CN102660040B - 一种透明质酸钠凝胶的制备方法 - Google Patents
一种透明质酸钠凝胶的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102660040B CN102660040B CN201210137037.XA CN201210137037A CN102660040B CN 102660040 B CN102660040 B CN 102660040B CN 201210137037 A CN201210137037 A CN 201210137037A CN 102660040 B CN102660040 B CN 102660040B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- hyaluronic acid
- gel
- sodium
- mixture
- acid sodium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Landscapes
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种透明质酸钠凝胶的制备方法，它包括以下步骤：1）、将含有透明质酸钠、交联剂、水的混合物在pH值9-13的碱性条件下在不锈钢捣臼或玛瑙研钵中研磨，研磨均匀成透明粉末状，透明质酸钠在所述混合物中的质量百分比为15～30%；2）、用高速离心机离心的方式将粉状的混合物挤压成团，离心速度在5000～10000转/分；3）、室温静置；4）、透析平衡，在30~50℃PBS缓冲液中透析，块状透明质酸钠凝胶在这种温度条件下的PBS透析液中，分子间快速相互运动，交联反应继续进行；随着透析的进行，交联反应逐渐终止，制得所述透明质酸钠凝胶。本发明设备简单，制备成本低，且透明质酸钠含量高，交联剂的含量低，在较高的透明质酸钠浓度及极低的交联度下，仍具有较好的粘弹性。
Description
技术领域
本发明属于医学美容和生物医疗技术领域，尤其涉及一种用于皮下及真皮注射的交联透明质酸钠凝胶的制备方法。
背景技术
透明质酸钠是由葡萄糖醛酸和乙酰氨基葡萄糖双糖相互结合构成的线性高分子多糖，采用生物发酵法制备的透明质酸钠，具有高度的粘弹性、良好的生物相容性和无免疫原性，不具有种属特异性，不引起异体排斥反应和过敏反应，所以在医疗、美容行业得到了广泛应用，但是透明质酸具有较快的体内降解性，这就限制了其在组织填充方面的应用。
通常为了获得较长时间有效的透明质酸钠填充物，采用修饰和交联的方法，对透明质酸分子进行改构，改变透明质酸的某些属性。交联透明质酸钠凝胶通常是将透明质酸与交联剂在水溶液中搅拌混合，通过交联剂使透明质酸钠高分子链间化学键合来制备。所用的交联剂，当凝胶在生物体内分解后，残留的交联剂成分对于生物体来说被识别为异物，引发炎症等不良影响。因此，为确保生物体适合性，需要制备低的交联度的凝胶。但是，常规的交联方法，如果减少交联剂的添加量，则所得的凝胶粘弹性降低，不柔软。
公告号为101056891A的中国专利申请公开了交联度低且具有优异粘弹性的交联透明质酸钠凝胶的制备方法，但是，该方法或者需要昂贵的设备且反应不均匀，或者不需要昂贵设备的手捏法又要面对塑料袋的二次污染问题，同时手捏法对透明质酸的浓度也有要求。当透明质酸的浓度较高时，无法有效制备凝胶。
发明内容
本发明所要解决的技术问题为提供一种透明质酸钠凝胶的制备方法，可用高浓度透明质酸简便制备交联率低且具有优异粘弹性的透明质酸钠凝胶。
为此，本发明采用以下技术方案：它包括以下步骤：
1）、将含有透明质酸钠、交联剂、水的混合物在pH值9-13的碱性条件下在不锈钢捣臼或玛瑙研钵中研磨，研磨均匀成透明粉末状，透明质酸钠在所述混合物中的质量百分比为15～30％；
2）、用高速离心机离心的方式将粉状的混合物挤压成团，离心速度在5000～10000转/分；
3）、室温静置；
4）、透析平衡，
在30～50℃PBS缓冲液中透析，块状透明质酸钠凝胶在这种温度条件下的PBS透析液中，分子间快速相互运动，交联反应继续进行；随着透析的进行，交联反应逐渐终止，制得所述透明质酸钠凝胶。
进一步地，透明质酸钠在所述混合物中的质量百分比为20～30％。
进一步地，交联剂为BDDE，BDDE在所述混合物中的质量百分比为0．1～0．2％。
进一步地，在步骤3）中，在40～50℃PBS缓冲液中透析。
由于采用本发明的技术方案，本发明采用普通的离心设备制备，设备简单，制备成本低，且透明质酸钠含量高，交联剂的含量低，在较高的透明质酸钠浓度及极低的交联度下，仍具有较好的粘弹性，本发明的反应结构式见下图：
附图说明
图1为本发明实施例一所制备的透明质酸钠凝胶的粘弹性分布图。
图2为本发明实施例二所制备的透明质酸钠凝胶的粘弹性分布图。
图3为本发明实施例三所制备的透明质酸钠凝胶的粘弹性分布图。
图4为对比实施例所制备的透明质酸钠凝胶的粘弹性分布图。
具体实施方式
实施例一
向不锈钢捣臼或玛瑙研钵中加入20ml的1％氢氧化钠溶液、0．007gBDDE，混合均匀。称取透明质酸钠干粉3．5g加入所述不锈钢捣臼或玛瑙研钵中。研磨均匀，成透明粉末状，将上述研磨均匀的凝胶放入不锈钢杯中，采用湘仪高速离心机WTL-6k（最大相对离心力5000xg，转速10000r/min），以5000转/分钟转速离心1分钟，使反应物凝结成团，室温静置48h。取出放入PH=7的PBS中，不断更换PBS，直至凝胶块透析平衡。将透析好的透明质酸钠凝胶称重后用相应的筛网进行筛分，筛分后置于专用的配制瓶内。加入流动相，摇匀，灌入注射器中，湿热灭菌。
