CN104258470A - 注射用聚乳酸微球和交联透明质酸混合凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种注射用聚乳酸微球和交联透明质酸混合凝胶及其制备方法，所述聚乳酸微球分子量为15000~120000，平均粒径为10~150μm，在混合凝胶中的质量分数为5~25%；所述交联透明质酸凝胶的盐溶液为交联透明质酸凝胶在渗透压250~350mOsmol/L、pH6.5~7.5的氯化钠溶液或磷酸盐缓冲溶液中溶胀平衡所得；所述交联透明质酸凝胶为二乙烯基砜或缩水甘油醚交联的透明质酸凝胶。本发明将聚乳酸微球直接与在盐溶液中溶胀平衡所得的交联透明质酸凝胶混合，得到的聚乳酸和交联透明质酸混合凝胶产品均匀细腻，在局部存留时间长、可塑性好、副作用少，消除皱纹效果明显，操作步骤少，产品质量稳定。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种注射用聚乳酸微球和交联透明质酸混合凝胶及其制备方法。
背景技术
近年来，用于美容或医疗用途的可注射用凝胶发展迅速，可注射凝胶能在注射部位实现微创治疗或填充美容的作用，而受到广泛关注。但是要达到上述目的，对作为可注射用凝胶的材料提出了较高的要求，其中人工化学合成的高分子材料与动物来源的材料相比，由于减少了感染疾病的风险，使用安全，使其使用范围逐渐变大，但是人工合成的高分子材料应具备良好的生物相容性和生物可降解性才能在混合凝胶中使用。
专利200810009190.8公开了一种注射用含大分子水凝胶的透明质酸或其盐的混悬液及其制备方法，但是其大分子为单一组分的交联多糖化合物或聚合物，治疗效果不明显，并且透明质酸容易在体内扩散和被肌体组织中的酶降解，存留时间短，不能起到长期美容的效果。专利200810009193.1公开了一种注射用混合凝胶及其制备方法，制备过程工艺繁琐，并且使用透明质酸或其盐作为溶剂，在体内存留时间短，不能起到长期美容的效果。
发明内容
本发明的目的是,提供一种注射用聚乳酸微球和交联透明质酸混合凝胶及其制备方法，以解决现有技术的不足。
本发明为实现上述目的通过以下技术方案实现：一种注射用聚乳酸微球和交联透明质酸混合凝胶，由聚乳酸微球和交联透明质酸凝胶的盐溶液组成；所述聚乳酸微球分子量为15000~120000，平均粒径为10~150μm，在混合凝胶中的质量分数为5~25%；所述交联透明质酸凝胶的盐溶液为交联透明质酸凝胶在渗透压250~350mOsmol/L、pH6.5~7.5的氯化钠溶液或磷酸盐缓冲溶液中溶胀平衡所得；所述交联透明质酸凝胶为二乙烯基砜或缩水甘油醚交联的透明质酸凝胶。
优选的聚乳酸微球在混合凝胶中的质量分数为6~15%。
优选的聚乳酸微球为左旋聚乳酸微球。
优选的聚乳酸微球分子量为30000~100000。
优选的聚乳酸微球的平均粒径为20~80μm。
进一步优选的一种注射用聚乳酸微球和交联透明质酸混合凝胶，由左旋聚乳酸微球和交联透明质酸凝胶的盐溶液组成；所述左旋聚乳酸微球分子量为30000~100000，平均粒径为20~80μm，在混合凝胶中的质量分数为6~15%；所述交联透明质酸凝胶的盐溶液为交联透明质酸凝胶在渗透压250~350mOsmol/L、pH6.5~7.5的磷酸盐缓冲溶液中溶胀平衡所得；所述交联透明质酸凝胶为二乙烯基砜交联的透明质酸凝胶。
本发明还涉及一种注射用聚乳酸微球和交联透明质酸混合凝胶的制备方法，包括以下步骤：
（1）聚乳酸微球的制备；
（2）交联透明质酸的制备；
（3）将步骤（2）所得交联透明质酸在盐溶液中充分溶胀平衡，得到交联透明质酸凝胶的盐溶液；
