CN114832142B - 一种壳聚糖复合敷料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种壳聚糖复合敷料，其具有核壳结构，其中核结构包括载有活性成分1的壳聚糖微胶囊，壳结构至少包括二层，所述壳结构从内到外分别为壳聚糖海绵和载有活性成分2的壳聚糖涂层；所述活性成分1和活性成分2为相同或不相同的活性成分。本发明通过壳聚糖微胶囊、壳聚糖海绵和壳聚糖涂层的协同作用，可以获得较传统壳聚糖敷料更为优异的止血性能、抑菌性能和降解性能。另外，通过在壳聚糖微胶囊和壳聚糖涂层上分别负载、涂布上相同或不同的活性成分，从而可以实现对活性成分的二元梯度缓释。根据负载/涂布的活性成分种类的不同，可以为这种壳聚糖复合敷料增加不同功效，具有较为广泛的可设计性。
Description
技术领域
本发明属于医疗材料领域，具体涉及一种壳聚糖复合敷料及其制备方法。
背景技术
壳聚糖(Chitosan)，又称脱乙酰甲壳素，在1859年首次被发现，在是由自然界广泛存在的几丁质(Chitin)经过脱乙酰作用得到的，化学名称为聚葡萄糖胺(1-4)-2-氨基-B-D葡萄糖，能被人体中的α-淀粉酶分解为葡萄糖，最后代谢为水和二氧化碳。研究表明壳聚糖是一种有效的细胞凝集剂，可以凝集红细胞，这种凝集作用是由红细胞细胞膜上神经氨酸带来的高负电荷和壳聚糖的净正电荷间存在相互作用造成的。壳聚糖在对实验动物口服以及静脉内给药时的毒性是极低的，小鼠的LD50超过16g/kg。壳聚糖还具有广谱的抗微生物特性，这可能是由于壳聚糖分子具有强正电荷而具有作为微生物细胞凝结剂的特性。综上所述，这种天然高分子的生物相容性、生物安全性、广谱抗菌性、可降解性等优良性能被各行各业广泛关注，在医药、食品、化工、生化和生物医学工程等诸多领域的应用研究取得了重大进展。
随着对创面愈合过程的病理生理的深入研究，人们对创面愈合过程的理解也越来越深刻，从而导致了医用创面敷料的不断改进与发展。理想的创面敷料应具备良好的抗菌性能和止血性能。壳聚糖具有良好的生物相容性和可降解性、无毒副作用、无刺激性、代谢机理明确，不会在体内沉积而引起炎症，可被人体充分吸收，分解的产物完全无毒的优点，因此对壳聚糖敷料的研究成为了人们关注的重点之一。
通过冷冻干燥法制备的壳聚糖止血海绵因其具有疏松多孔的结构，大大增加了其在止血过程中与伤口和血液的接触面积。在使用兔颈静脉伤口的比较研究中，壳聚糖海绵和胶原蛋白海绵在实现止血前受伤静脉的总出血量基本相同，但壳聚糖海绵比胶原海绵更柔韧且抗破损，并表现出更理想的抑菌性能。
此外，壳聚糖可被用于沉淀蛋白质物质、制造手术缝合线和作为免疫刺激剂；也可被用于口服药物制剂中，以改善难溶性药物的溶解，或通过某些方法实现药物的缓释或特异性释放。比如，不溶性壳聚糖微胶囊可以通过化学结合或物理吸附实现对药物的负载。
通常地，由于其特殊的微纳米级尺寸，壳聚糖微胶囊无法被单独应用在临床上，需要使用一种载体材料将其包埋起来。包埋壳聚糖微胶囊的医用海绵材料通常是聚乙烯醇海绵或聚氨酯海绵，但这两种海绵基材都不具备降解性和抑菌性，因此这些复合海绵敷料均不可作为可吸收性抑菌止血敷料使用。而传统的单一壳聚糖组分的壳聚糖海绵的力学性能较差，化学改性的壳聚糖海绵又会因为引入有害物质而严重影响生物相容性和生物安全性。
在现有载药技术的研究中，还鲜有一种壳聚糖材料能负载多种活性成分的案例，这是因为：壳聚糖一旦和一种高相容性的活性成分进行电荷结合便很难再负载上另一种活性成分，而选择低相容性的活性成分又会带来载药量低等问题，即便通过各种改性手段将多种活性成分负载在同一材料上也常表现出1+1<2的低效性。同样的，在现有缓释技术的研究中，壳聚糖材料对活性成分的缓释模式基本上都很单一，即使可以控制缓释速度的快慢，也难以完成一种智能的协同缓释。比如，先对伤口进行抑菌消炎处理，再释放生长因子促进组织生长，以避免生长因子的加入使细菌大量增殖、加重炎症，而这是单一缓释模式无法做到的。
因此，亟需找到一种基于壳聚糖的医用材料，具有核壳结构，可以解决以上缺陷。
发明内容
