载药微球的SEM图。
图2为本发明实施例1制备的改性壳聚糖的FTIR图。
图3为本发明实施例1制备的糖尿病慢性创面治疗用葡萄糖和酶双响应敷料双响应图。
图4为本发明实施例1制备的糖尿病慢性创面治疗用葡萄糖和酶双响应敷料随葡萄糖的响应释放胰岛素情况。
图5为本发明实施例1制备的糖尿病慢性创面治疗用葡萄糖和酶双响应敷料随时间的MMP-9响应释放抗炎药情况。
图6为本发明实施例1制备的糖尿病慢性创面治疗用葡萄糖和酶双响应敷料的细胞毒性MTT分析结果示意图。
图7为纱布、市售水凝胶敷料(Heraderm)、未载药葡萄糖/MMP-9双响应水凝胶、糖尿病慢性创面治疗用葡萄糖和酶双响应敷料分别用于糖尿病SD大鼠慢性创面的治疗效果图。
图8为本发明对比例1中水凝胶基质的性能展示图。
具体实施方式
实施例1
本实施例提供一种制备糖尿病慢性创面治疗用葡萄糖和酶双响应敷料的方法，包括：
步骤一、制备酶响应胶原蛋白载药微球，具体包括：
步骤101、将抗炎药加入胶原蛋白溶液中，在37℃温度条件下搅拌0.5h，得到含抗炎药悬浊液；所述抗炎药的质量为胶原蛋白质量的0.8倍，所述胶原蛋白溶液为胶原蛋白在37℃温度条件下溶于水形成的质量百分含量为15％的胶原蛋白溶液；所述胶原蛋白为猪皮胶原蛋白，所述抗炎药为疏水抗炎药，所述疏水抗炎药为赛来昔布；所述胶原蛋白还可以为其他天然胶原蛋白、重组胶原蛋白和掺杂有天然胶原蛋白的重组胶原蛋白中的一种或几种；
步骤102、在40℃温度条件下，将30mL液体石蜡和0.5mL乳化剂以1000rpm速率搅拌混合0.5h，得到含乳化剂体系；所述乳化剂为Span80；
步骤103、在40℃温度条件下，将5mL步骤101所述含抗炎药悬浊液以1mL/min的滴加速率滴加到步骤102所述含乳化剂体系中，搅拌1h，得到含抗炎药乳液体系；
步骤104、将所述含抗炎药乳液体系骤冷至4℃，得到冷却后含抗炎药乳液体系；
步骤105、将1mL戊二醛溶液以1mL/min的滴加速率加入步骤104所述冷却后含抗炎药乳液体系中，于4℃温度条件下搅拌2h，得到微球，将所述微球离心洗涤、旋蒸和冻干，得到酶响应胶原蛋白载药微球；所述戊二醛溶液的质量百分含量为15wt％；所述酶响应胶原蛋白载药微球的粒径为8μm～20μm；离心洗涤为用异丙醇、乙醇和蒸馏水交替在4500rpm离心机中洗涤，每次洗涤时间均为3min；
步骤二、制备改性壳聚糖，具体包括：
步骤201、将pH为5.8的含改性剂的无水甲醇溶液于25℃温度条件下搅拌活化1h，得到活化液；所述含改性剂的无水甲醇溶液为将改性剂溶解于40mL无水甲醇中制备得到的含改性剂的无水甲醇溶液，所述改性剂为3-羧基苯硼酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺，所述3-羧基苯硼酸的质量为无水甲醇质量的3.25％，所述3-羧基苯硼酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的物质的量之比为1：2：2；
步骤202、将步骤201所述活化液和含壳聚糖水溶液混合，调节pH为5.5，于25℃温度条件下搅拌反应20h，得到含改性壳聚糖的溶液，将所述含改性壳聚糖的溶液置于截留分子量为3500的透析袋中用蒸馏水透析3天，期间每天换水5次，然后冻干，得到改性壳聚糖；所述3-羧基苯硼酸物质的量为壳聚糖的物质的量的2倍；所述含壳聚糖水溶液为壳聚糖与质量百分含量为0.3％的醋酸溶液混合而成，所述含壳聚糖水溶液中壳聚糖的质量百分含量为0.25％；
步骤三、将包含所述酶响应胶原蛋白载药微球、胰岛素和改性壳聚糖的体系与聚乙烯醇溶液混合反应，得到糖尿病慢性创面治疗用葡萄糖和酶双响应敷料的方法，具体包括：
步骤301、将0.1g所述酶响应胶原蛋白载药微球经Co60照射灭菌，得到灭菌后酶响应胶原蛋白载药微球；
步骤302、将所述灭菌后酶响应胶原蛋白载药微球与0.5mL缓冲溶液混合，搅拌3min，得到溶胀后酶响应胶原蛋白载药微球；所述缓冲溶液体积单位为mL，所述灭菌后酶响应胶原蛋白载药微球质量单位为g；所述缓冲溶液为PBS溶液，所述PBS溶液可以为由8gNaCl、0.2g KCl、1.44g Na2HPO4和0.24g KHPO4溶于800ml蒸馏水中配制而成的PBS溶液；
步骤303、将所述改性壳聚糖与水混合，得到质量百分含量为5％的改性壳聚糖水溶液；
步骤304、将步骤302所述溶胀后酶响应胶原蛋白载药微球和0.8g胰岛素药液加入0.6mL步骤303所述改性壳聚糖水溶液，得到体系A；所述胰岛素药液含量为1mg/mL；
步骤305、将聚乙烯醇溶于水配制成质量百分含量为20wt％的聚乙烯醇溶液，得到体系B；
步骤306、将步骤304的体系A和步骤305的体系B按照质量比为3:1在手动搅拌条件下搅拌混合4min，得到混合体系；
步骤307、调节步骤306所述混合体系的pH为7.4，得到糖尿病慢性创面治疗用葡萄糖和酶双响应敷料。
对比例1
本对比例提供一种水凝胶基质的制备方法，包括：
步骤一、制备改性壳聚糖，制备改性壳聚糖的方法与实施例1中步骤二制备改性壳聚糖的方法相同；
步骤二、制备水凝胶基质，具体包括：
步骤201、将所述改性壳聚糖与水混合，得到质量百分含量为5％的改性壳聚糖水溶液；
步骤202、将聚乙烯醇溶于水配制成质量百分含量为20wt％的聚乙烯醇溶液，得到体系B；
