CN103450490A - 一种以透明质酸钠为原料制备交联透明质酸钠微球凝胶的工艺 - Google Patents
一种以透明质酸钠为原料制备交联透明质酸钠微球凝胶的工艺 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种可注射用交联透明质酸凝胶微粒的制备方法,它将交联透明质酸凝胶放入注射机筒中,注射机筒拥有变径结构,并在出口装有筛网。交联透明质酸凝胶经过挤压通过变径区段,并在压力下通过筛网切割,并在势能释放过程中,将交联透明质酸凝胶分裂为大小均一的可注射用交联透明质酸凝胶微粒。本发明还提供了一种实现上述方法的制粒设备。本发明所提供的可注射用交联透明质酸凝胶微粒的制备方法简单且设备成本低,在保证制粒效果的前提下,能降低制粒成本、提高了制备效率。
Description
技术领域
本发明涉及一种乳液中制备交联透明质酸钠微球凝胶的工艺。
背景技术
透明质酸(Hyaluronic acid,简称HA)最早是从牛眼玻璃体中发现的,由葡萄糖醛酸和乙酰氨基葡萄糖双糖相互结合构成的线性高分子多糖,透明质酸钠为其透明质酸的钠盐形式,采用生物发酵法制备的透明质酸钠具有高度粘弹性、可塑性以及良好的生物相容性,是一种生物可吸收材料,且无任何副作用,是在当今医学界深受欢迎的新型生物医学材料,具有很高的医用价值。天然的透明质酸钠分子量约在10~500万道尔顿之间,在体内存留时间约在3~15天之间,它的易降解性很大程度上限制了在某些领域的应用。
透明质酸经交联剂化学修饰改性后在分子量增大和抗降解性提高的同时也保留了天然透明质酸原本特有的性质,经交联的透明质酸目前广泛应用于局部真皮填充注射。在交联透明质酸填充注射手术中,产品颗粒粒径不均一和弹性不稳定造成产品不易挤压和阻塞针头的状况是目前面临的一大问题。粒径不均一、跨度大会导致推挤注射器手感不佳,更可能的是颗粒在通过注射器针头的时候会带来堵塞,影响手术进程;产品的弹性(弹性模量 G’)是交联透明质酸的一个主要性能参数,产品中透明质酸的浓度、透明质酸的交联度等都通过弹性来反应,弹性过高或过低都会影响最终产品在临床的使用。所以,开发出一种颗粒粒径均一、跨度小及具有良好弹性的交联透明质酸凝胶产品,势在必行。
目前国内外制备交联透明质酸的方法较多,通常是将透明质酸与交联剂在水溶液中搅拌混合,通过加入交联剂使透明质酸高分子链间化学键合成来制备,得到的块状凝胶一般经机械粉碎或施压通过筛网来获得不同粒径规格,但制备出来的交联透明质酸凝胶都存在交联程度不均一,颗粒形态不规范及粒径不均一等问题,这些都会导致最终产品弹性不稳定及影响凝胶颗粒通过注射器针头,对临床手术带来困难。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以透明质酸钠为原料制备交联透明质酸钠微球凝胶的工艺,其产品球体形态均一、粒径规格可控,具有良好的粘弹性和生物相容性。为此,本发明采用以下技术方案:
一种以透明质酸钠为原料制备交联透明质酸钠微球凝胶的工艺,其特征在于它包括以下步骤:
(1)获得混合液,该混合液由透明质酸钠碱液凝胶和含乳化剂的油相组成;
(2)将步骤(1)所得的混合液经乳化剪切机剪切形成含透明质酸钠微球颗粒的乳状液,再加入交联剂并在搅拌下进行交联反应;
(3)待步骤(2)交联反应完成后使混合物静置1~24小时,离心除去油相得到交联透明质酸钠微球颗粒,再用水溶性有机溶剂洗涤除去微球颗粒表面残留物的油相,以磷酸盐缓冲液(PBS)多次透析调节pH并将残留物进一步清除,最后得到交联透明质酸钠凝胶微球凝胶。
在采用上述技术方案的基础上,本发明还可采用以下进一步的技术方案:
在本发明中,所使用的透明质酸钠为透明质酸的钠盐形式,其基本结构是由两个双糖单位D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺组成的大型多糖类。透明质酸钠的分子量对所形成的乳状液的粘度有一定的影响,分子量过低会造成乳状液粘度下降,使获得的微球凝胶粒径不在期望的范围内;分子量过高会造成乳状液中胶体颗粒之间的粘连。其次为降低抗原性,步骤(1)中所述的透明质酸钠优选用细菌发酵法生产的透明质酸钠,分子量在50万~300万道尔顿之间,优选为80万~200万道尔顿之间。
步骤(1)中所述的油相可以为植物油、矿物油、硅油或合成油中的一种,优选为矿物油中的液体石蜡;所使用的乳化剂降低了两相表面张力,使形成的乳状液中胶体颗粒之间不粘连,所使用的乳化剂可选自HLB值为3-9的乳化剂,优选为4~6的乳化剂。这些乳化剂可为失水三梨醇单油酸酯(Span80)、失水三梨醇单硬脂酸酯(Span60)、失水山梨醇单油酸酯(Arlacel80)、或二乙二醇单油酸酯(AtlasG-2139)等。
步骤(1)中所述的油相中乳化剂质量百分比为0.5~10%,优选为0.5~6%;所述的透明质酸钠碱液凝胶与油相的质量比为1:1~1:20,优选为1:1~1:10。
步骤(1)中所述的透明质酸钠碱液凝胶为0.1~1mol/L氢氧化钠溶液配制的,透明质酸钠碱液凝胶的质量百分比浓度为0.5%~30%,优选为0.5~20%。
在本发明中,步骤(2)中所述的交联剂可选自二乙烯基砜(DVS)、1,4—丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)或环氧化物,优选为二乙烯基砜。使用DVS交联制备的透明质酸钠微球在水溶液中能表现出较高的溶胀比。
在本发明中,步骤(2)中获得w/o型乳状液后,透明质酸钠胶体呈微球形态均匀的分布在乳状液中,加入的交联剂可与这些胶体颗粒进行交联反应,为确保胶体颗粒之间相互粘连,应在适当的搅拌强度下进行,优选100-800rpm之间的搅拌速度,优选在室温下搅拌反应1~24h,更优选为1~10h,使透明质酸钠胶体颗粒达到均匀反应。
在本发明中,步骤(2)中所制得的交联透明质酸钠微球凝胶粒径范围在0.1 ~2000μm之间。
在本发明中,步骤(3)中的交联透明质酸钠微球凝胶是经过洗涤除去残留的油相所获得的,优选的水溶性有机溶剂可为热乙醇、乙醚、丙酮或乙酸乙酯等。
在本发明中,步骤(3)中的交联透明质酸钠微球是经过磷酸盐缓冲液(PBS)冲洗透析除去残留的水溶性有机溶剂所获得的,最终的交联透明质酸钠微球凝胶的pH应在6.5~7.5之间。
本发明采用乳液中交联的方法,区别于常规交联方法,将透明质酸钠碱液凝胶加入到含乳化剂的油相中,在乳化剪切机下高速剪切获得w/o型乳状液,在乳化剂的作用下,降低了两相表面张力,从而使透明质酸钠胶体呈微球形态均匀的分布在乳状液中,加入的交联剂可与这些胶体颗粒进行交联反应,确保单个透明质酸钠胶体颗粒内部进行交联反应,不会在颗粒之间进行交联反应。采用上述方法制备的本发明所得的是交联透明质酸钠微球凝胶,而非块状,这样制备获得的产品在整体交联程度上能达到很大的均一性,具有良好的弹性,注入到体内保留时间长,效果良好。微球凝胶经分级筛分后,每种规格粒径跨度小,筛分后的产品球形态完整,非常适合于经注射器针头推挤注入,不同粒径规格可适用于不同部位的注射填充。
附图说明
图1为实施例1制备的产品经染色后在显微镜分析仪下的视野图。
图2为对比例1制备的产品经染色后在显微镜分析仪下的视野图。
图3为实施例1制备的产品经流变仪测定得出1Hz下的弹性模量G’曲线图。
具体实施方式
实施例1,交联透明质酸钠微球凝胶的制备。