（4）将步骤（1）所得聚乳酸微球和步骤（3）所得交联透明质酸的盐溶液混合，灭菌后分装得到注射用聚乳酸微球和交联透明质酸混合凝胶。
优选的一种注射用聚乳酸微球和交联透明质酸混合凝胶的制备方法，包括以下步骤：
（1）将分子量15000~120000的聚乳酸加入到二氯甲烷中溶解，后滴加到质量分数0.5~1.5%的聚乙烯醇水溶液中，滴加速度为30~40滴/分钟，滴加完毕，搅拌反应2~4小时，反应温度为75~85℃，反应结束除去二氯甲烷得反应液，过滤反应液收集滤饼，得到聚乳酸微球；所述聚乳酸和二氯甲烷的质量体积比为1g：30~35ml，所述聚乳酸和聚乙烯醇的质量比为1：1；
（2）将透明质酸溶于稀氢氧化钠溶液中，后加入二乙烯基砜或缩水甘油醚，搅拌得到交联透明质酸，所述的稀氢氧化钠溶液的浓度为0.5~1.5N，所述的透明质酸、二乙烯基砜或缩水甘油醚、稀氢氧化钠溶液的质量体积比为2~4g：1g：70~80ml；
（3）将步骤（2）所得的交联透明质酸用盐溶液浸泡3次，每次浸泡时间为11~13小时，浸泡结束搅拌15~25分钟，搅拌速度为1500转/分，搅拌结束过40目筛，得到交联透明质酸凝胶的盐溶液，所述盐溶液为渗透压250~350mOsmol/L、pH6.5~7.5的氯化钠溶液或磷酸盐缓冲溶液中的任一种；
（4）将步骤（1）所得聚乳酸微球和步骤（3）所得交联透明质酸凝胶的盐溶液混合，得到混合液，将混合液在1400~1600转/分下搅拌5~10分钟，用温度为120~125℃的高压蒸汽灭菌25~35分钟，分装于使用26~32G针头的一次性注射器中，得到注射用聚乳酸微球和交联透明质酸的混合凝胶。
进一步优选的一种注射用聚乳酸微球和交联透明质酸混合凝胶的制备方法，聚乳酸为左旋聚乳酸。
进一步优选的一种注射用聚乳酸微球和交联透明质酸混合凝胶的制备方法，聚乳酸微球的制备中，滤饼经过筛得到平均粒径20~80μm的聚乳酸微球。
聚乳酸作为注射填充剂被注入皮肤底层后，能刺激胶原蛋白增生，使肌肤活化，有效渐进地抚平皱纹，实现肌肤轮廓的重塑，并且使用前无需进行皮肤过敏治疗，在体内生物相容性好，降解后可参与体内的新城代谢，无体内积聚的问题，交联透明质酸作为注射填充剂克服了透明质酸在体内降解迅速、存留时间短的缺点，保留了其良好的生物相容性和非免疫原性，本发明提供的注射用聚乳酸和交联透明质酸混合凝胶，与单独的交联透明质酸相比，聚乳酸微球使产品在机体组织内存留时间更长，同时交联透明质酸的存在减除了聚乳酸降解产生的酸性。
本发明将聚乳酸微球直接与在盐溶液中溶胀平衡所得的交联透明质酸凝胶混合，减少了混合凝胶中溶剂交联透明质酸或其盐的使用，使作用时间更长，并且凝胶在注入皮肤真皮层后，能取代流失的胶原蛋白，强化皮肤内部结构，促进胶原蛋白的再生，使美容填充效果更加明显；本发明提供的聚乳酸和交联透明质酸混合凝胶产品均匀细腻、易于注射，无热原，对皮肤无刺激作用，在局部存留时间长、可塑性好、副作用少，消除皱纹效果明显；本发明的制备工艺条件易于控制，操作步骤少，产品质量稳定。
具体实施方式
本发明涉及注射用聚乳酸微球和交联透明质酸混合凝胶及其制备方法。
一种注射用聚乳酸微球和交联透明质酸混合凝胶，由聚乳酸微球和交联透明质酸凝胶的盐溶液组成；所述聚乳酸微球分子量为15000~120000，平均粒径为10~150μm，在混合凝胶中的质量分数为5~25%；所述交联透明质酸凝胶的盐溶液为交联透明质酸凝胶在渗透压250~350mOsmol/L、pH6.5~7.5的氯化钠溶液或磷酸盐缓冲溶液中溶胀平衡所得；所述交联透明质酸凝胶为二乙烯基砜或缩水甘油醚交联的透明质酸凝胶。
优选的聚乳酸微球在混合凝胶中的质量分数为6~15%。
优选的聚乳酸微球为左旋聚乳酸微球。