步骤203、将改性壳聚糖水溶液和体系B按照质量比为3:1在手动搅拌条件下搅拌混合4min，得到混合体系；
步骤204、调节步骤203所述混合体系的pH为7.4，得到水凝胶基质。
图1为本实施例的酶响应胶原蛋白载药微球形貌图，由图1可知，该载药微球表面光滑，质地均匀，结构良好。
图2为本实施例改性壳聚糖的傅立叶变换红外吸收光谱图，由图2可见，在1388cm-1处出现的峰值表明壳聚糖与3-羧基苯硼酸的单元摩尔比为1:1.5或1:2时，均能使3-羧基苯硼酸在壳聚糖上成功接枝。
图3为本实施例双响应敷料的环境响应情况。环境响应情况的测试方法包括：将本实施例的双响应敷料分别置于PBS缓冲液、添加10nM的MMP-9的PBS缓冲液和添加10nM的MMP-9与5mg/mL葡萄糖(与糖尿病SD大鼠血糖相当)的PBS缓冲液中，放置72h，观察双响应敷料形态。结果显示，水凝胶在PBS中形态无明显变化，在含MMP-9的PBS中有一定程度的溶解，在含MMP-9与葡萄糖的PBS中更溶解，表明本实施例的双响应敷料有明显的MMP-9响应与葡萄糖响应。
图4为本实施例双响应敷料随时间变化时葡萄糖响应释放胰岛素情况，释放胰岛素情况的检测方法包括：将本实施例双响应敷料在37℃放入灭菌PBS或者含有5mg/mL葡萄糖的灭菌PBS(两种PBS的pH均为7.4)中缓释72小时，依照预设时间间隔使用胰岛素试剂盒测量水凝胶释放的药物量。结果显示，在72小时本实施例双响应敷料在PBS中释放胰岛素36.12％，在含有5mg/mL葡萄糖的PBS中释放胰岛素76.37％，表明本实施例双响应敷料在生理pH下具有良好的葡萄糖响应，即随着葡萄糖浓度的升高，释放的胰岛素越多。这表明糖尿病人创面糖水平越高，该敷料释放的胰岛素越多，可有效促进局部组织葡萄糖的利用，促进伤口愈合。
图5为本实施例双响应敷料随时间变化时MMP-9响应释放抗炎药情况，释放抗炎药情况的检测方法包括：将本实施例双响应敷料在37℃分别放入灭菌PBS、含有10nM的MMP-9的灭菌PBS以及含有10nM的MMP-9-9和5mg/mL葡萄糖的灭菌PBS(三种PBS的pH均为7.4)中缓释72小时，依照预设时间间隔，使用高清液相色谱测量水凝胶释放的药物量(测量方法参考塞来昔布浓度-吸光度标准曲线)。
由图5可知，在72小时时，本实施例双响应敷料在PBS中释放抗炎药17.67％，在含有10nM的MMP-9的灭菌PBS中释放抗炎药38.99％，含有10nM的MMP-9和5mg/mL的葡萄糖的灭菌PBS释放抗炎药58.21％，表明本实施例双响应敷料在生理pH下具有良好的MMP-9响应，随着MMP-9浓度的升高，释放的抗炎药越多，且在葡萄糖浓度与MMP-9浓度均高的条件下，本实施例双响应敷料释放的抗炎药更多。
鉴于糖尿病患者伤口难愈的主要因素包括患者血糖高、因氧化应激反应升高引起的长期炎症，和促炎因子浓度持续升高导致的基质金属蛋白酶(尤其是基质金属蛋白酶-9)浓度的升高，因此随着MMP-9浓度的升高而释放抗炎药越多的敷料可以帮助创面快速渡过炎症期，同时也可间接降低伤口MMP-9的浓度，促进伤口愈合。而糖尿病人持续氧化应激反应的根本原因是糖尿病人血糖水平升高致使葡萄糖氧化物沉淀在组织胶原内，氧化应激反应进一步导致炎症，随着葡萄糖浓度的升高而释放的抗炎药也有助于伤口愈合。
图6为本实施例双响应敷料的细胞毒性测试结果，细胞毒性的检测方法如下：将本实施例双响应敷料记为Hydrogel-4，只载胰岛素的葡萄糖/MMP-9双响应水凝胶记为Hydrogel-3，只载抗炎药的葡萄糖/MMP-9双响应水凝胶记为Hydrogel-2，未载药微球的单葡萄糖响应水凝胶记为Hydrogel-1，将以上样品冷冻干燥，并使用Co60照射灭菌。取四种干样品分别放入50mL无菌离心管中，以0.1g/mL的用量分别向其中加入DMEM培养液后，放置于37℃的含有5％CO2的无菌培养箱中培养3天，得到水凝胶浸提液。将成纤维上皮细胞(L929)在96孔板中培养24h，使细胞贴壁，吸出原有DMEM培养液，换上水凝胶浸提液培养24、48、72h，对照组为DMEM培养液。细胞培养相应时间后，在每个孔中加入50μL的MTT，放置2h～4h后，吸去孔中所有溶液，加入150μL的DMSO，在酶标仪中测定吸光度。
据图6可知，四种样品浸提液培养的细胞存活率均高于100％，表明四种样品均无细胞毒性，可用于生物体。
图7为本实施例双响应敷料对糖尿病SD大鼠的慢性创面的治疗效果的检测结果，检测方法包括：首先建立糖尿病SD大鼠模型：选择60只清洁级8周龄雄性SD大鼠，体重为200～250g，给予标准饮食，于22～23℃环境下适应性饲养1周。术前禁食，按65mg/kg的标准，腹腔注射柠檬酸缓冲液配置的1％链脲佐菌素溶液。注射72h后，采大鼠尾静脉血检测血糖，连续观测SD大鼠的血糖3周，当SD大鼠的随机血糖在3周内均稳定大于或等于16.7mmol/L，视为糖尿病大鼠模型建立。糖尿病大鼠模型诱导成功后，按照随机数字表法将大鼠分为纱布治疗组、市售水凝胶(HERADERM)治疗组、未载药水凝胶治疗组、只载胰岛素的葡萄糖/MMP-9双响应水凝治疗组和载本实施例双响应敷料治疗组，分别记为：Gauze、HeraDerm、HydrogelⅠ、HydrogelⅡ、HydrogelⅢ，建立糖尿病大鼠全层皮肤受损模型。每组6只，术前禁食，按300mg/kg腹腔注射3％戊巴比妥钠麻醉，麻醉成功后剔除背部毛发，75％酒精消毒备皮区，于背部正中切除两个直径8mm的全层皮肤圆。纱布治疗组创面单纯由无菌纱布覆盖，市售水凝胶(HeraDerm)治疗组、未载药水凝胶治疗组、只载胰岛素的葡萄糖响应水凝胶治疗组和载本实施例双响应敷料治疗组，则分别由各组凝胶覆盖。术后，每日观察各组SD大鼠，确保创面始终有效覆盖，每24h更换一次敷料。