(1)制备质量百分比浓度为10% 的透明质酸钠碱液凝胶30.0g,该凝胶由分子量为132万道尔顿的透明质酸钠干粉所配置;所述的透明质酸钠碱液凝胶为0.25mol/L氢氧化钠溶液配制的;
(2)将步骤(1)的透明质酸钠凝胶体缓慢加入到油相中获得一混合液,该油相由液体石蜡100.0g和Span80 2.0g混匀所得;
(3)该混合液经乳化剪切机高速乳化,乳化速度为1800rpm,时间为5min。乳化完成后加入650μL交联剂(DVS),室温下以200rpm速度搅拌反应4h,静置过夜;
(4)离心除去分层后的油相,留下的交联透明钠微球凝胶经乙酸乙酯反复洗涤除去表面残留的油相,再以磷酸盐缓冲液(PBS)反复透析洗涤微球除去乙酸乙酯,调节pH为6.95。
最后经分级筛分,灌装,121℃灭菌25min后即可获得交联透明质酸钠微球凝胶产品。
实施例2,交联透明质酸钠微球凝胶的制备。
(1)制备质量百分比浓度为15% 的透明质酸钠碱液凝胶30.0g,该凝胶由分子量为132万道尔顿的透明质酸钠干粉所配置;所述的透明质酸钠碱液凝胶为0.25mol/L氢氧化钠溶液配制的;
(2)将步骤(1)的透明质酸钠凝胶体缓慢加入到油相中获得一混合液,该油相由液体石蜡100.0g和Span80 2.0g混匀所得;
(3)该混合液经乳化剪切机高速乳化,乳化速度为1800rpm,时间为5min。乳化完成后加入650μL交联剂(DVS),室温下以200rpm速度搅拌反应4h,静置过夜;
(4)离心除去分层后的油相,留下的交联透明钠微球凝胶经乙酸乙酯反复洗涤除去表面残留的油相,再以磷酸盐缓冲液(PBS)反复透析洗涤微球除去乙酸乙酯,调节pH为7.05。
最后经分级筛分,灌装,121℃灭菌25min后即可获得交联透明质酸钠微球凝胶产品。
实施例3,交联透明质酸钠微球凝胶的制备。
(1)制备质量百分比浓度为10% 的透明质酸钠碱液凝胶45.0g,该凝胶由分子量为132万道尔顿的透明质酸钠干粉所配置;所述的透明质酸钠碱液凝胶为0.25mol/L氢氧化钠溶液配制的;
(2)将步骤(1)的透明质酸钠凝胶体缓慢加入到油相中获得一混合液,该油相由液体石蜡100.0g和Span80 2.0g混匀所得;
(3)该混合液经乳化剪切机高速乳化,乳化速度为1800rpm,时间为5min。乳化完成后加入650μL交联剂(DVS),室温下以200rpm速度搅拌反应4h,静置过夜;
(4)离心除去分层后的油相,留下的交联透明钠微球凝胶经乙酸乙酯反复洗涤除去表面残留的油相,再以磷酸盐缓冲液(PBS)反复透析洗涤微球除去乙酸乙酯,调节pH为6.89。
最后经分级筛分,灌装,121℃灭菌25min后即可获得交联透明质酸钠微球凝胶产品。
实施例4,交联透明质酸钠微球凝胶的制备。
(1)制备质量百分比浓度为10% 的透明质酸钠碱液凝胶45.0g,该凝胶由分子量为132万道尔顿的透明质酸钠干粉所配置;所述的透明质酸钠碱液凝胶为0.25mol/L氢氧化钠溶液配制的;
(2)将步骤(1)的透明质酸钠凝胶体缓慢加入到油相中获得一混合液,该油相由液体石蜡100.0g和Span80 2.0g混匀所得;
(3)该混合液经乳化剪切机高速乳化,乳化速度为3000rpm,时间为5min。乳化完成后加入650μL交联剂(DVS),室温下以200rpm速度搅拌反应4h,静置过夜;
(4)离心除去分层后的油相,留下的交联透明钠微球凝胶经乙酸乙酯反复洗涤除去表面残留的油相,再以磷酸盐缓冲液(PBS)反复透析洗涤微球除去乙酸乙酯,调节pH为7.08。
最后经分级筛分,灌装,121℃灭菌25min后即可获得交联透明质酸钠微球凝胶产品。
实施例5,交联透明质酸钠微球凝胶的制备。
(1)制备质量百分比浓度为10% 的透明质酸钠碱液凝胶45.0g,该凝胶由分子量为132万道尔顿的透明质酸钠干粉所配置;所述的透明质酸钠碱液凝胶为0.25mol/L氢氧化钠溶液配制的;