实施例二
向不锈钢捣臼或玛瑙研钵中加入20ml的1％氢氧化钠溶液、0.01gBDDE，混合均匀。称取透明质酸钠干粉6．0g加入所述不锈钢捣臼或玛瑙研钵中。研磨均匀，成透明粉末状，将上述研磨均匀的凝胶放入不锈钢杯中，采用湘仪高速离心机WTL-6k（最大相对离心力5000xg，转速10000r/min），以5000转/分钟转速离心1分钟，使反应物凝结成团，室温静置48h。取出放入PH=7的PBS中，不断更换PBS，直至凝胶块透析平衡。将透析好的透明质酸钠凝胶称重后用相应的筛网进行筛分，筛分后置于专用的配制瓶内。加入流动相，摇匀，灌入注射器中，湿热灭菌。
实施例三
向不锈钢捣臼或玛瑙研钵中加入20ml的1％氢氧化钠溶液、0.005gBDDE，混合均匀。称取透明质酸钠干粉8．6g加入所述不锈钢捣臼或玛瑙研钵中。研磨均匀，成透明粉末状，将上述研磨均匀的凝胶放入不锈钢杯中，采用湘仪高速离心机WTL-6k（最大相对离心力5000xg，转速10000r/min），以5000转/分钟转速离心1分钟，使反应物凝结成团，室温静置48h。取出放入PH=7的PBS中，不断更换PBS，直至凝胶块透析平衡。将透析好的透明质酸钠凝胶称重后用相应的筛网进行筛分，筛分后置于专用的配制瓶内。加入流动相，摇匀，灌入注射器中，湿热灭菌。
对比实施例
按公开号为101056891的中国专利申请所述的1-4实施例方法，将0．8％的氢氧化钠溶液33ml、0．05mIBDDE、透明质酸钠干粉10g混合均匀，将该混合物用自转-公转（自转速度500转/分钟，公转速度2000转/分钟）混合装置室温搅拌混合5分钟，然后在室温静置24小时，在生理盐水中静置一周，将样品磨破碎，得到透明质酸钠凝胶。
该实施例的透明质酸钠浓度为26％，交联率约为1％，粘弹性如附图4所示，在1Hz时的弹性模量约为160Pa，粘性模量约为30Pa．
根据文献：凝胶硬度是指透明质酸钠凝胶状态的坚硬度，即：是抵抗凝胶产生变形能力的一个参数，用变量G’来表示(G’也称为弹性模量或存储弹性模量)，衡量凝胶的硬度。
同等透明质酸钠浓度下，一个交联度低的透明质酸凝胶，透明质酸钠之间的连接较为松散，需要产生位移的力就小，对应的G’就较小。当交联度增加时，透明质酸钠紧密地连接形成网状，需要产生位移的力就大，对应的G’就增大。
具有高弹性系数G’值的交联透明质酸产品注射困难，而具有较低弹性系数G’值的交联透明质酸产品在皮下维持的时间又太短，皮下填充效果差。研究表明G’，一般在300Pa-600Pa之间的透明质酸凝胶产品，注射手感较好，凝胶柔软，硬度适中，少有不适和肿胀发生，具有良好的填充效果，是一种适宜的皮下填充剂。采用本法生产的交联透明质酸钠凝胶弹性G’值介于300～600之间，具有适中的粘弹性，适宜皮下填充。
在本发明中，粘弹性检测采用马尔文流变仪CVO-100进行检测，25℃下，在0.05-10Hz范围内，选用平行板直径25-40mm的测量量具，取十个点。绘制弹性模量G′和粘性模量G"的对数与频率的对数坐标图，也即本发明的附图。如图1、2、3所示，本发明1Hz的弹性模量约为500Pa左右，粘性模量约为100Pa左右，显示较好的粘弹性。
Claims (4)
1.一种透明质酸钠凝胶的制备方法，其特征在于它包括以下步骤：
1）、将含有透明质酸钠、交联剂、水的混合物在pH值9-13的碱性条件下在不锈钢捣臼或玛瑙研钵中研磨，研磨均匀成透明粉末状，透明质酸钠在所述混合物中的质量百分比为15～30%；
2）、用高速离心机离心的方式将粉状的混合物挤压成团，离心速度在5000～10000转/分；
3）、室温静置；
4）、透析平衡，
在30～50℃磷酸盐缓冲液中透析，交联反应继续进行；随着透析的进行，交联反应逐渐终止，制得所述透明质酸钠凝胶。
2.如权利要求1的一种透明质酸钠凝胶的制备方法，其特征在于透明质酸钠在所述混合物中的质量百分比为20～30%。
3.如权利要求1的一种透明质酸钠凝胶的制备方法，其特征在于交联剂为1,4-丁二醇二缩水甘油醚，1,4-丁二醇二缩水甘油醚在所述混合物中的质量百分比为0.1～0.2%。
4.如权利要求1的一种透明质酸钠凝胶的制备方法，其特征在于在步骤4）中，在40～50℃磷酸盐缓冲液中透析。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210137037.XA CN102660040B (zh) | 2012-05-03 | 2012-05-03 | 一种透明质酸钠凝胶的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210137037.XA CN102660040B (zh) | 2012-05-03 | 2012-05-03 | 一种透明质酸钠凝胶的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102660040A CN102660040A (zh) | 2012-09-12 |
| CN102660040B true CN102660040B (zh) | 2014-03-12 |
Family
ID=46769636