由图7可知未载药水凝胶治疗组、只载胰岛素的葡萄糖/MMP-9双响应水凝胶治疗组、本实施例双响应敷料治疗组的治疗效果均优于纱布治疗组与市售水凝胶(HeraDerm)敷料组，其中以本实施例双响应敷料治疗组效果最好，糖尿病大鼠的慢性创面最快14天基本愈合。
图8为对比例中的水凝胶基质的性能展示图，由图可以看出，该水凝胶基质具有强可塑性、可注射性和可快速自愈性的特点。
实施例2
本实施例提供一种制备糖尿病慢性创面治疗用葡萄糖和酶双响应敷料的方法，包括：
步骤一、制备酶响应胶原蛋白载药微球，具体包括：
步骤101、将抗炎药加入胶原蛋白溶液中，在37℃温度条件下搅拌2h，得到含抗炎药悬浊液；所述抗炎药的质量为胶原蛋白质量的0.2倍，所述胶原蛋白溶液为胶原蛋白在37℃温度条件下溶于水形成的质量百分含量为10％的胶原蛋白溶液；所述胶原蛋白为猪皮胶原蛋白，所述抗炎药为疏水抗炎药，所述疏水抗炎药为赛来昔布；所述胶原蛋白还可以为其他天然胶原蛋白、重组胶原蛋白和掺杂有天然胶原蛋白的重组胶原蛋白中的一种或几种；
步骤102、在40℃温度条件下，将30mL液体石蜡和0.8mL乳化剂以1800rpm速率搅拌混合1h，得到含乳化剂体系；所述乳化剂为Span80；
步骤103、在40℃温度条件下，将5mL步骤101所述含抗炎药悬浊液以0.5mL/min的滴加速率滴加到步骤102所述含乳化剂体系中，搅拌1.5h，得到含抗炎药乳液体系；
步骤104、将所述含抗炎药乳液体系骤冷至10℃，得到冷却后含抗炎药乳液体系；
步骤105、将1mL戊二醛溶液以0.5mL/min的滴加速率加入步骤104所述冷却后含抗炎药乳液体系中，于10℃温度条件下搅拌1.5h，得到微球，将所述微球离心洗涤、旋蒸和冻干，得到酶响应胶原蛋白载药微球；所述戊二醛溶液的质量百分含量为10wt％；所述酶响应胶原蛋白载药微球的粒径为8μm～20μm；离心洗涤为用异丙醇、乙醇和蒸馏水交替在4500rpm离心机中洗涤，每次洗涤时间均为3min；
步骤二、制备改性壳聚糖，具体包括：
步骤201、将pH为5.8的含改性剂的无水甲醇溶液20℃温度条件下搅拌活化1h，得到活化液；所述含改性剂的无水甲醇溶液为将改性剂溶解于40mL无水甲醇中制备得到的含改性剂的无水甲醇溶液，所述改性剂为3-羧基苯硼酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺，所述3-羧基苯硼酸的质量为无水甲醇质量的1.25％，所述3-羧基苯硼酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的物质的量之比为1：2.5：2.8；
步骤202、将步骤201所述活化液和含壳聚糖水溶液混合，调节pH为5.5，于20℃温度条件下搅拌反应30h，得到含改性壳聚糖的溶液，将所述含改性壳聚糖的溶液置于截留分子量为3500的透析袋中用蒸馏水透析3天，期间每天换水5次，然后冻干，得到改性壳聚糖；所述3-羧基苯硼酸物质的量为壳聚糖的物质的量的2倍；所述含壳聚糖水溶液为壳聚糖与质量百分含量为0.3％的醋酸溶液混合而成，所述含壳聚糖水溶液中壳聚糖的质量百分含量为0.25％；
步骤三、将包含所述酶响应胶原蛋白载药微球、胰岛素和改性壳聚糖的体系与聚乙烯醇溶液混合反应，得到糖尿病慢性创面治疗用葡萄糖和酶双响应敷料的方法，具体包括：
步骤301、将0.15g所述酶响应胶原蛋白载药微球经Co60照射灭菌，得到灭菌后酶响应胶原蛋白载药微球；
步骤302、将所述灭菌后酶响应胶原蛋白载药微球与0.5mL缓冲溶液混合，搅拌1min，得到溶胀后酶响应胶原蛋白载药微球；所述缓冲溶液体积单位为mL，所述灭菌后酶响应胶原蛋白载药微球质量单位为g；所述PBS溶液可以为由8g NaCl、0.2g KCl、1.44gNa2HPO4和0.24g KHPO4溶于800ml蒸馏水中配制而成的PBS溶液；
步骤303、将所述改性壳聚糖与水混合，得到质量百分含量为5％的改性壳聚糖水溶液；
步骤304、将步骤302所述溶胀后酶响应胶原蛋白载药微球和0.75g胰岛素药液加入0.6mL步骤303所述改性壳聚糖水溶液，得到体系A；所述胰岛素药液含量为1mg/mL；
步骤305、将聚乙烯醇溶于水配制成质量百分含量为20wt％的聚乙烯醇溶液，得到体系B；
步骤306、将步骤304的体系A和步骤305的体系B按照质量比为3:2在手动搅拌条件下搅拌混合2min，得到混合体系；
步骤307、调节步骤306所述混合体系的pH为7.4，得到糖尿病慢性创面治疗用葡萄糖和酶双响应敷料。
实施例3
本实施例提供一种制备糖尿病慢性创面治疗用葡萄糖和酶双响应敷料的方法，包括：
步骤一、制备酶响应胶原蛋白载药微球，具体包括：