(2)将步骤(1)的透明质酸钠凝胶体缓慢加入到油相中获得一混合液,该油相由液体石蜡100.0g和Span80 2.0g混匀所得;
(3)该混合液经乳化剪切机高速乳化,乳化速度为1000rpm,时间为5min。乳化完成后加入650μL交联剂(DVS),室温下以200rpm速度搅拌反应4h,静置过夜;
(4)离心除去分层后的油相,留下的交联透明钠微球凝胶经乙酸乙酯反复洗涤除去表面残留的油相,再以磷酸盐缓冲液(PBS)反复透析洗涤微球除去乙酸乙酯,调节pH为7.02。
最后经分级筛分,灌装,121℃灭菌25min后即可获得交联透明质酸钠微球凝胶产品。
对比例1 按常规方法制备交联透明质酸钠凝胶
(1)制备质量百分比浓度为11.76% 的透明质酸钠碱液凝胶68.0g,该凝胶由分子量为132万道尔顿的透明质酸钠干粉8.0g所配置;
(2)在步骤(1)的透明质酸钠碱液凝胶中加入640μL交联剂(DVS),室温下以300rpm速度快速搅拌反应4h,结束后静置24h;
(3)大量磷酸盐缓冲液(PBS)冲洗、透析凝胶块使达到透析平衡。
获得的交联透明质酸钠凝胶块经手动施压过不同规格筛网,得到不同粒径范围的产品,最后灌装,经121℃灭菌25min。
对比例2按常规方法制备交联透明质酸钠凝胶
(1)制备质量百分比浓度为11.76% 的透明质酸钠碱液凝胶51.0g,该凝胶由分子量为132万道尔顿的透明质酸钠干粉6.0g所配置;
(2)在步骤(1)的透明质酸钠碱液凝胶中加入480μL交联剂(DVS),室温下以300rpm速度快速搅拌反应4h,结束后静置24h;
(3)大量磷酸盐缓冲液(PBS)冲洗、透析凝胶块使达到透析平衡;
获得的交联透明质酸钠凝胶块经手动施压过不同规格筛网,得到不同粒径范围的产品,最后灌装,经121℃灭菌25min。
对比例3按常规方法制备交联透明质酸钠凝胶
(1)制备质量百分比浓度为11.76% 的透明质酸钠碱液凝胶34.0g,该凝胶由分子量为132万道尔顿的透明质酸钠干粉4.0g所配置;
(2)在步骤(1)的透明质酸钠碱液凝胶中加入320μL交联剂(DVS),室温下以300rpm速度快速搅拌反应4h,结束后静置24h;
(3)大量磷酸盐缓冲液(PBS)冲洗、透析凝胶块使达到透析平衡;
获得的交联透明质酸钠凝胶块经手动施压过不同规格筛网,得到不同粒径范围的产品,最后灌装,经121℃灭菌25min。
表1列出了实施例1-5按本发明方法制备的产品与对比例1-3常规交联方法制备的产品在粘弹性能、颗粒粒径、注射器推挤力的比较。表1:
注:规格3#表示粒径范围在280μm-500μm之间的颗粒
由表1可看出实施例1~5中产品的颗粒粒径分布都在所标示的3#规格范围内,如实施例1中10%的颗粒粒径在280~301μm以内,50%的颗粒粒径在280~395μm以内,100%的颗粒粒径都在280~485μm以内,由图一可以得知实施例1产品经染色后在显微镜分析仪下颗粒粒径的分布情况。
在25℃的温度下,在0.05-10Hz范围内,选用pp20测量量具,用流变仪测定得出1Hz下实施例1~5产品的弹性模量,从上表可看出,各例产品经湿热灭菌后弹性模量保持在600~700Pa左右,特别是实施例1,结合图3,该例产品的弹性模量为711,符合该产品临床注射的要求。实施例3~5中各例物料比例相同,最后产品的弹性模量也相对稳定。
对实施例1~5产品进行注射器推挤力实验,所适配的针头均为26G,结果表明各例产品平均推挤力均符合产品最佳推挤手感(15~45N之间),且各例之间平均推挤力数据也相对稳定。