优选的聚乳酸微球分子量为30000~100000。
优选的聚乳酸微球的平均粒径为20~80μm。
进一步优选的一种注射用聚乳酸微球和交联透明质酸混合凝胶，由左旋聚乳酸微球和交联透明质酸凝胶的盐溶液组成；所述左旋聚乳酸微球分子量为30000~100000，平均粒径为20~80μm，在混合凝胶中的质量分数为6~15%；所述交联透明质酸凝胶的盐溶液为交联透明质酸凝胶在渗透压250~350mOsmol/L、pH6.5~7.5的磷酸盐缓冲溶液中溶胀平衡所得；所述交联透明质酸凝胶为二乙烯基砜交联的透明质酸凝胶。
本发明还涉及一种注射用聚乳酸微球和交联透明质酸混合凝胶的制备方法，包括以下步骤：
（1）聚乳酸微球的制备；
（2）交联透明质酸的制备；
（3）将步骤（2）所得交联透明质酸在盐溶液中充分溶胀平衡，得到交联透明质酸凝胶的盐溶液；
（4）将步骤（1）所得聚乳酸微球和步骤（3）所得交联透明质酸的盐溶液混合，灭菌后分装得到注射用聚乳酸微球和交联透明质酸混合凝胶。
优选的一种注射用聚乳酸微球和交联透明质酸混合凝胶的制备方法，包括以下步骤：
（1）将分子量15000~120000的聚乳酸加入到二氯甲烷中溶解，后滴加到质量分数0.5~1.5%的聚乙烯醇水溶液中，滴加速度为30~40滴/分钟，滴加完毕，搅拌反应2~4小时，反应温度为75~85℃，反应结束除去二氯甲烷得反应液，过滤反应液收集滤饼，得到聚乳酸微球；所述聚乳酸和二氯甲烷的质量体积比为1g：30~35ml，所述聚乳酸和聚乙烯醇的质量比为1：1；
（2）将透明质酸溶于稀氢氧化钠溶液中，后加入二乙烯基砜或缩水甘油醚，搅拌得到交联透明质酸，所述的稀氢氧化钠溶液的浓度为0.5~1.5N，所述的透明质酸、二乙烯基砜或缩水甘油醚、稀氢氧化钠溶液的质量体积比为2~4g：1g：70~80ml；
（3）将步骤（2）所得的交联透明质酸用盐溶液浸泡3次，每次浸泡时间为11~13小时，浸泡结束搅拌15~25分钟，搅拌速度为1500转/分，搅拌结束过40目筛，得到交联透明质酸凝胶的盐溶液，所述盐溶液为渗透压250~350mOsmol/L、pH6.5~7.5的氯化钠溶液或磷酸盐缓冲溶液中的任一种；
（4）将步骤（1）所得聚乳酸微球和步骤（3）所得交联透明质酸凝胶的盐溶液混合，得到混合液，将混合液在1400~1600转/分下搅拌5~10分钟，用温度为120~125℃的高压蒸汽灭菌25~35分钟，分装于使用26~32G针头的一次性注射器中，得到注射用聚乳酸微球和交联透明质酸的混合凝胶。
进一步优选的一种注射用聚乳酸微球和交联透明质酸混合凝胶的制备方法，聚乳酸为左旋聚乳酸。
进一步优选的一种注射用聚乳酸微球和交联透明质酸混合凝胶的制备方法，聚乳酸微球的制备中，滤饼经过筛得到平均粒径20~80μm的聚乳酸微球。
实施例1
将5g分子量15000的聚乳酸加入到150ml二氯甲烷中溶解，另取2.5g聚乙烯醇溶于500ml水中，75℃水浴溶解，将聚乳酸溶液滴加到聚乙烯醇水溶液中，滴加速度为40滴/分钟，滴加完毕，搅拌反应2小时，反应温度为75℃，反应结束除去二氯甲烷得反应液，过滤反应液收集滤饼，得到4.8g聚乳酸微球；
将4g透明质酸（平均分子量160万）溶于160ml0.5N的稀氢氧化钠溶液中，后加入1g二乙烯基砜，搅拌得到交联透明质酸；
将交联透明质酸用渗透压250mOsmol/L、pH6.5的磷酸盐缓冲溶液浸泡3次，每次浸泡时间为11小时，浸泡结束搅拌15分钟，搅拌速度为1500转/分，搅拌结束过40目筛，得到400g交联透明质酸凝胶的盐溶液；