步骤101、将抗炎药加入胶原蛋白溶液中，在37℃温度条件下搅拌3h，得到含抗炎药悬浊液；所述抗炎药的质量为胶原蛋白质量的0.8倍，所述胶原蛋白溶液为胶原蛋白在37℃温度条件下溶于水形成的质量百分含量为20％的胶原蛋白溶液；所述胶原蛋白为猪皮胶原蛋白，所述抗炎药为疏水抗炎药，所述疏水抗炎药为赛来昔布；所述胶原蛋白还可以为其他天然胶原蛋白、重组胶原蛋白和掺杂有天然胶原蛋白的重组胶原蛋白中的一种或几种；
步骤102、在40℃温度条件下，将30mL液体石蜡和0.6mL乳化剂以1000rpm速率搅拌混合3h，得到含乳化剂体系；所述乳化剂为Span80；
步骤103、在45℃温度条件下，将5mL步骤101所述含抗炎药悬浊液以1.5mL/min的滴加速率滴加到步骤102所述含乳化剂体系中，搅拌2h，得到含抗炎药乳液体系；
步骤104、将所述含抗炎药乳液体系骤冷至6℃，得到冷却后含抗炎药乳液体系；
步骤105、将1mL戊二醛溶液以1.5mL/min的滴加速率加入步骤104所述冷却后含抗炎药乳液体系中，于6℃温度条件下搅拌2h，得到微球，将所述微球离心洗涤、旋蒸和冻干，得到酶响应胶原蛋白载药微球；所述戊二醛溶液的质量百分含量为20wt％；所述酶响应胶原蛋白载药微球的粒径为8μm～20μm；离心洗涤为用异丙醇、乙醇和蒸馏水交替在4500rpm离心机中洗涤，每次洗涤时间均为3min；
步骤二、制备改性壳聚糖，具体包括：
步骤201、将pH为5.8的含改性剂的无水甲醇溶液于25℃温度条件下搅拌活化1h，得到活化液；所述含改性剂的无水甲醇溶液为将改性剂溶解于40mL无水甲醇中制备得到的含改性剂的无水甲醇溶液，所述改性剂为3-羧基苯硼酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺，所述3-羧基苯硼酸的质量为无水甲醇质量的6.25％，所述3-羧基苯硼酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的物质的量之比为1：2：2；
步骤202、将步骤201所述活化液和含壳聚糖水溶液混合，调节pH为5.5，于18℃温度条件下搅拌反应25h，得到含改性壳聚糖的溶液，将所述含改性壳聚糖的溶液置于截留分子量为3500的透析袋中用蒸馏水透析3天，期间每天换水5次，然后冻干，得到改性壳聚糖；所述3-羧基苯硼酸物质的量为壳聚糖的物质的量的1.5倍；所述含壳聚糖水溶液为壳聚糖与质量百分含量为1％的醋酸溶液混合而成，所述含壳聚糖水溶液中壳聚糖的质量百分含量为0.5％；
步骤三、将包含所述酶响应胶原蛋白载药微球、胰岛素和改性壳聚糖的体系与聚乙烯醇溶液混合反应，得到糖尿病慢性创面治疗用葡萄糖和酶双响应敷料的方法，具体包括：
步骤301、将0.15g所述酶响应胶原蛋白载药微球经Co60照射灭菌，得到灭菌后酶响应胶原蛋白载药微球；
步骤302、将所述灭菌后酶响应胶原蛋白载药微球与0.5mL缓冲溶液混合，搅拌6min，得到溶胀后酶响应胶原蛋白载药微球；所述缓冲溶液体积单位为mL，所述灭菌后酶响应胶原蛋白载药微球质量单位为g；所述PBS溶液可以为由8g NaCl、0.2g KCl、1.44gNa2HPO4和0.24g KHPO4溶于800ml蒸馏水中配制而成的PBS溶液；
步骤303、将所述改性壳聚糖与水混合，得到质量百分含量为8％的改性壳聚糖水溶液；
步骤304、将步骤302所述溶胀后酶响应胶原蛋白载药微球和1.5g胰岛素药液加入0.6mL步骤303所述改性壳聚糖水溶液，得到体系A；所述胰岛素药液含量为1mg/mL；
步骤305、将聚乙烯醇溶于水配制成质量百分含量为20wt％的聚乙烯醇溶液，得到体系B；
步骤306、将步骤304的体系A和步骤305的体系B按照质量比为2:1在手动搅拌条件下搅拌混合6min，得到混合体系；
步骤307、调节步骤306所述混合体系的pH为7.4，得到糖尿病慢性创面治疗用葡萄糖和酶双响应敷料。
实施例4
本实施例提供一种制备糖尿病慢性创面治疗用葡萄糖和酶双响应敷料的方法，包括：
步骤一、制备酶响应胶原蛋白载药微球，具体包括：
步骤101、将抗炎药加入胶原蛋白溶液中，在45℃温度条件下搅拌2h，得到含抗炎药悬浊液；所述抗炎药的质量为胶原蛋白质量的0.4倍，所述胶原蛋白溶液为胶原蛋白在45℃温度条件下溶于水形成的质量百分含量为10％的胶原蛋白溶液；所述胶原蛋白为鱼胶原蛋白，所述抗炎药为疏水抗炎药，所述疏水抗炎药为赛来昔布；所述胶原蛋白还可以为其他天然胶原蛋白、重组胶原蛋白和掺杂有天然胶原蛋白的重组胶原蛋白中的一种或几种；
步骤102、在40℃温度条件下，将30mL液体石蜡和0.5mL乳化剂以1200rpm速率搅拌混合1h，得到含乳化剂体系；所述乳化剂为Span80；
步骤103、在37℃温度条件下，将5mL步骤101所述含抗炎药悬浊液以2mL/min的滴加速率滴加到步骤102所述含乳化剂体系中，搅拌2h，得到含抗炎药乳液体系；
步骤104、将所述含抗炎药乳液体系骤冷至7℃，得到冷却后含抗炎药乳液体系；
步骤105、将0.5mL戊二醛溶液以3mL/min的滴加速率加入步骤104所述冷却后含抗炎药乳液体系中，于7℃温度条件下搅拌3h，得到微球，将所述微球离心洗涤、旋蒸和冻干，得到酶响应胶原蛋白载药微球；所述戊二醛溶液的质量百分含量为25wt％；所述酶响应胶原蛋白载药微球的粒径为8μm～20μm；离心洗涤为用异丙醇、乙醇和蒸馏水交替在4500rpm离心机中洗涤，每次洗涤时间均为3min；
