CN113117143B - 透明质酸用于制备可生物降解的聚合物微粒制剂的应用 - Google Patents
透明质酸用于制备可生物降解的聚合物微粒制剂的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种透明质酸用于减少可生物降解的聚合物微粒的注射刺激性的用途，以及透明质酸用于提高可生物降解的聚合物微粒的冻干粉制剂复溶物理稳定性的用途。通过向产品中加入含量不高于0.1％的透明质酸，不仅可显著减轻进针处渗血、轻度肿胀、瘀斑、疼痛、过敏、发炎、丁达尔现象、结节和条索状隆起、肉芽肿等不良反应，而且使聚合物微粒在冻干复溶后稳定悬浮而不易下沉，有助于制剂的精准计量。本发明的方法制备简便，成本效益显著，质量稳定，适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及透明质酸在制备可生物降解的聚合物微粒的冻干粉制剂复溶物理稳定性的应用。
背景技术
医疗美容(Medical Cosmetology)是指运用药物、手术、医疗器械及其他具有创伤性或者不可逆性的医学技术方法修复与再塑人的容貌及人体各部位形态的美容方式。随着科技进步和人们生活水平的不断提高，大众更为关注面部皱纹及延缓衰老等生活质量问题。商务部发布的《2015-2020年中国医美行业市场规模及增长情况报告》显示，中国医疗美容市场规模持续增长，中国2018年的医疗美容市场规模达2245亿元，占全球医疗美容市场的10％，成为全球医疗美容的第三大市场，预计2020年全球医疗美容市场规模将突破3150亿元。
注射填充美容为非手术医疗美容。注射填充美容方法将填充物注射于人体局部，以改善和修饰面部软组织缺陷、皮肤静态皱纹及组织轮廓等，并具有使用方便、操作简便、创伤小、恢复快、延缓衰老和美容效果立竿见影等优点，广泛应用于医学美容、美容皮肤科及整形外科等领域。
注射填充物包括可吸收注射填充物和不可吸收注射填充物。可吸收填充物包括胶原蛋白、透明质酸和聚左旋乳酸(PLLA)等。PLLA为人工合成的生物医用高分子材料，该材料于1999年欧洲上市，并获得FDA批准用于治疗HIV患者面部脂肪萎缩症和用于注射填充浅至深层鼻唇沟及其他面部皱纹(Ferneini E,Boynton T,Almunajed H,et al.Review offacial fillers and injectable neurotoxins[J].The American Journal of CosmeticSurgery,2013,30(2):53-60.)。PLLA可刺激成纤维细胞和其他细胞，使患者自身分泌胶原蛋白，从而改善肤质、填补皮肤缺陷。与其他填充物不同，PLLA注射后的效果自然渐进，数周或数月后显现治疗效果，并在人体组织内持续作用长达三年(Hamilton TK.Skinaugmentation and correction:the new generation of dermal fillers-Adermatologist's experience[J].Clin Dermatol,2009,27(3):S13-S22.)。因PLLA具有长效、可生物降解吸收、强度高、可塑性好、无毒、无刺激性、易于改性等优势，被公认为新世纪最有前途的生物医用材料之一(Sheng Mingang,Zhang Jinhua,Li Yanhong.ResourceDevelopment&Market,2007,23(11):1012-1014,1028.)。
注射填充物需要具有良好的有效性和安全性及良好的物理稳定性。但PLLA仍存在急需改进的技术难题。
1、PLLA具有疏水性，对细胞的黏附能力差，进而影响其填充效果。为促进皮肤胶原蛋白的生长，需改进PLLA结构，一是形成含大量多孔结构的高分子支架，使其具有足够的细胞亲和能力，促进细胞(胶原蛋白)在高分子支架上的贴合；二是形成粗糙的表面、不光滑的表面或不规则的表面，增加其对细胞的物理机械微环境刺激，促进胶原细胞的黏附、迁移、增殖和分化(樊国栋，张春梅，聚乳酸在医学领域应用研究进展，科技导报，2010,28(19):103-107)。
2、PLLA粒度分布不均匀，注射过程中极易发生堵针，需反复更换针头，且剂量难以精准控制，严重影响注射的有效性和安全性。
3、PLLA注射后可引起不良反应，存在安全性隐患。PLLA在体内降解为乳酸而形成酸性微环境，进而引发红肿、瘀斑、瘀伤、水肿、丘疹、可见的结节、眶周结节、注射区域硬化、脓肿、过敏反应、荨麻疹、皮肤肥大和萎缩、血管性水肿、毛细血管扩张、皮肤结节病、瘢痕、皮肤变色等不良反应，限制其应用范围。
4、冻干产品复溶后的再分散性有待提高，且易发生沉降和分层，由此造成注射操作不便。