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210137037.XA Active CN102660040B (zh) | 2012-05-03 | 2012-05-03 | 一种透明质酸钠凝胶的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102660040B (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109734825B (zh) * | 2013-06-28 | 2022-01-28 | 盖尔德玛公司 | 用于制造成形的交联的透明质酸产物的方法 |
| CN105148322B (zh) * | 2015-06-16 | 2018-11-30 | 深圳大学 | 可注射水凝胶及其制备方法 |
| CN113045779B (zh) * | 2021-03-22 | 2022-09-02 | 华熙生物科技股份有限公司 | 一种交联透明质酸凝胶粗品及其制备方法 |
| CN114621501B (zh) * | 2022-03-30 | 2023-02-17 | 浙江景嘉医疗科技有限公司 | 一种透明质酸钠凝胶及其制备方法和应用 |
Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000239303A (ja) * | 1999-02-17 | 2000-09-05 | Denki Kagaku Kogyo Kk | シート状成形物及びそれを含有する医用材料 |
| JP2004149599A (ja) * | 2002-10-29 | 2004-05-27 | Denki Kagaku Kogyo Kk | ヒアルロン酸ゲル及びその製造方法 |
| CN1590444A (zh) * | 2003-09-05 | 2005-03-09 | 王捷 | 一种透明质酸凝胶及其制备方法 |
| JP2005272398A (ja) * | 2004-03-25 | 2005-10-06 | Shiseido Co Ltd | 皮膚のシワを改善する方法及びシワ改善具 |
| CN101036808A (zh) * | 2006-03-13 | 2007-09-19 | 上海其胜生物制剂有限公司 | 一种交联透明质酸凝胶制剂及其制备工艺 |
| CN101056891A (zh) * | 2004-11-15 | 2007-10-17 | 株式会社资生堂 | 交联透明质酸凝胶的制备方法 |
| CN101538377A (zh) * | 2008-03-20 | 2009-09-23 | 上海昊海生物科技有限公司 | 一种交联透明质酸凝胶及其制备方法 |
| CN102226009A (zh) * | 2011-06-09 | 2011-10-26 | 西安力邦制药有限公司 | 一种交联透明质酸凝胶的制备方法 |
| JP2012041512A (ja) * | 2010-08-23 | 2012-03-01 | Denki Kagaku Kogyo Kk | 架橋ヒアルロン酸含有組成物およびその製造方法 |
-
2012
- 2012-05-03 CN CN201210137037.XA patent/CN102660040B/zh active Active
Patent Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000239303A (ja) * | 1999-02-17 | 2000-09-05 | Denki Kagaku Kogyo Kk | シート状成形物及びそれを含有する医用材料 |
| JP2004149599A (ja) * | 2002-10-29 | 2004-05-27 | Denki Kagaku Kogyo Kk | ヒアルロン酸ゲル及びその製造方法 |
| CN1590444A (zh) * | 2003-09-05 | 2005-03-09 | 王捷 | 一种透明质酸凝胶及其制备方法 |
| JP2005272398A (ja) * | 2004-03-25 | 2005-10-06 | Shiseido Co Ltd | 皮膚のシワを改善する方法及びシワ改善具 |
| CN101056891A (zh) * | 2004-11-15 | 2007-10-17 | 株式会社资生堂 | 交联透明质酸凝胶的制备方法 |
| CN101036808A (zh) * | 2006-03-13 | 2007-09-19 | 上海其胜生物制剂有限公司 | 一种交联透明质酸凝胶制剂及其制备工艺 |
| CN101538377A (zh) * | 2008-03-20 | 2009-09-23 | 上海昊海生物科技有限公司 | 一种交联透明质酸凝胶及其制备方法 |
| JP2012041512A (ja) * | 2010-08-23 | 2012-03-01 | Denki Kagaku Kogyo Kk | 架橋ヒアルロン酸含有組成物およびその製造方法 |
| CN102226009A (zh) * | 2011-06-09 | 2011-10-26 | 西安力邦制药有限公司 | 一种交联透明质酸凝胶的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 赵乐军等.透明质酸钠交联凝胶的制备.《透析与人工器官》.2002,第13卷(第01期),44-46. |