将2g聚乳酸微球和38g交联透明质酸凝胶的盐溶液混合，得到混合液，将混合液在1400转/分下搅拌5分钟，用温度为120℃的高压蒸汽灭菌35分钟，分装于使用26~32G针头的一次性注射器中，得到注射用聚乳酸微球和交联透明质酸混合凝胶。
实施例2
将5g分子量120000的聚乳酸加入到175ml二氯甲烷中溶解，另取7.5g聚乙烯醇溶于500ml水中，85℃水浴溶解，将聚乳酸溶液滴加到聚乙烯醇水溶液中，滴加速度为30滴/分钟，滴加完毕，搅拌反应4小时，反应温度为85℃，反应结束除去二氯甲烷得反应液，过滤反应液收集滤饼，得到4.9g聚乳酸微球；
将4g透明质酸（平均分子量200万）溶于140ml1.5N的稀氢氧化钠溶液中，后加入2g二乙烯基砜，搅拌得到交联透明质酸；
将交联透明质酸用渗透压350mOsmol/L、pH7.5的磷酸盐缓冲溶液浸泡3次，每次浸泡时间为13小时，浸泡结束搅拌25分钟，搅拌速度为1500转/分，搅拌结束过40目筛，得到600g交联透明质酸凝胶的盐溶液；
将3g聚乳酸微球和9g交联透明质酸凝胶的盐溶液混合，得到混合液，将混合液在1600转/分下搅拌10分钟，用温度为125℃的高压蒸汽灭菌25分钟，分装于使用26~32G针头的一次性注射器中，得到注射用聚乳酸微球和交联透明质酸混合凝胶。
实施例3
将5g分子量30000的聚乳酸加入到160ml二氯甲烷中溶解，另取5g聚乙烯醇溶于500ml水中，80℃水浴溶解，将聚乳酸溶液滴加到聚乙烯醇水溶液中，滴加速度为35滴/分钟，滴加完毕，搅拌反应3小时，反应温度为80℃，反应结束除去二氯甲烷得反应液，过滤反应液收集滤饼，滤饼经过筛得到3.5g平均粒径20~80μm的聚乳酸微球；
将6g平均分子量160万的透明质酸溶于150ml1N的稀氢氧化钠溶液中，后加入2g二乙烯基砜，搅拌得到交联透明质酸；
将交联透明质酸用渗透压300mOsmol/L、pH7.0的氯化钠溶液浸泡3次，每次浸泡时间为12小时，浸泡结束搅拌20分钟，搅拌速度为1500转/分，搅拌结束过40目筛，得到500g交联透明质酸凝胶的盐溶液；
将3g聚乳酸微球和47g交联透明质酸凝胶的盐溶液混合，得到混合液，将混合液在1500转/分下搅拌10分钟，用温度为121℃的高压蒸汽灭菌21分钟，分装于使用26~32G针头的一次性注射器中，得到注射用聚乳酸微球和交联透明质酸混合凝胶。
实施例4
将5g分子量100000的聚乳酸加入到160ml二氯甲烷中溶解，另取5g聚乙烯醇溶于500ml水中，80℃水浴溶解，将聚乳酸溶液滴加到聚乙烯醇水溶液中，滴加速度为35滴/分钟，滴加完毕，搅拌反应3小时，反应温度为80℃，反应结束除去二氯甲烷得反应液，过滤反应液收集滤饼，滤饼经过筛得到3.5g平均粒径20~80μm的聚乳酸微球；
将4g平均分子量160万的透明质酸溶于150ml1N的稀氢氧化钠溶液中，后加入1g缩水甘油醚，搅拌得到交联透明质酸；
将交联透明质酸用渗透压300mOsmol/L、pH7.4的磷酸盐缓冲溶液浸泡3次，每次浸泡时间为12小时，浸泡结束搅拌20分钟，搅拌速度为1500转/分，搅拌结束过40目筛，得到380g交联透明质酸凝胶的盐溶液；
将3g聚乳酸微球和17g交联透明质酸凝胶的盐溶液混合，得到混合液，将混合液在1400转/分下搅拌10分钟，用温度为123℃的高压蒸汽灭菌21分钟，分装于使用26~32G针头的一次性注射器中，得到注射用聚乳酸微球和交联透明质酸混合凝胶。
实施例5
将5g分子量70000的聚乳酸加入到160ml二氯甲烷中溶解，另取5g聚乙烯醇溶于500ml水中，80℃水浴溶解，将聚乳酸溶液滴加到聚乙烯醇水溶液中，滴加速度为35滴/分钟，滴加完毕，搅拌反应3小时，反应温度为85℃，反应结束除去二氯甲烷得反应液，过滤反应液收集滤饼，滤饼经过筛得到3.8g平均粒径20~80μm的聚乳酸微球；