本发明公开了壳聚糖微胶囊、壳聚糖海绵和壳聚糖涂层进行复合的、具有核壳结构的壳聚糖复合敷料。把壳聚糖微胶囊作为刚性较强的核，物理改性壳聚糖外壳海绵，提高其力学性能，同时不影响壳聚糖海绵的生物相容性、生物安全性。通过引入第二层壳聚糖外壳涂层，利用壳聚糖微胶囊、壳聚糖海绵和壳聚糖涂层的协同作用，可以获得较传统壳聚糖敷料更为优异的止血性能、抑菌性能和降解性能。另外，通过在壳聚糖微胶囊和壳聚糖涂层上分别负载、涂布上相同或不同的活性成分，从而可以实现对活性成分的二元梯度缓释。根据负载/涂布的活性成分种类的不同，可以为这种壳聚糖复合敷料增加不同功效，具有较为广泛的可设计性。
本发明的一个目的在于提供一种壳聚糖复合敷料，其具有核壳结构，其中
核结构包括载有活性成分1的壳聚糖微胶囊，
壳结构至少包括二层，所述壳结构从内到外分别为壳聚糖海绵和载有活性成分2的壳聚糖涂层；
所述活性成分1和活性成分2为相同或不相同的活性成分。
进一步地，所述壳聚糖复合敷料中，壳聚糖的占比≥90wt％。
进一步地，所述活性成分为药物，和/或同种异体材料，所述活性成分选自消炎剂、抑菌剂、祛痘剂、种子细胞、生长因子的一种或多种；
优选地，所述消炎剂为头孢拉定；
优选地，所述抑菌剂为丁香提取物；
优选地，所述祛痘剂为藏红花提取物；
优选地，所述种子细胞为间充质干细胞；
优选地，所述生长因子为重组人胶原蛋白。
本发明的另一个目的在于提供上述壳聚糖复合敷料的制备方法，其包括如下步骤：
壳聚糖微胶囊的制备：
S1.高压发生器的正极与注射器的针头相连，高压发生器的负极浸入凝固浴中，然后开始施加电压；其中注射器中装有壳聚糖溶液，凝固浴的成分包括三聚磷酸盐与葡萄糖酸盐；
上述方法为静电喷雾法。
S2.将所述壳聚糖溶液滴入所述凝固浴中，搅均；
S3.离心去除上清液，水洗并过滤，取滤饼；
S4.将所述滤饼进行抽提，获得的物质进行收集，真空冷冻干燥，得到所述壳聚糖微胶囊；
壳聚糖复合敷料的制备：
L1.将壳聚糖溶液和活性成分1混合，获得壳聚糖溶液制剂1；将壳聚糖溶液和活性成分2混合，获得壳聚糖溶液制剂2；
L2.将所述壳聚糖溶液制剂1与所述壳聚糖微胶囊混合，摇床后过滤，真空冷冻干燥，得到所述载有活性成分1的壳聚糖微胶囊；然后将所述载有活性成分1的壳聚糖微胶囊与壳聚糖溶液共混，起泡，真空冷冻干燥后形成壳聚糖海绵，得到壳聚糖复合敷料前驱体；
L3.将所述壳聚糖溶液制剂2施加于所述含有壳聚糖海绵的壳聚糖敷料之上，真空冷冻干燥后形成壳聚糖涂层，得到壳聚糖复合敷料。上述施加的方式可以为涂覆、涂布、旋涂等手段。
上述壳聚糖复合敷料为含有两层壳结构的核壳结构，且核结构(壳聚糖微胶囊)和第二层壳结构(壳聚糖涂层)上分别载有活性成分1和活性成分2。
进一步地，所述壳聚糖溶液为壳聚糖-乳酸溶液，由乳酸溶液作为壳聚糖的溶剂；所述壳聚糖溶液中，壳聚糖的浓度为2-5wt％，乳酸的浓度为0.5-2wt％。
进一步地，所述壳结构中壳聚糖涂层的厚度为0.5-1mm；壳聚糖海绵的厚度为5-10mm。
本发明技术方案中，控制壳结构在相邻层的涂覆厚度为本领域技术人员所熟知的常规技术手段。
进一步地，所述核结构中壳聚糖微胶囊的粒径≤10μm。
进一步地，S1中，所述凝固浴中，三聚磷酸盐的浓度为5-8wt％，葡萄糖酸盐的浓度为5-8wt％。
进一步地，S1中，所述施加电压为13-15kV；
S2中，所述注射速度为5-8ml/h，所述搅拌速度为400-600rpm；
S4中，所述抽提采用的溶剂为乙醇，所述抽提时间为10-24h。
进一步地，L1中，所述壳聚糖溶液制剂1中活性成分1的浓度为50-150μg/ml，所述壳聚糖溶液制剂2中活性成分2的浓度为50-150μg/ml。
本发明具有以下有益效果：
1.本发明公开的壳聚糖复合敷料主体成分为壳聚糖，具有高度的天然无毒、生物友好性以及环境友好性。
2.本发明公开的壳聚糖复合敷料具有核壳结构，不仅具有良好的力学性能和刚性，还兼有对活性成分的梯度缓释性能，以及优异的止血、抑菌和降解性能。
3.本发明对壳聚糖微胶囊的制备方法为静电喷雾法，适合大规模产业化的应用。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明的技术方案，列举如下实施例和对比例。实施例和对比例中所出现的原料、反应和后处理手段，除非特别声明，均为市面上常见原料，以及本领域技术人员所熟知的技术手段。
本发明的实施例和对比例中所涉及的壳聚糖溶液，壳聚糖浓度为2wt％，乳酸浓度为1wt％。
本发明的实施例和对比例中，壳聚糖微胶囊的制备涉及静电喷雾法。
本发明的实施例和对比例中，真空冷冻干燥采用的设备是真空冷冻干燥机，厂家为北京博医康实验仪器有限公司，型号为FD-1A-50。