步骤二、制备改性壳聚糖，具体包括：
步骤201、将pH为5.8的含改性剂的无水甲醇溶液于18℃温度条件下搅拌活化0.5h，得到活化液；所述含改性剂的无水甲醇溶液为将改性剂溶解于40mL无水甲醇中制备得到的含改性剂的无水甲醇溶液，所述改性剂为3-羧基苯硼酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺，所述3-羧基苯硼酸的质量为无水甲醇质量的3.25％，所述3-羧基苯硼酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的物质的量之比为1：1.5：1.8；
步骤202、将步骤201所述活化液和含壳聚糖水溶液混合，调节pH为5.5，于37℃温度条件下搅拌反应20h，得到含改性壳聚糖的溶液，将所述含改性壳聚糖的溶液置于截留分子量为3500的透析袋中用蒸馏水透析3天，期间每天换水5次，然后冻干，得到改性壳聚糖；所述3-羧基苯硼酸物质的量为壳聚糖的物质的量的1倍；所述含壳聚糖水溶液为壳聚糖与质量百分含量为0.5％的醋酸溶液混合而成，所述含壳聚糖水溶液中壳聚糖的质量百分含量为0.5％；
步骤三、将包含所述酶响应胶原蛋白载药微球、胰岛素和改性壳聚糖的体系与聚乙烯醇溶液混合反应，得到糖尿病慢性创面治疗用葡萄糖和酶双响应敷料的方法，具体包括：
步骤301、将0.2g所述酶响应胶原蛋白载药微球经Co60照射灭菌，得到灭菌后酶响应胶原蛋白载药微球；
步骤302、将所述灭菌后酶响应胶原蛋白载药微球与0.8mL缓冲溶液混合，搅拌3min，得到溶胀后酶响应胶原蛋白载药微球；所述缓冲溶液体积单位为mL，所述灭菌后酶响应胶原蛋白载药微球质量单位为g；所述PBS溶液可以为由8g NaCl、0.2g KCl、1.44gNa2HPO4和0.24g KHPO4溶于800ml蒸馏水中配制而成的PBS溶液；
步骤303、将所述改性壳聚糖与水混合，得到质量百分含量为8％的改性壳聚糖水溶液；
步骤304、将步骤302所述溶胀后酶响应胶原蛋白载药微球和1.6g胰岛素药液加入0.6mL步骤303所述改性壳聚糖水溶液，得到体系A；所述胰岛素药液含量为1mg/mL；
步骤305、将聚乙烯醇溶于水配制成质量百分含量为15wt％的聚乙烯醇溶液，得到体系B；
步骤306、将步骤304的体系A和步骤305的体系B按照质量比为3:2在手动搅拌条件下搅拌混合6min，得到混合体系；
步骤307、调节步骤306所述混合体系的pH为7.4，得到糖尿病慢性创面治疗用葡萄糖和酶双响应敷料。
实施例5
本实施例提供一种制备糖尿病慢性创面治疗用葡萄糖和酶双响应敷料的方法，包括：
步骤一、制备酶响应胶原蛋白载药微球，具体包括：
步骤101、将抗炎药加入胶原蛋白溶液中，在37℃温度条件下搅拌0.5h，得到含抗炎药悬浊液；所述抗炎药的质量为胶原蛋白质量的0.4倍，所述胶原蛋白溶液为胶原蛋白在37℃温度条件下溶于水形成的质量百分含量为20％的胶原蛋白溶液；所述胶原蛋白为鱼胶原蛋白，所述抗炎药为疏水抗炎药，所述疏水抗炎药为赛来昔布；所述胶原蛋白还可以为其他天然胶原蛋白、重组胶原蛋白和掺杂有天然胶原蛋白的重组胶原蛋白中的一种或几种；
步骤102、在45℃温度条件下，将30mL液体石蜡和0.8mL乳化剂以1200rpm速率搅拌混合1.5h，得到含乳化剂体系；所述乳化剂为Span80；
步骤103、在37℃温度条件下，将10mL步骤101所述含抗炎药悬浊液以1.8mL/min的滴加速率滴加到步骤102所述含乳化剂体系中，搅拌0.5h，得到含抗炎药乳液体系；
步骤104、将所述含抗炎药乳液体系骤冷至4℃，得到冷却后含抗炎药乳液体系；
步骤105、将1mL戊二醛溶液以0.8mL/min的滴加速率加入步骤104所述冷却后含抗炎药乳液体系中，于4℃温度条件下搅拌3h，得到微球，将所述微球离心洗涤、旋蒸和冻干，得到酶响应胶原蛋白载药微球；所述戊二醛溶液的质量百分含量为10wt％；所述酶响应胶原蛋白载药微球的粒径为8μm～20μm；离心洗涤为用异丙醇、乙醇和蒸馏水交替在4500rpm离心机中洗涤，每次洗涤时间均为3min；
步骤二、制备改性壳聚糖，具体包括：
步骤201、将pH为5.8的含改性剂的无水甲醇溶液于37℃温度条件下搅拌活化1.5h，得到活化液；所述含改性剂的无水甲醇溶液为将改性剂溶解于40mL无水甲醇中制备得到的含改性剂的无水甲醇溶液，所述改性剂为3-羧基苯硼酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺，所述3-羧基苯硼酸的质量为无水甲醇质量的1.25％，所述3-羧基苯硼酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的物质的量之比为1：1：1；
步骤202、将步骤201所述活化液和含壳聚糖水溶液混合，调节pH为6，于35℃温度条件下搅拌反应20h，得到含改性壳聚糖的溶液，将所述含改性壳聚糖的溶液置于截留分子量为3500的透析袋中用蒸馏水透析3天，期间每天换水5次，然后冻干，得到改性壳聚糖；所述3-羧基苯硼酸物质的量为壳聚糖的物质的量的2倍；所述含壳聚糖水溶液为壳聚糖与质量百分含量为0.3％的醋酸溶液混合而成，所述含壳聚糖水溶液中壳聚糖的质量百分含量为1％；