| 透明质酸钠交联凝胶的制备;赵乐军等;《透析与人工器官》;20020330;第13卷(第01期);44-46 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102660040A (zh) | 2012-09-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Wang et al. | A self-adapting hydrogel based on chitosan/oxidized konjac glucomannan/AgNPs for repairing irregular wounds | |
| KR101239037B1 (ko) | 가교 히알루론산 겔의 제조 방법 | |
| CN102836465B (zh) | 一种注射用丝素蛋白透明质酸复合凝胶及其制备与应用 | |
| CN105473622B (zh) | 用于制造成形的交联的透明质酸产物的方法 | |
| Zhao et al. | Electroactive injectable hydrogel based on oxidized sodium alginate and carboxymethyl chitosan for wound healing | |
| Fu et al. | Xylan-based hydrogels for potential skin care application | |
| CN102660040B (zh) | 一种透明质酸钠凝胶的制备方法 | |
| CN108853569B (zh) | 一种共价交联透明质酸气凝胶及其水凝胶以及制备方法 | |
| CN108774329A (zh) | 一种医用交联透明质酸钠凝胶的制备方法 | |
| CN104086788A (zh) | 一种注射用修饰透明质酸钠凝胶 | |
| CN103333349A (zh) | 一种注射用透明质酸-胶原蛋白复合水凝胶及其制备方法 | |
| CN102952275A (zh) | 一种双相技术运用的透明质酸凝胶及其制备方法 | |
| CN102070786A (zh) | 一种透明质酸-海藻酸钠复合水凝胶及其制备方法 | |
| CN103480033A (zh) | 一种医用生物多糖止血愈合海绵及其制备方法 | |
| La Gatta et al. | Hyaluronan dermal fillers via crosslinking with 1, 4‐butandiol diglycidyl ether: E xploitation of heterogeneous reaction conditions | |
| CN110256669A (zh) | 巯基/硼酸基修饰聚合物、葡萄糖敏感水凝胶组合物、葡萄糖敏感载药水凝胶及其制备方法 | |
| KR20160146259A (ko) | 바이오 셀룰로오스를 포함하는 하이드로겔의 제조방법 | |
| CN113429589B (zh) | 甘草酸基pH敏感型缓释水凝胶材料及其制备方法与应用 | |
| CN110760103A (zh) | 一种黏弹性水凝胶及其制备方法和用途 | |
| CN114470330A (zh) | 用于组织填充的重组胶原蛋白凝胶微粒及其制备方法 | |
| CN103450490A (zh) | 一种以透明质酸钠为原料制备交联透明质酸钠微球凝胶的工艺 | |
| CN105860151A (zh) | 注射用高分子普鲁兰多糖-胶原蛋白复合水凝胶及其制备方法 | |
| Gao et al. | A thermosensitive chitosan-based hydrogel for controlled release of insulin | |
| CN115779145B (zh) | 一种面部填充的含壳聚糖微球的透明质酸类凝胶的制备方法 | |
| CN104231285A (zh) | 透明质酸衍生物凝胶及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP02 | Change in the address of a patent holder | ||
| CP02 | Change in the address of a patent holder |
Address after: 310000 No. 125, No. 10 Street, Hangzhou Economic and Technological Development Zone, Hangzhou, Zhejiang Province Patentee after: Hangzhou Singclean Medical Products Co.,Ltd. Address before: 311402 Gaoqiao Industrial Zone (Hefeng), Hangzhou, Zhejiang, Fuyang Patentee before: Hangzhou Singclean Medical Products Co.,Ltd. |