本发明的实施例和对比例中，壳聚糖在壳聚糖复合敷料中的质量占比的测试方法采用的是高效液相色谱(HPLC)法，具体测试方法参考GB/T 38479-2021中的“壳聚糖含量测定高效液相色谱法”。
实施例1
一种壳聚糖复合敷料，其结构为核壳结构，其中
核结构为载有活性成分1的壳聚糖微胶囊，其粒径约为2μm；
核结构外部包裹两层壳结构，第一层壳结构为壳聚糖海绵(厚度约为5mm)，第二层壳结构为载有活性成分2的壳聚糖涂层(厚度约为0.5mm)。
本实施例中，活性成分1为头孢拉定，活性成分2为丁香提取物。
上述壳聚糖复合敷料的制备方法为：
壳聚糖微胶囊的制备：
S1.高压发生器的正极与注射器的针头相连，高压发生器的负极浸入500ml的凝固浴中，然后开始施加13kV的电压；其中注射器中装有50ml的壳聚糖溶液，凝固浴的成分为三聚磷酸钠(5wt％)与葡萄糖酸钠(5wt％)；
S2.以相距8cm的高度，注射器的注射泵以5ml/h的速度，将所述壳聚糖溶液，逐渐滴入所述凝固浴中，磁力搅拌器以400rpm的速度搅拌，滴完后继续搅拌30min；
S3.离心去除上清液，用大量蒸馏水水洗至中性并过滤，取滤饼；
S4.将所述滤饼用乙醇进行抽提10h，获得的物质进行收集并浓缩，真空冷冻干燥24h，得到所述壳聚糖微胶囊；
壳聚糖复合敷料的制备：
L1.将壳聚糖溶液和活性成分1的溶液(浓度为100μg/ml)等体积混合，获得活性成分1浓度为50μg/ml的壳聚糖溶液制剂1；将壳聚糖溶液和活性成分2(浓度为100μg/ml)等体积混合，获得活性成分2浓度为50μg/ml的壳聚糖溶液制剂2；
L2.将50ml的所述壳聚糖溶液制剂1与25mg的所述壳聚糖微胶囊，37℃下摇床处理3h并过滤，真空冷冻干燥24h，得到载有活性成分1的壳聚糖微胶囊；然后再取100ml的壳聚糖溶液，用打泡机打泡待泡沫均匀后，加入上述200mg的载有活性成分1的壳聚糖微胶囊，搅拌均匀成盒，真空冷冻干燥12h后形成壳聚糖海绵，得到壳聚糖复合敷料前驱体，厚度为5mm；
L3.将所述壳聚糖溶液制剂2涂覆于所述壳聚糖海绵之上，并真空冷冻干燥12h后形成壳聚糖涂层，得到壳聚糖复合敷料，其中壳聚糖涂层的厚度为0.5mm。
经测试，该壳聚糖复合敷料中，壳聚糖的占比约为93wt％。
实施例2
一种壳聚糖复合敷料，其结构为核壳结构，其中
核结构为载有活性成分1的壳聚糖微胶囊，其粒径约为4μm；
核结构外部包裹两层壳结构，第一层壳结构为壳聚糖海绵(厚度约为10mm)，第二层壳结构为载有活性成分2的壳聚糖涂层(厚度约为1mm)。
本实施例中，活性成分1为头孢拉定，活性成分2为丁香提取物。
上述壳聚糖复合敷料的制备方法为：
壳聚糖微胶囊的制备：
S1.高压发生器的正极与注射器的针头相连，高压发生器的负极浸入500ml的凝固浴中，然后开始施加15kV的电压；其中注射器中装有50ml的壳聚糖溶液，凝固浴的成分为三聚磷酸钠(8wt％)与葡萄糖酸钠(8wt％)；
S2.以相距8cm的高度，注射器的注射泵以8ml/h的速度，将所述壳聚糖溶液，逐渐滴入所述凝固浴中，磁力搅拌器以600rpm的速度搅拌，滴完后继续搅拌30min；
S3.离心去除上清液，用大量蒸馏水水洗至中性并过滤，取滤饼；
S4.将所述滤饼用乙醇进行抽提24h，获得的物质进行收集并浓缩，真空冷冻干燥24h，得到所述壳聚糖微胶囊；
壳聚糖复合敷料的制备：
L1.将壳聚糖溶液和活性成分1的溶液(浓度为300μg/ml)等体积混合，获得活性成分1浓度为150μg/ml的壳聚糖溶液制剂1；将壳聚糖溶液和活性成分2(浓度为300μg/ml)等体积混合，获得活性成分2浓度为150μg/ml的壳聚糖溶液制剂2；
L2.将50ml的所述壳聚糖溶液制剂1与25mg的所述壳聚糖微胶囊，38℃下摇床处理5h并过滤，真空冷冻干燥24h，得到载有活性成分1的壳聚糖微胶囊；然后再取100ml的壳聚糖溶液，用打泡机打泡待泡沫均匀后，加入上述200mg的载有活性成分1的壳聚糖微胶囊，搅拌均匀成盒，真空冷冻干燥12h后形成壳聚糖海绵，得到壳聚糖复合敷料前驱体，厚度为10mm；
L3.将所述壳聚糖溶液制剂2涂覆于所述壳聚糖海绵之上，并真空冷冻干燥12h后形成壳聚糖涂层，得到壳聚糖复合敷料，其中壳聚糖涂层的厚度为1mm。
经测试，该壳聚糖复合敷料中，壳聚糖的占比约为91wt％。
实施例3
一种壳聚糖复合敷料，其结构为核壳结构，其中