步骤三、将包含所述酶响应胶原蛋白载药微球、胰岛素和改性壳聚糖的体系与聚乙烯醇溶液混合反应，得到糖尿病慢性创面治疗用葡萄糖和酶双响应敷料的方法，具体包括：
步骤301、将0.1g所述酶响应胶原蛋白载药微球经Co60照射灭菌，得到灭菌后酶响应胶原蛋白载药微球；
步骤302、将所述灭菌后酶响应胶原蛋白载药微球与0.5mL缓冲溶液混合，搅拌6min，得到溶胀后酶响应胶原蛋白载药微球；所述缓冲溶液体积单位为mL，所述灭菌后酶响应胶原蛋白载药微球质量单位为g；所述PBS溶液可以为由8g NaCl、0.2g KCl、1.44gNa2HPO4和0.24g KHPO4溶于800ml蒸馏水中配制而成的PBS溶液；
步骤303、将所述改性壳聚糖与水混合，得到质量百分含量为5％的改性壳聚糖水溶液；
步骤304、将步骤302所述溶胀后酶响应胶原蛋白载药微球和0.5g胰岛素药液加入0.6mL步骤303所述改性壳聚糖水溶液，得到体系A；所述胰岛素药液含量为1.5mg/mL；
步骤305、将聚乙烯醇溶于水配制成质量百分含量为15wt％的聚乙烯醇溶液，得到体系B；
步骤306、将步骤304的体系A和步骤305的体系B按照质量比为2:1在手动搅拌条件下搅拌混合6min，得到混合体系；
步骤307、调节步骤306所述混合体系的pH为7.4，得到糖尿病慢性创面治疗用葡萄糖和酶双响应敷料。
实施例6
本实施例提供一种制备糖尿病慢性创面治疗用葡萄糖和酶双响应敷料的方法，包括：
步骤一、制备酶响应胶原蛋白载药微球，具体包括：
步骤101、将抗炎药加入胶原蛋白溶液中，在37℃温度条件下搅拌2h，得到含抗炎药悬浊液；所述抗炎药的质量为胶原蛋白质量的0.8倍，所述胶原蛋白溶液为胶原蛋白在37℃温度条件下溶于水形成的质量百分含量为10％的胶原蛋白溶液；所述胶原蛋白为猪皮胶原蛋白，所述抗炎药为疏水抗炎药，所述疏水抗炎药为萘普生；所述胶原蛋白还可以为其他天然胶原蛋白、重组胶原蛋白和掺杂有天然胶原蛋白的重组胶原蛋白中的一种或几种；
步骤102、在45℃温度条件下，将40mL液体石蜡和0.45mL乳化剂以1000rpm速率搅拌混合0.5h，得到含乳化剂体系；所述乳化剂为Span80；
步骤103、在37℃温度条件下，将5mL步骤101所述含抗炎药悬浊液以1.3mL/min的滴加速率滴加到步骤102所述含乳化剂体系中，搅拌1h，得到含抗炎药乳液体系；
步骤104、将所述含抗炎药乳液体系骤冷至8℃，得到冷却后含抗炎药乳液体系；
步骤105、将1mL戊二醛溶液以0.8mL/min的滴加速率加入步骤104所述冷却后含抗炎药乳液体系中，于8℃温度条件下搅拌2h，得到微球，将所述微球离心洗涤、旋蒸和冻干，得到酶响应胶原蛋白载药微球；所述戊二醛溶液的质量百分含量为15％；所述酶响应胶原蛋白载药微球的粒径为8μm～20μm；离心洗涤为用异丙醇、乙醇和蒸馏水交替在4500rpm离心机中洗涤，每次洗涤时间均为3min；
步骤二、制备改性壳聚糖，具体包括：
步骤201、将pH为6的含改性剂的无水甲醇溶液于28℃温度条件下搅拌活化1h，得到活化液；所述含改性剂的无水甲醇溶液为将改性剂溶解于30mL无水甲醇中制备得到的含改性剂的无水甲醇溶液，所述改性剂为3-羧基苯硼酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺，所述3-羧基苯硼酸的质量为无水甲醇质量的6.25％，所述3-羧基苯硼酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的物质的量之比为1：1：1；
步骤202、将步骤201所述活化液和含壳聚糖水溶液混合，调节pH为6，于37℃温度条件下搅拌反应30h，得到含改性壳聚糖的溶液，将所述含改性壳聚糖的溶液置于截留分子量为3500的透析袋中用蒸馏水透析3天，期间每天换水5次，然后冻干，得到改性壳聚糖；所述3-羧基苯硼酸物质的量为壳聚糖的物质的量的2倍；所述含壳聚糖水溶液为壳聚糖与质量百分含量为0.3％的醋酸溶液混合而成，所述含壳聚糖水溶液中壳聚糖的质量百分含量为0.4％；
步骤三、将包含所述酶响应胶原蛋白载药微球、胰岛素和改性壳聚糖的体系与聚乙烯醇溶液混合反应，得到糖尿病慢性创面治疗用葡萄糖和酶双响应敷料的方法，具体包括：
步骤301、将0.1g所述酶响应胶原蛋白载药微球经Co60照射灭菌，得到灭菌后酶响应胶原蛋白载药微球；
步骤302、将所述灭菌后酶响应胶原蛋白载药微球与0.5mL缓冲溶液混合，搅拌1min，得到溶胀后酶响应胶原蛋白载药微球；所述缓冲溶液体积单位为mL，所述灭菌后酶响应胶原蛋白载药微球质量单位为g；所述PBS溶液可以为由8g NaCl、0.2g KCl、1.44gNa2HPO4和0.24g KHPO4溶于800ml蒸馏水中配制而成的PBS溶液；
步骤303、将所述改性壳聚糖与水混合，得到质量百分含量为8％的改性壳聚糖水溶液；
步骤304、将步骤302所述溶胀后酶响应胶原蛋白载药微球和1g胰岛素药液加入0.6mL步骤303所述改性壳聚糖水溶液，得到体系A；所述胰岛素药液含量为1.5mg/mL；
步骤305、将聚乙烯醇溶于水配制成质量百分含量为20wt％的聚乙烯醇溶液，得到体系B；
步骤306、将步骤304的体系A和步骤305的体系B按照质量比为1.5:1在手动搅拌条件下搅拌混合4min，得到混合体系；