对比例1~3中各例3#规格的产品都是经40目筛网(380μm)过筛获得的,由图2可看出常规交联方法制备获得的产品颗粒形状不规则,颗粒粒径都超过所标示的规格。由表1可看出实际测得该三例产品颗粒粒径均不合格,如对比例1中10%的颗粒粒径在280~323μm以内,而50%的颗粒粒径在280~573μm以内,超 50%的颗粒粒径不符合标示规格。在测试的弹性模量结果中可以得知相同物料比制备出的产品在弹性模量上各有高低且不稳定,说明使用常规的搅拌交联方式在产品连续批次上弹性模量参数无法达到稳定性,各个批次整体交联程度相差很大。而对比例1~3在平均推挤力测试中的数据相对居高且不稳定,这些都是弹性模量不稳定、颗粒形状不规则及粒径超过标示规格所造成的。
Claims (10)
1.一种以透明质酸钠为原料制备交联透明质酸钠微球凝胶的工艺,其特征在于它包括以下步骤:
(1)获得混合液,该混合液由透明质酸钠碱液凝胶和含乳化剂的油相组成;
(2)将步骤(1)所得的混合液经乳化剪切机剪切形成含透明质酸钠微球颗粒的乳状液,再加入交联剂并在搅拌下进行交联反应;
(3)待步骤(2)交联反应完成后使混合物静置1~24小时,离心除去油相得到交联透明质酸钠微球颗粒,再用水溶性有机溶剂洗涤除去微球颗粒表面残留物的油相,以磷酸盐缓冲液(PBS)多次透析调节pH并将残留物进一步清除,最后得到交联透明质酸钠凝胶微球凝胶。
2.根据权利要求1所述的工艺,其特征在于,步骤(1)中所述的透明质酸钠选用细菌发酵法生产的透明质酸钠,分子量介于50万~200万道尔顿之间,优选为50万~170万道尔顿之间。
3.根据权利要求1所述的工艺,其特征在于,步骤(1)中所述的混合液,是将透明质酸钠碱液凝胶加入到含乳化剂的油相中所获得的,油相中乳化剂质量百分比为0.5~10%,优选为0.5~6%;所述的透明质酸钠碱液凝胶与油相的质量比为1:1~1:20,优选为1:1~1:10。
4.根据权利要求1所述的工艺,其特征在于,步骤(1)中所述的透明质酸钠碱液凝胶为0.1~1mol/L氢氧化钠溶液配制的,透明质酸钠碱液凝胶的质量百分比浓度为0.5%~30%,优选为0.5~20%。
5.根据权利要求1所述的工艺,其特性在于,步骤(1)中所述的油相可以为植物油、矿物油、硅油或合成油中的一种,优选为矿物油中的液体石蜡。
6.根据权利要求1所述的工艺,其特性在于,所述的乳化剂选自亲水疏水平衡值(HLB值)为3-9的乳化剂,优选HLB值为4~6的乳化剂。
7.根据权利要求1所述的工艺,其特性在于,步骤(2)中所述的乳状液为w/o型乳液,是由透明质酸钠胶体微球颗粒组成的分散体。
8.根据权利要求1所述的工艺,其特性在于,步骤(2)中所述的交联剂选自二乙烯基砜(DVS)、1,4—丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)或环氧化物,优选为DVS。
9.根据权利要求1所述的工艺,其特性在于,步骤(2)中所述的搅拌是在室温下进行的,搅拌时间为1~24h,优选为1~10h。
10.根据权利要求1所述的工艺,其特性在于,步骤(2)中所制得的交联透明质酸钠微球凝胶粒径范围在0.1 ~2000μm之间。
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Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103834053A (zh) * | 2014-02-28 | 2014-06-04 | 陕西佰傲再生医学有限公司 | 一种可注射的交联透明质酸凝胶及其制备方法 |
CN105461942A (zh) * | 2015-12-24 | 2016-04-06 | 杭州嘉伟生物制品有限公司 | 一种制备均匀颗粒分布的交联透明质酸钠凝胶的方法 |