核结构为载有活性成分1的壳聚糖微胶囊，其粒径约为5μm；
核结构外部包裹两层壳结构，第一层壳结构为壳聚糖海绵(厚度约为7mm)，第二层壳结构为载有活性成分2的壳聚糖涂层(厚度约为0.7mm)。
本实施例中，活性成分1为头孢拉定，活性成分2为丁香提取物。
上述壳聚糖复合敷料的制备方法为：
壳聚糖微胶囊的制备：
S1.高压发生器的正极与注射器的针头相连，高压发生器的负极浸入500ml的凝固浴中，然后开始施加14kV的电压；其中注射器中装有50ml的壳聚糖溶液，凝固浴的成分为三聚磷酸钠(7wt％)与葡萄糖酸钠(7wt％)；
S2.以相距8cm的高度，注射器的注射泵以7ml/h的速度，将所述壳聚糖溶液，逐渐滴入所述凝固浴中，磁力搅拌器以500rpm的速度搅拌，滴完后继续搅拌30min；
S3.离心去除上清液，用大量蒸馏水水洗至中性并过滤，取滤饼；
S4.将所述滤饼用乙醇进行抽提18h，获得的物质进行收集并浓缩，真空冷冻干燥24h，得到所述壳聚糖微胶囊；
壳聚糖复合敷料的制备：
L1.将壳聚糖溶液和活性成分1的溶液(浓度为200μg/ml)等体积混合，获得活性成分1浓度为100μg/ml的壳聚糖溶液制剂1；将壳聚糖溶液和活性成分2(浓度为200μg/ml)等体积混合，获得活性成分2浓度为100μg/ml的壳聚糖溶液制剂2；
L2.将50ml的所述壳聚糖溶液制剂1与25mg的所述壳聚糖微胶囊，40℃下摇床处理4h并过滤，真空冷冻干燥24h，得到载有活性成分1的壳聚糖微胶囊；然后再取100ml的壳聚糖溶液，用打泡机打泡待泡沫均匀后，加入上述200mg的载有活性成分1的壳聚糖微胶囊，搅拌均匀成盒，真空冷冻干燥12h后形成壳聚糖海绵，得到壳聚糖复合敷料前驱体，厚度为7mm；
L3.将所述壳聚糖溶液制剂2涂覆于所述壳聚糖海绵之上，并真空冷冻干燥12h后形成壳聚糖涂层，得到壳聚糖复合敷料，其中壳聚糖涂层的厚度为0.7mm。
经测试，该壳聚糖复合敷料中，壳聚糖的占比约为92wt％。
实施例4
一种壳聚糖复合敷料，其结构为核壳结构，其中
核结构为载有活性成分1的壳聚糖微胶囊，其粒径约为8μm；
核结构外部包裹两层壳结构，第一层壳结构为壳聚糖海绵(厚度约为10mm)，第二层壳结构为载有活性成分2的壳聚糖涂层(厚度约为0.5mm)。
本实施例中，活性成分1为头孢拉定，活性成分2为丁香提取物。
上述壳聚糖复合敷料的制备方法为：
壳聚糖微胶囊的制备：
S1.高压发生器的正极与注射器的针头相连，高压发生器的负极浸入500ml的凝固浴中，然后开始施加14kV的电压；其中注射器中装有50ml的壳聚糖溶液，凝固浴的成分为三聚磷酸钠(8wt％)与葡萄糖酸钠(5wt％)；
S2.以相距8cm的高度，注射器的注射泵以8ml/h的速度，将所述壳聚糖溶液，逐渐滴入所述凝固浴中，磁力搅拌器以400rpm的速度搅拌，滴完后继续搅拌30min；
S3.离心去除上清液，用大量蒸馏水水洗至中性并过滤，取滤饼；
S4.将所述滤饼用乙醇进行抽提18h，获得的物质进行收集并浓缩，真空冷冻干燥24h，得到所述壳聚糖微胶囊；
壳聚糖复合敷料的制备：
L1.将壳聚糖溶液和活性成分1的溶液(浓度为300μg/ml)等体积混合，获得活性成分1浓度为150μg/ml的壳聚糖溶液制剂1；将壳聚糖溶液和活性成分2(浓度为300μg/ml)等体积混合，获得活性成分2浓度为150μg/ml的壳聚糖溶液制剂2；
L2.将50ml的所述壳聚糖溶液制剂1与25mg的所述壳聚糖微胶囊，40℃下摇床处理4h并过滤，真空冷冻干燥24h，得到载有活性成分1的壳聚糖微胶囊；然后再取100ml的壳聚糖溶液，用打泡机打泡待泡沫均匀后，加入上述200mg的载有活性成分1的壳聚糖微胶囊，搅拌均匀成盒，真空冷冻干燥12h后形成壳聚糖海绵，得到壳聚糖复合敷料前驱体，厚度为7mm；
L3.将所述壳聚糖溶液制剂2涂覆于所述壳聚糖海绵之上，并真空冷冻干燥12h后形成壳聚糖涂层，得到壳聚糖复合敷料，其中壳聚糖涂层的厚度为0.7mm。
经测试，该壳聚糖复合敷料中，壳聚糖的占比约为91wt％。
实施例5
一种壳聚糖复合敷料，其结构为核壳结构，其中
核结构为载有活性成分1的壳聚糖微胶囊，其粒径约为5μm；
核结构外部包裹两层壳结构，第一层壳结构为壳聚糖海绵(厚度约为7mm)，第二层壳结构为载有活性成分2的壳聚糖涂层(厚度约为0.7mm)。
本实施例中，活性成分1为间充质干细胞，活性成分2为藏红花提取物。