将4g平均分子量160万的透明质酸溶于150ml1N的稀氢氧化钠溶液中，后加入2g缩水甘油醚，搅拌得到交联透明质酸；
将交联透明质酸用渗透压300mOsmol/L、pH7.4的磷酸盐缓冲溶液浸泡3次，每次浸泡时间为12小时，浸泡结束搅拌20分钟，搅拌速度为1500转/分，搅拌结束过40目筛，得到420g交联透明质酸凝胶的盐溶液；
将2g聚乳酸微球和18g交联透明质酸凝胶的盐溶液混合，得到混合液，将混合液在1400转/分下搅拌10分钟，用温度为123℃的高压蒸汽灭菌21分钟，分装于使用26~32G针头的一次性注射器中，得到注射用聚乳酸微球和交联透明质酸混合凝胶。
效果评价
1、渗透压：对实施例1~5所得混合凝胶进行渗透压测试，结果见表1。
表1 实施例1~5所得混合凝胶的渗透压
| 混合凝胶 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 |
| 渗透压（mOsmol/L） | 274 | 345 | 298 | 290 | 294 |
2、动力粘度测试：采用旋转粘度计，按照《中华人民共和国药典》（2010年版）二部附录VIG第二法测定，在剪切速率不小于0.25 Hz，25士0.1 ℃条件下，进行测试，结果见表2：
表2 实施例1~5所得混合凝胶的动力粘度
| 混合凝胶 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 |
| 动力粘度（mPa.s） | 55000 | 58900 | 56000 | 58000 | 57600 |
3、推力试验：
为了便于比较，配制以下对比样品：
对比样品A：取实施例一中制备的聚乳酸微球1g和49ml水混合，1500转/分搅拌5分钟。高压蒸汽灭菌，温度为121℃30分钟。无菌分装于一次性注射器，得到对比样品A。
对比样品B：1%的透明质酸溶液，温度为121℃高压蒸汽灭菌30分钟。无菌分装于一次性注射器，得到对比样品B。
在15~50N的压力下，实施例1~5所得凝胶可以比较容易推出，对比样品A用27G针头不易推出，而样品B用27G针头不推即流出，说明本发明制备的凝胶适用于注射用。
4、稳定性试验
将实施例1~5所得混合凝胶和两个对比样品置于冰箱4℃保存一周后，取出同置35℃~40℃保温10min，实施例1~5所得凝胶均为均匀的混悬状态，对比样品A中聚乳酸微球发生显著沉降，有明显的固液分离现象。对比样品B有少量絮状物生成，粘度下降。
5、皮下植入试验
取0.5ml本发明实施例1~5混合凝胶和对比样品A、B分别植入大鼠皮下，实施例1~5混合凝胶和对比样品B均未发现红、肿、青紫等反应；对比样品A注射区出血、压痛、发红、瘀肿、痕痒，当按压注射区域时显见小肿块；皮下植入1月，对比样品B植入部位基本没有占位，实施例1~5有明显的占位，周围组织无异常变化；植入24个月，实施例1~5样品被纤维结蹄组织完全包裹，在局部形成较为固定的占位，周围组织无异常变化。
结果表明，本发明的混合凝胶性质稳定，在皮下植入后，对皮肤无刺激作用，在局部存留时间长，适用于制备美容和医疗用途的注射剂。
Claims (10)
1. 注射用聚乳酸微球和交联透明质酸混合凝胶，其特征在于：由聚乳酸微球和交联透明质酸凝胶的盐溶液组成；所述聚乳酸微球分子量为15000~120000，平均粒径为10~150μm，在混合凝胶中的质量分数为5~25%；所述交联透明质酸凝胶的盐溶液为交联透明质酸凝胶在渗透压250~350mOsmol/L、pH6.5~7.5的氯化钠溶液或磷酸盐缓冲溶液中溶胀平衡所得；所述交联透明质酸凝胶为二乙烯基砜或缩水甘油醚交联的透明质酸凝胶。