步骤307、调节步骤306所述混合体系的pH为7.4，得到糖尿病慢性创面治疗用葡萄糖和酶双响应敷料。
实施例7
本实施例提供一种制备糖尿病慢性创面治疗用葡萄糖和酶双响应敷料的方法，包括：
步骤一、制备酶响应胶原蛋白载药微球，具体包括：
步骤101、将抗炎药加入胶原蛋白溶液中，在37℃温度条件下搅拌3h，得到含抗炎药悬浊液；所述抗炎药的质量为胶原蛋白质量的0.3倍，所述胶原蛋白溶液为胶原蛋白在37℃～45℃温度条件下溶于水形成的质量百分含量为10％的胶原蛋白溶液；所述胶原蛋白为掺杂有猪皮胶原蛋白的重组胶原蛋白，掺杂有猪皮胶原蛋白的重组胶原蛋白中，优选猪皮胶原蛋白质量为重组胶原蛋白质量的3倍～5倍，所述重组胶原蛋白比如可以为购买自西安巨子生物基因技术股份有限公司的重组胶原蛋白；所述抗炎药为疏水抗炎药，所述疏水抗炎药为萘普生；
步骤102、在45℃温度条件下，将50mL液体石蜡和0.7mL乳化剂以2000rpm速率搅拌混合3h，得到含乳化剂体系；所述乳化剂为Span80；
步骤103、在37℃～45℃温度条件下，将10mL步骤101所述含抗炎药悬浊液以3mL/min的滴加速率滴加到步骤102所述含乳化剂体系中，搅拌2h，得到含抗炎药乳液体系；
步骤104、将所述含抗炎药乳液体系骤冷至4℃，得到冷却后含抗炎药乳液体系；
步骤105、将1mL戊二醛溶液以1.5mL/min的滴加速率加入步骤104所述冷却后含抗炎药乳液体系中，于4℃温度条件下搅拌1.5h，得到微球，将所述微球离心洗涤、旋蒸和冻干，得到酶响应胶原蛋白载药微球；所述戊二醛溶液的质量百分含量为10wt％；所述酶响应胶原蛋白载药微球的粒径为8μm～20μm；离心洗涤为用异丙醇、乙醇和蒸馏水交替在4500rpm离心机中洗涤，每次洗涤时间均为3min；
步骤二、制备改性壳聚糖，具体包括：
步骤201、将pH为6的含改性剂的无水甲醇溶液于22℃温度条件下搅拌活化1h，得到活化液；所述含改性剂的无水甲醇溶液为将改性剂溶解于30mL无水甲醇中制备得到的含改性剂的无水甲醇溶液，所述改性剂为3-羧基苯硼酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺，所述3-羧基苯硼酸的质量为无水甲醇质量的3.25％，所述3-羧基苯硼酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的物质的量之比为1：1：1；
步骤202、将步骤201所述活化液和含壳聚糖水溶液混合，调节pH为6，于20℃温度条件下搅拌反应25h，得到含改性壳聚糖的溶液，将所述含改性壳聚糖的溶液置于截留分子量为3500的透析袋中用蒸馏水透析3天，期间每天换水5次，然后冻干，得到改性壳聚糖；所述3-羧基苯硼酸物质的量为壳聚糖的物质的量的2倍；所述含壳聚糖水溶液为壳聚糖与质量百分含量为0.3％的醋酸溶液混合而成，所述含壳聚糖水溶液中壳聚糖的质量百分含量为0.4％；
步骤三、将包含所述酶响应胶原蛋白载药微球、胰岛素和改性壳聚糖的体系与聚乙烯醇溶液混合反应，得到糖尿病慢性创面治疗用葡萄糖和酶双响应敷料的方法，具体包括：
步骤301、将0.1g所述酶响应胶原蛋白载药微球经Co60照射灭菌，得到灭菌后酶响应胶原蛋白载药微球；
步骤302、将所述灭菌后酶响应胶原蛋白载药微球与0.5mL缓冲溶液混合，搅拌5min，得到溶胀后酶响应胶原蛋白载药微球；所述缓冲溶液体积单位为mL，所述灭菌后酶响应胶原蛋白载药微球质量单位为g；所述PBS溶液可以为由8g NaCl、0.2g KCl、1.44gNa2HPO4和0.24g KHPO4溶于800ml蒸馏水中配制而成的PBS溶液；
步骤303、将所述改性壳聚糖与水混合，得到质量百分含量为8％的改性壳聚糖水溶液；
步骤304、将步骤302所述溶胀后酶响应胶原蛋白载药微球和0.5g胰岛素药液加入0.6mL步骤303所述改性壳聚糖水溶液，得到体系A；所述胰岛素药液含量为1.5mg/mL；
步骤305、将聚乙烯醇溶于水配制成质量百分含量为20wt％的聚乙烯醇溶液，得到体系B；
步骤306、将步骤304的体系A和步骤305的体系B按照质量比为1.5:1在手动搅拌条件下搅拌混合5min，得到混合体系；
步骤307、调节步骤306所述混合体系的pH为7.4，得到糖尿病慢性创面治疗用葡萄糖和酶双响应敷料。
实施例2～7所述糖尿病慢性创面治疗用葡萄糖和酶双响应敷料性能与实施例1基本一致。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明做任何限制，凡是根据发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效结构变化，均仍属于本发明技术方案的保护范围内。

Claims (7)

1.一种制备糖尿病慢性创面治疗用葡萄糖和酶双响应敷料的方法，其特征在于，包括：
将抗炎药加入胶原蛋白溶液形成含抗炎药悬浊液，将所述含抗炎药悬浊液与含乳化剂体系混合形成含抗炎药乳液体系，将所述含抗炎药乳液体系冷却后与戊二醛溶液混合反应，得到酶响应胶原蛋白载药微球；
将包含所述酶响应胶原蛋白载药微球、胰岛素和改性壳聚糖的体系与聚乙烯醇溶液混合反应，得到糖尿病慢性创面治疗用葡萄糖和酶双响应敷料；