上述壳聚糖复合敷料的制备方法为：
壳聚糖微胶囊的制备：
S1.高压发生器的正极与注射器的针头相连，高压发生器的负极浸入500ml的凝固浴中，然后开始施加14kV的电压；其中注射器中装有50ml的壳聚糖溶液，凝固浴的成分为三聚磷酸钠(7wt％)与葡萄糖酸钠(7wt％)；
S2.以相距8cm的高度，注射器的注射泵以7ml/h的速度，将所述壳聚糖溶液，逐渐滴入所述凝固浴中，磁力搅拌器以500rpm的速度搅拌，滴完后继续搅拌30min；
S3.离心去除上清液，用大量蒸馏水水洗至中性并过滤，取滤饼；
S4.将所述滤饼用乙醇进行抽提18h，获得的物质进行收集并浓缩，真空冷冻干燥24h，得到所述壳聚糖微胶囊；
壳聚糖复合敷料的制备：
L1.将壳聚糖溶液和活性成分1的溶液(浓度为200μg/ml)等体积混合，获得活性成分1浓度为100μg/ml的壳聚糖溶液制剂1；将壳聚糖溶液和活性成分2(浓度为200μg/ml)等体积混合，获得活性成分2浓度为100μg/ml的壳聚糖溶液制剂2；
L2.将50ml的所述壳聚糖溶液制剂1与25mg的所述壳聚糖微胶囊，40℃下摇床处理4h并过滤，真空冷冻干燥24h，得到载有活性成分1的壳聚糖微胶囊；然后再取100ml的壳聚糖溶液，用打泡机打泡待泡沫均匀后，加入上述200mg的载有活性成分1的壳聚糖微胶囊，搅拌均匀成盒，真空冷冻干燥12h后形成壳聚糖海绵，得到壳聚糖复合敷料前驱体，厚度为7mm；
L3.将所述壳聚糖溶液制剂2涂覆于所述壳聚糖海绵之上，并真空冷冻干燥12h后形成壳聚糖涂层，得到壳聚糖复合敷料，其中壳聚糖涂层的厚度为0.7mm。
经测试，该壳聚糖复合敷料中，壳聚糖的占比约为92wt％。
实施例6
一种壳聚糖复合敷料，其结构为核壳结构，其中
核结构为载有活性成分1的壳聚糖微胶囊，其粒径约为5μm；
核结构外部包裹两层壳结构，第一层壳结构为壳聚糖海绵(厚度约为7mm)，第二层壳结构为载有活性成分2的壳聚糖涂层(厚度约为0.7mm)。
本实施例中，活性成分1为重组人胶原蛋白，活性成分2为丁香提取物。
上述壳聚糖复合敷料的制备方法为：
壳聚糖微胶囊的制备：
S1.高压发生器的正极与注射器的针头相连，高压发生器的负极浸入500ml的凝固浴中，然后开始施加14kV的电压；其中注射器中装有50ml的壳聚糖溶液，凝固浴的成分为三聚磷酸钠(7wt％)与葡萄糖酸钠(7wt％)；
S2.以相距8cm的高度，注射器的注射泵以7ml/h的速度，将所述壳聚糖溶液，逐渐滴入所述凝固浴中，磁力搅拌器以500rpm的速度搅拌，滴完后继续搅拌30min；
S3.离心去除上清液，用大量蒸馏水水洗至中性并过滤，取滤饼；
S4.将所述滤饼用乙醇进行抽提18h，获得的物质进行收集并浓缩，真空冷冻干燥24h，得到所述壳聚糖微胶囊；
壳聚糖复合敷料的制备：
L1.将壳聚糖溶液和活性成分1的溶液(浓度为200μg/ml)等体积混合，获得活性成分1浓度为100μg/ml的壳聚糖溶液制剂1；将壳聚糖溶液和活性成分2(浓度为200μg/ml)等体积混合，获得活性成分2浓度为100μg/ml的壳聚糖溶液制剂2；
L2.将50ml的所述壳聚糖溶液制剂1与25mg的所述壳聚糖微胶囊，40℃下摇床处理4h并过滤，真空冷冻干燥24h，得到载有活性成分1的壳聚糖微胶囊；然后再取100ml的壳聚糖溶液，用打泡机打泡待泡沫均匀后，加入上述200mg的载有活性成分1的壳聚糖微胶囊，搅拌均匀成盒，真空冷冻干燥12h后形成壳聚糖海绵，得到壳聚糖复合敷料前驱体，厚度为7mm；
L3.将所述壳聚糖溶液制剂2涂覆于所述壳聚糖海绵之上，并真空冷冻干燥12h后形成壳聚糖涂层，得到壳聚糖复合敷料，其中壳聚糖涂层的厚度为0.7mm。
经测试，该壳聚糖复合敷料中，壳聚糖的占比约为91wt％。
对比例1
一种壳聚糖敷料，结构为载有活性成分2的壳聚糖海绵(厚度约为7.7mm)。
本对比例中，活性成分2为头孢拉定。
上述壳聚糖敷料的制备方法为：
L1.将壳聚糖溶液和活性成分2的溶液(浓度为200μg/ml)等体积混合，获得活性成分2浓度为100μg/ml的壳聚糖溶液制剂2；
L2.将50ml的所述壳聚糖溶液制剂2与100ml的壳聚糖溶液混合，用打泡机打泡待泡沫均匀成盒，真空冷冻干燥12h，得到壳聚糖敷料，厚度为7.7mm；
经测试，该壳聚糖复合敷料中，壳聚糖的占比约为94wt％。
对比例2
一种壳聚糖复合敷料，其结构为核壳结构，其中核结构为壳聚糖微胶囊，其粒径约为5μm；