2.根据权利要求1所述的注射用聚乳酸微球和交联透明质酸混合凝胶，其特征在于：聚乳酸微球在混合凝胶中的质量分数为6~15%。
3.根据权利要求1所述的注射用聚乳酸微球和交联透明质酸混合凝胶，其特征在于：聚乳酸微球为左旋聚乳酸微球。
4.根据权利要求1所述的注射用聚乳酸微球和交联透明质酸混合凝胶，其特征在于：聚乳酸微球分子量为30000~100000。
5.根据权利要求1所述的注射用聚乳酸微球和交联透明质酸混合凝胶，其特征在于：聚乳酸微球的平均粒径为20~80μm。
6.根据权利要求1所述的注射用聚乳酸微球和交联透明质酸混合凝胶，其特征在于：由左旋聚乳酸微球和交联透明质酸凝胶的盐溶液组成；所述左旋聚乳酸微球分子量为30000~100000，平均粒径为20~80μm，在混合凝胶中的质量分数为6~15%；所述交联透明质酸凝胶的盐溶液为交联透明质酸凝胶在渗透压250~350mOsmol/L、pH6.5~7.5的磷酸盐缓冲溶液中溶胀平衡所得；所述交联透明质酸凝胶为二乙烯基砜交联的透明质酸凝胶。
7.权利要求1所述的注射用聚乳酸微球和交联透明质酸混合凝胶的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）聚乳酸微球的制备；
（2）交联透明质酸的制备；
（3）将步骤（2）所得交联透明质酸在盐溶液中充分溶胀平衡，得到交联透明质酸凝胶的盐溶液；
（4）将步骤（1）所得聚乳酸微球和步骤（3）所得交联透明质酸的盐溶液混合，灭菌后分装得到注射用聚乳酸微球和交联透明质酸混合凝胶。
8.根据权利要求7所述的一种注射用聚乳酸微球和交联透明质酸混合凝胶的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）将分子量15000~120000的聚乳酸加入到二氯甲烷中溶解，后滴加到质量分数0.5~1.5%的聚乙烯醇水溶液中，滴加速度为30~40滴/分钟，滴加完毕，搅拌反应2~4小时，反应温度为75~85℃，反应结束除去二氯甲烷得反应液，过滤反应液收集滤饼，得到聚乳酸微球；所述聚乳酸和二氯甲烷的质量体积比为1g：30~35ml，所述聚乳酸和聚乙烯醇的质量比为1：1；
（2）将透明质酸溶于稀氢氧化钠溶液中，后加入二乙烯基砜或缩水甘油醚，搅拌得到交联透明质酸，所述的稀氢氧化钠溶液的浓度为0.5~1.5N，所述的透明质酸、二乙烯基砜或缩水甘油醚、稀氢氧化钠溶液的质量体积比为2~4g：1g：70~80ml；
（3）将步骤（2）所得的交联透明质酸用盐溶液浸泡3次，每次浸泡时间为11~13小时，浸泡结束搅拌15~25分钟，搅拌速度为1500转/分，搅拌结束过40目筛，得到交联透明质酸凝胶的盐溶液，所述盐溶液为渗透压250~350mOsmol/L、pH6.5~7.5的氯化钠溶液或磷酸盐缓冲溶液中的任一种；
（4）将步骤（1）所得聚乳酸微球和步骤（3）所得交联透明质酸凝胶的盐溶液混合，得到混合液，将混合液在1400~1600转/分下搅拌5~10分钟，用温度为120~125℃的高压蒸汽灭菌25~35分钟，分装于使用26~32G针头的一次性注射器中，得到注射用聚乳酸微球和交联透明质酸混合凝胶。
9.根据权利要求8所述的注射用聚乳酸微球和交联透明质酸混合凝胶的制备方法，其特征在于：聚乳酸为左旋聚乳酸。
10.根据权利要求8所述的注射用聚乳酸微球和交联透明质酸混合凝胶的制备方法，其特征在于：步骤（1）中的滤饼经过筛得到平均粒径20~80μm的聚乳酸微球。
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