所述含乳化剂体系为液体石蜡和乳化剂的混合物；
制备得到酶响应胶原蛋白载药微球的方法具体包括：
步骤101、将抗炎药加入胶原蛋白溶液中，在37℃~45℃温度条件下搅拌0.5h~3h，得到含抗炎药悬浊液；
步骤102、在40℃~45℃温度条件下，将液体石蜡和乳化剂以1000rpm~2000rpm速率搅拌混合0.5h~3h，得到含乳化剂体系；
步骤103、在37℃~45℃温度条件下，将步骤101所述含抗炎药悬浊液以 0.5mL/min~3mL/min的滴加速率滴加到步骤102所述含乳化剂体系中，搅拌0.5h~2h，得到含抗炎药乳液体系；
步骤104、将所述含抗炎药乳液体系冷却至0℃~10℃，得到冷却后含抗炎药乳液体系；
步骤105、将戊二醛溶液以0.5mL/min~3mL/min的滴加速率加入步骤104所述冷却后含抗炎药乳液体系中，于 0℃~ 10℃温度条件下搅拌1h~3h，得到微球，将所述微球离心洗涤、旋蒸和冻干，得到酶响应胶原蛋白载药微球；
制备改性壳聚糖的方法具体包括：
步骤201、将pH为5.8~6的含改性剂的无水甲醇溶液于18℃~ 37℃温度条件下搅拌活化0.5h~1.5h，得到活化液；步骤201中，所述含改性剂的无水甲醇溶液为将改性剂溶解于无水甲醇中得到的含改性剂的无水甲醇溶液，所述改性剂为3-羧基苯硼酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺，所述3-羧基苯硼酸的质量为无水甲醇质量的1.25%~6.25%，所述3-羧基苯硼酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的物质的量之比为1：（1~2.5）：（1~2.8）；
步骤202、将步骤201所述活化液和含壳聚糖水溶液混合，调节pH为5.5~6，于18℃~37℃温度条件下搅拌反应20h~30h，得到含改性壳聚糖的溶液，将所述含改性壳聚糖的溶液透析冻干后，得到改性壳聚糖。
2.根据权利要求1所述的制备糖尿病慢性创面治疗用葡萄糖和酶双响应敷料的方法，其特征在于，
步骤101中，所述抗炎药质量为胶原蛋白质量的0.2倍~0.8倍；所述胶原蛋白溶液中胶原蛋白的质量百分含量为10%~20%；所述胶原蛋白溶液为胶原蛋白在37℃~45℃温度条件下溶于水形成的胶原蛋白溶液；所述胶原蛋白为天然胶原蛋白、重组胶原蛋白和掺杂有天然胶原蛋白的重组胶原蛋白中的一种或几种；所述抗炎药为疏水抗炎药，所述疏水抗炎药包括赛来昔布或萘普生。
3.根据权利要求1所述的制备糖尿病慢性创面治疗用葡萄糖和酶双响应敷料的方法，其特征在于，
步骤102中所述液体石蜡的体积为乳化剂体积的35倍~90倍，所述乳化剂为Span80；步骤103含抗炎药悬浊液中液体石蜡的体积为含抗炎药悬浊液体积的3倍~8倍；步骤105冷却后含抗炎药乳液体系中的液体石蜡体积为戊二醛溶液体积的30倍~60倍，所述戊二醛溶液的质量百分含量为10wt%~25wt%；所述酶响应胶原蛋白载药微球的粒径为8μm~20μm。
4.根据权利要求1所述的制备糖尿病慢性创面治疗用葡萄糖和酶双响应敷料的方法，其特征在于，
步骤202中，所述活化液中的3-羧基苯硼酸物质的量为壳聚糖物质的量的1倍~2倍；所述含壳聚糖水溶液为壳聚糖与质量百分含量为0.3%~1%的醋酸溶液混合而成，所述含壳聚糖水溶液中壳聚糖的质量百分含量为 0.25%~1%。
5.根据权利要求1所述的制备糖尿病慢性创面治疗用葡萄糖和酶双响应敷料的方法，其特征在于，将包含所述酶响应胶原蛋白载药微球、胰岛素和改性壳聚糖的体系与聚乙烯醇溶液混合反应，得到糖尿病慢性创面治疗用葡萄糖和酶双响应敷料的方法，具体包括：
步骤301、将所述酶响应胶原蛋白载药微球经Co60 照射灭菌，得到灭菌后酶响应胶原蛋白载药微球；
步骤302、将所述灭菌后酶响应胶原蛋白载药微球与缓冲溶液混合，搅拌1min~6min，得到溶胀后酶响应胶原蛋白载药微球；
步骤303、将所述改性壳聚糖与水混合，得到质量百分含量为5%~8%的改性壳聚糖水溶液；
步骤304、将步骤302所述溶胀后酶响应胶原蛋白载药微球和胰岛素药液加入步骤303所述改性壳聚糖水溶液，得到体系A；
步骤305、将聚乙烯醇溶于水配制成质量百分含量为15wt%~20wt%的聚乙烯醇溶液，得到体系B；
步骤306、将步骤304的体系A和步骤305的体系B按照质量比为（1.5~3）：（1~2）混合，搅拌2min~6min，得到混合体系；
步骤307、调节步骤306所述混合体系的 pH为7.4，得到糖尿病慢性创面治疗用葡萄糖和酶双响应敷料。
6.根据权利要求5所述的制备糖尿病慢性创面治疗用葡萄糖和酶双响应敷料的方法，其特征在于，
步骤302中，所述缓冲溶液体积为灭菌后酶响应胶原蛋白载药微球质量的3倍~5倍，所述缓冲溶液体积单位为mL，所述灭菌后酶响应胶原蛋白载药微球质量单位为g；
步骤304中，所述胰岛素药液含量为1mg/mL~1.5mg/mL，所述胰岛素药液的质量为酶响应胶原蛋白载药微球质量的5倍~10倍，所述改性壳聚糖质量为酶响应胶原蛋白载药微球质量的0. 2倍~0.5倍。
7.一种采用权利要求1~6任一权利要求所述方法制备得到的糖尿病慢性创面治疗用葡萄糖和酶双响应敷料。
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