核结构外部包裹的壳结构仅有一层，且为载有活性成分2的壳聚糖海绵(厚度约为7.7mm)。
本对比例中，活性成分2为头孢拉定。
上述壳聚糖复合敷料的制备方法为：
壳聚糖微胶囊的制备：
S1.高压发生器的正极与注射器的针头相连，高压发生器的负极浸入500ml的凝固浴中，然后开始施加14kV的电压；其中注射器中装有50ml的壳聚糖溶液，凝固浴的成分为三聚磷酸钠(7wt％)与葡萄糖酸钠(7wt％)；
S2.以相距8cm的高度，注射器的注射泵以7ml/h的速度，将所述壳聚糖溶液，逐渐滴入所述凝固浴中，磁力搅拌器以500rpm的速度搅拌，滴完后继续搅拌30min；
S3.离心去除上清液，用大量蒸馏水水洗至中性并过滤，取滤饼；
S4.将所述滤饼用乙醇进行抽提18h，获得的物质进行收集并浓缩，真空冷冻干燥24h，得到所述壳聚糖微胶囊；
壳聚糖复合敷料的制备：
L1.将壳聚糖溶液和活性成分2的溶液(浓度为200μg/ml)等体积混合，获得活性成分2浓度为100μg/ml的壳聚糖溶液制剂2；
L2.将50ml的所述壳聚糖溶液制剂2与100ml的壳聚糖溶液混合，用打泡机打泡待泡沫均匀后，加入上述200mg的壳聚糖微胶囊，搅拌均匀成盒，真空冷冻干燥12h后形成壳聚糖海绵，得到壳聚糖复合敷料，厚度为7.7mm；
经测试，该壳聚糖复合敷料中，壳聚糖的占比约为92wt％。
对比例3
一种壳聚糖复合敷料，其结构为核壳结构，其中核结构为载有活性成分1的壳聚糖微胶囊，其粒径约为5μm；
核结构外部包裹的壳结构仅有一层，且为壳聚糖海绵(厚度约为7.7mm)。
本对比例中，活性成分1为头孢拉定。
上述壳聚糖复合敷料的制备方法为：
壳聚糖微胶囊的制备：
S1.高压发生器的正极与注射器的针头相连，高压发生器的负极浸入500ml的凝固浴中，然后开始施加14kV的电压；其中注射器中装有50ml的壳聚糖溶液，凝固浴的成分为三聚磷酸钠(7wt％)与葡萄糖酸钠(7wt％)；
S2.以相距8cm的高度，注射器的注射泵以7ml/h的速度，将所述壳聚糖溶液，逐渐滴入所述凝固浴中，磁力搅拌器以500rpm的速度搅拌，滴完后继续搅拌30min；
S3.离心去除上清液，用大量蒸馏水水洗至中性并过滤，取滤饼；
S4.将所述滤饼用乙醇进行抽提18h，获得的物质进行收集并浓缩，真空冷冻干燥24h，得到所述壳聚糖微胶囊；
壳聚糖复合敷料的制备：
L1.将壳聚糖溶液和活性成分1的溶液(浓度为200μg/ml)等体积混合，获得活性成分1浓度为100μg/ml的壳聚糖溶液制剂1；
L2.将50ml的所述壳聚糖溶液制剂与25mg的所述壳聚糖微胶囊，40℃下摇床处理4h并过滤，真空冷冻干燥24h，得到载有活性成分1的壳聚糖微胶囊；然后再取100ml的壳聚糖溶液，用打泡机打泡待泡沫均匀后，加入上述200mg的载有活性成分的壳聚糖微胶囊，搅拌均匀成盒，真空冷冻干燥12h后形成壳聚糖海绵，得到壳聚糖复合敷料，厚度为7.7mm；
经测试，该壳聚糖复合敷料中，壳聚糖的占比约为93wt％。
对比例4
一种壳聚糖复合敷料，其结构为核壳结构，其中核结构为载有活性成分1的壳聚糖微胶囊，其粒径约为5μm；
核结构外部包裹的壳结构仅有一层，且为壳聚糖海绵(厚度约为7.7mm)，与其他实施例和对比例中壳聚糖海绵的制备方法不同，本对比例采用的是化学改性壳聚糖海绵。
本对比例中，壳聚糖海绵的制备方法为本领域技术人员所熟知的常规技术手段。
本对比例中，活性成分1为头孢拉定。
上述壳聚糖复合敷料的制备方法为：
壳聚糖微胶囊的制备：
S1.高压发生器的正极与注射器的针头相连，高压发生器的负极浸入500ml的凝固浴中，然后开始施加14kV的电压；其中注射器中装有50ml的壳聚糖溶液，凝固浴的成分为三聚磷酸钠(7wt％)与葡萄糖酸钠(7wt％)；
S2.以相距8cm的高度，注射器的注射泵以7ml/h的速度，将所述壳聚糖溶液，逐渐滴入所述凝固浴中，磁力搅拌器以500rpm的速度搅拌，滴完后继续搅拌30min；
S3.离心去除上清液，用大量蒸馏水水洗至中性并过滤，取滤饼；
S4.将所述滤饼用乙醇进行抽提18h，获得的物质进行收集并浓缩，真空冷冻干燥24h，得到所述壳聚糖微胶囊；
壳聚糖复合敷料的制备：
L1.将壳聚糖溶液和活性成分1的溶液(浓度为200μg/ml)等体积混合，获得活性成分1浓度为100μg/ml的壳聚糖溶液制剂1；