CN107998437A (zh) * | 2016-10-31 | 2018-05-08 | 常州药物研究所有限公司 | 纳米交联透明质酸钠凝胶及其制备方法和应用 |
CN108261561A (zh) * | 2018-01-30 | 2018-07-10 | 杭州协合医疗用品有限公司 | 一种可显影透明质酸微球栓塞剂及其制备方法和应用 |
CN111686664A (zh) * | 2019-03-13 | 2020-09-22 | 杭州协合医疗用品有限公司 | 一种注射用乳化交联透明质酸钠凝胶微球及制备方法 |
CN114099771A (zh) * | 2020-08-27 | 2022-03-01 | 杭州协合医疗用品有限公司 | 一种含混合聚合物微球的梯度注射剂 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101878230A (zh) * | 2007-12-19 | 2010-11-03 | 赢创高施米特有限公司 | 乳液中的交联透明质酸 |
-
2013
- 2013-09-10 CN CN201310410144XA patent/CN103450490A/zh active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101878230A (zh) * | 2007-12-19 | 2010-11-03 | 赢创高施米特有限公司 | 乳液中的交联透明质酸 |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103834053A (zh) * | 2014-02-28 | 2014-06-04 | 陕西佰傲再生医学有限公司 | 一种可注射的交联透明质酸凝胶及其制备方法 |
CN105461942A (zh) * | 2015-12-24 | 2016-04-06 | 杭州嘉伟生物制品有限公司 | 一种制备均匀颗粒分布的交联透明质酸钠凝胶的方法 |
CN107998437A (zh) * | 2016-10-31 | 2018-05-08 | 常州药物研究所有限公司 | 纳米交联透明质酸钠凝胶及其制备方法和应用 |
CN108261561A (zh) * | 2018-01-30 | 2018-07-10 | 杭州协合医疗用品有限公司 | 一种可显影透明质酸微球栓塞剂及其制备方法和应用 |
CN108261561B (zh) * | 2018-01-30 | 2021-04-23 | 杭州协合医疗用品有限公司 | 一种可显影透明质酸微球栓塞剂及其制备方法和应用 |
CN111686664A (zh) * | 2019-03-13 | 2020-09-22 | 杭州协合医疗用品有限公司 | 一种注射用乳化交联透明质酸钠凝胶微球及制备方法 |
CN111686664B (zh) * | 2019-03-13 | 2022-10-28 | 杭州协合医疗用品有限公司 | 一种注射用乳化交联透明质酸钠凝胶微球及制备方法 |
CN114099771A (zh) * | 2020-08-27 | 2022-03-01 | 杭州协合医疗用品有限公司 | 一种含混合聚合物微球的梯度注射剂 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C05 | Deemed withdrawal (patent law before 1993) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20131218 |