L2.将50ml的所述壳聚糖溶液制剂1与25mg的所述壳聚糖微胶囊，40℃下摇床处理4h并过滤，真空冷冻干燥24h，得到载有活性成分的壳聚糖微胶囊；然后再将100ml的壳聚糖溶液、20g的戊二醛和0.2g的光引发剂2959，用打泡机打泡待泡沫均匀，加入上述200mg的载有活性成分1的壳聚糖微胶囊，搅拌均匀成盒，在光照强度为100μW/cm2的紫外光辐照300s后，真空冷冻干燥12h，形成壳聚糖海绵，得到壳聚糖复合敷料，厚度为7.7mm；
经测试，该壳聚糖复合敷料中，壳聚糖的占比约为15wt％。
测试例
测试例1
为了测试实施例1-6、对比例1-4所得产品的力学性能，作出以下测试。
1.使用单柱拉力试验机(LJ-271，东莞力坚实验设备有限公司)对材料进行力学性能测试。
2.将充分干燥后的材料裁剪成长度为50mm、宽度为10mm的试样，在常温下进行拉伸实验，拉伸速率为5mm/min，每种材料测试3次，取平均值。结果见表1。
表1.实施例1-6、对比例1-4所得产品的力学性能比较
从表1可以看出，核壳结构的引入显著提高了壳聚糖复合敷料的力学性能；第二层壳结构(壳聚糖涂层)的引入，进一步地提高了壳聚糖复合敷料的力学性能。
测试例2
抑菌率的测试：将活化金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌两种实验菌的冻干株，接种于普通肉汤培养基琼脂的平板上，在有氧条件下在温度37℃下培养24h，移去上清液，用营养肉汤适当稀释菌体，加入直径为1cm的辐照灭菌后的材料，在常温下孵育40min，分别取出50μL用于平板涂布，在温度37℃下倒置培养24h，观察在实施例3和对比例1-4的产品中的菌落生长情况。结果见表2。
表2.实施例3和对比例1-4的产品的抑菌活性对比
从表2可以看出，核壳结构的引入提高了壳聚糖复合敷料的抑菌性能；第二层壳结构(壳聚糖涂层)的引入，进一步提高了壳聚糖复合敷料的抑菌性；壳聚糖和丁香提取物存在协同效应，显著提高了壳聚糖复合敷料的抑菌性；随着壳聚糖含量提高，壳聚糖复合敷料的抑菌性能显著提升。
测试例3
止血时间测试：从家兔耳缘静脉按1g/kg推注入3％戊巴比妥钠溶液，使家兔进入麻醉状态。选取耳部中央主动脉，用碘伏进行消毒，然后用手术刀作尺寸为1cm×1cm的创面。
家兔耳部动脉出血后，先用普通灭菌纱布吸收血液，将尺寸为2cm×2cm的试样敷于出血创面；每20s用普通灭菌纱布吸收创面渗出血液，观察止血效果；做三次平行实验，分别记录实施例3和对比例1-4的产品完全止血时间，计算平均数。结果见表3。
表3.实施例3和对比例1-4的产品的止血时间对比
| 止血时间(s) | |
| 实施例3 | 188 |
| 对比例1 | 199 |
| 对比例2 | 205 |
| 对比例3 | 204 |
| 对比例4 | 316 |
从表3可以看出，第二层壳结构(壳聚糖涂层)的引入，提高了壳聚糖复合敷料的止血性能；随着壳聚糖含量提高，壳聚糖复合敷料的抑菌性能显著提升。
测试例4
缓释程度测试：头孢拉定在人工胃液(即pH＝1.2的稀盐酸溶液)中的最大吸收波长为257nm，其浓度-吸光度的标准曲线为y＝55.184x-0.2834(R2＝0.9998)。
精密称取一定质量的产品置于透析袋中，加入适量的人工胃液，放入溶出仪中，设定温度为37℃，转速为100r/min，溶出1h，取2ml透析液用紫外分光光度计进行测试，分别计算实施例3和对比例1-4的产品的头孢拉定释放量。结果见表4-1。
表4-1.实施例3和对比例1-4的产品的头孢拉定缓释对比
| 释放量(％) | |
| 实施例3 | 7 |
| 对比例1 | 100 |
| 对比例2 | 100 |
| 对比例3 | 8 |
| 对比例4 | 12 |
从表4-1可以看出，第二层壳结构(壳聚糖涂层)对头孢拉定的缓释速度远高于核结构(壳聚糖微胶囊)；第二层壳结构的引入几乎不影响原有核结构对头孢拉定的缓释；高壳聚糖含量的壳结构能为核结构中的活性成分提供一个更低的缓释速度。因此，这种含有双层壳结构的壳聚糖复合敷料能实现稳定的二元梯度缓释。
精密称取一定质量的实施例3的产品置于透析袋中，加入适量的人工胃液，放入溶出仪中，设定温度为37℃，转速为100r/min，溶出48h，分别在1、3、7、15、31、48h取2ml透析液用紫外分光光度计扫描吸收值，取完后及时补充等体积的人工胃液，计算头孢拉定的实时释放量。结果见表4-2。
表4-2.实施例3的产品的头孢拉定缓释动力学
| 时间(h) | 释放量(％) |
| 1 | 7 |
| 3 | 20 |
| 7 | 46 |
| 15 | 76 |
| 31 | 81 |
| 48 | 82 |
从表4-2可以看出，核结构(壳聚糖微胶囊)中头孢拉定的缓释分为两个阶段：第一阶段，在15h内，头孢拉定的释放几乎呈线性，以较为缓慢的速度进行释放；第二阶段，15h后，头孢拉定的释放速度显著降低，以更为缓慢的速度进行扩散。
测试例5
降解程度研究：精密称取一定质量的样品，置于固液比为1:400(w/v)的PBS溶液(含微量的α-淀粉酶)中，37℃下摇床处理14天，冲洗干净后将残留样品放在预称重的滤纸片上，室温干燥7天，然后置于50℃下干燥30min，分别计算实施例3和对比例1-4的降解程度。结果见表5。
表5.实施例3和对比例1-4的产品的降解程度对比
从表5可以看出，随着第二层壳结构(壳聚糖涂层)的引入，壳聚糖复合敷料的降解程度增加；随着壳聚糖含量增加，壳聚糖复合敷料的降解程度显著增加。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (9)
1.一种壳聚糖复合敷料，其特征在于，所述壳聚糖复合敷料具有核壳结构，其中
核结构包括载有活性成分1的壳聚糖微胶囊，
壳结构至少包括二层，所述壳结构从内到外分别为壳聚糖海绵和载有活性成分2的壳聚糖涂层；
所述活性成分1和活性成分2为相同或不相同的活性成分；
所述壳聚糖复合敷料的制备方法，包括如下步骤：
壳聚糖微胶囊的制备：
S1.高压发生器的正极与注射器的针头相连，高压发生器的负极浸入凝固浴中，然后开始施加电压；其中注射器中装有壳聚糖溶液，凝固浴的成分包括三聚磷酸盐与葡萄糖酸盐；
S2.将所述壳聚糖溶液滴入所述凝固浴中，搅均；
S3.离心去除上清液，水洗并过滤，取滤饼；
S4.将所述滤饼进行抽提，获得的物质进行收集，真空冷冻干燥，得到所述壳聚糖微胶囊；
壳聚糖复合敷料的制备：
L1.将壳聚糖溶液和活性成分1混合，获得壳聚糖溶液制剂1；将壳聚糖溶液和活性成分2混合，获得壳聚糖溶液制剂2；
L2.将所述壳聚糖溶液制剂1与所述壳聚糖微胶囊混合，摇床后过滤，真空冷冻干燥，得到所述载有活性成分1的壳聚糖微胶囊；然后将所述载有活性成分1的壳聚糖微胶囊与壳聚糖溶液共混，起泡，真空冷冻干燥后形成壳聚糖海绵，得到壳聚糖复合敷料前驱体；
L3.将所述壳聚糖溶液制剂2施加于所述壳聚糖复合敷料前驱体之上，真空冷冻干燥后形成壳聚糖涂层，得到壳聚糖复合敷料。
2.根据权利要求1所述壳聚糖复合敷料，其特征在于，所述壳聚糖复合敷料中，壳聚糖的占比≥90wt％。
3.根据权利要求1所述壳聚糖复合敷料，其特征在于，所述活性成分选自消炎剂、抑菌剂、祛痘剂、种子细胞、生长因子的一种或多种；
所述消炎剂为头孢拉定；
所述抑菌剂为丁香提取物；
所述祛痘剂为藏红花提取物；
所述种子细胞为间充质干细胞；
所述生长因子为重组人胶原蛋白。
4.根据权利要求1所述壳聚糖复合敷料，其特征在于，所述壳聚糖溶液为壳聚糖-乳酸溶液，由乳酸溶液作为壳聚糖的溶剂；所述壳聚糖溶液中，壳聚糖的浓度为2-5wt％，乳酸的浓度为0.5-2wt％。
5.根据权利要求1所述壳聚糖复合敷料，其特征在于，所述壳结构中壳聚糖涂层的厚度为0.5-1mm；壳聚糖海绵的厚度为5-10mm。
6.根据权利要求1所述壳聚糖复合敷料，其特征在于，所述核结构中壳聚糖微胶囊的粒径≤10μm。
7.根据权利要求1所述壳聚糖复合敷料，其特征在于，S1中，所述凝固浴中，三聚磷酸盐的浓度为5-8wt％，葡萄糖酸盐的浓度为5-8wt％。
8.根据权利要求1所述壳聚糖复合敷料，其特征在于，S1中，所述施加电压为13-15kV；
S2中，所述滴入的速度为5-8ml/h，所述搅均的速度为400-600rpm；
S4中，所述抽提采用的溶剂为乙醇，所述抽提时间为10-24h。
9.根据权利要求1所述壳聚糖复合敷料，其特征在于，L1中，所述壳聚糖溶液制剂1中活性成分1的浓度为50-150μg/ml，所述壳聚糖溶液制剂2中活性成分2的浓度为50-150μg/ml。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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