CN109010910A公开了一种可供注射的PLLA微球，该微球以羧甲基纤维素钠、甘露醇为辅料，在PLLA微球的制备过程中，将PLLA溶于有机溶剂中，与含有羧甲基纤维素钠、甘露醇的水溶液混匀后，除去有机溶剂，冻干，即得。但该技术方案未解决PLLA的酸性降解产物产生的刺激性问题。且因PLLA为强疏水性物质，粉针复溶后很快发生分层，造成注射操作不便。
CN106492284B公开了一种生物可降解充填材料，该材料将聚对二氧环己酮与聚左旋乳酸按质量比7:3混合并溶于1,1,2,2-四氯乙烷中，制得高分子有机溶剂，再将平均分子量为20000的透明质酸分散于所述的高分子有机溶剂中，由此制得填充有透明质酸的微球。透明质酸作为合成材料被填充在该微球产品中，冻干粉针复溶后分散不够均匀，光滑球形不利于细胞黏附和生长，影响了注射填充效果。
CN100339057C公开了一种可生物降解的可注射的植入物，包括乙醇酸和由包含乳酸重复单元的聚合物组成的颗粒，聚合物颗粒的粒径为20μm-120μm，所述植入物采用PLGA微粒而非PLLA微粒，且与透明质酸联合使用。该植入物大剂量施用透明质酸可能加重注射刺激，引发肿胀、炎症、过敏反应等不良反应。
CN104258470A公开了一种注射用聚乳酸微球和交联透明质酸混合凝胶，该混合凝胶由聚乳酸微球和交联透明质酸凝胶组成。但该混合凝胶中的透明质酸用量较大，增加注射刺激及不良反应。
为此，如何研制更为安全有效的可生物降解的注射填充物以满足临床需求成为急需攻克的技术难题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可生物降解的聚合物微粒，所述的聚合物微粒为乳酸和/或乙醇酸重复单元的共聚物，所述聚合物微粒的粒径为10μm-150μm。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的粒径为20-120μm，优选为30-100μm。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的D(3,2)为10μm-50μm，优选为20μm-30μm，更优选为20μm-25μm。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的D(4,3)为10μm-50μm，优选为30μm-40μm，更优选为30μm-35μm。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的重均分子量为10,000-100,000，优选为20,000-75,000，更优选为30,000-50,000。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的重复单元选自左旋乳酸、右旋乳酸、外消旋乳酸、乙醇酸的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述的聚合物微粒选自聚左旋乳酸(PLLA)、聚右旋乳酸(PDLA)、聚外消旋乳酸(PDLLA)、聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA)、聚乙醇酸(PGA)的任一种或其组合形成的共聚物。
本发明的优选技术方案中，所述的聚合物微粒具有不规则的外形。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的不规则外形选自近似正方形、近似球形、近似长方形、近似菱形、近似三角形、近似圆形、近似椭圆形、近似梯形、近似圆锥形、近似圆柱形的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的不规则外形选自片状、块状、球状、条状、丝状、颗粒状的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述的不规则外形选自层叠状、缠绕状的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述的聚合物微粒具有粗糙的表面或者不光滑的表面。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的粗糙的表面或者不光滑的表面具有不规则孔径。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物颗粒在10℃/分钟的加热速度下，从40℃加热至230℃的总熔解热量为40J/g-80J/g，优选总熔解热量为45J/g-70J/g，更优选总熔解热量为55J/g-65J/g。
本发明的另一目的在于提供一种可生物降解的聚合物微粒的制备方法，包括如下步骤：(1)将可生物降解的聚合物溶于良性溶剂中；(2)滴加不良溶剂，析晶；(3)过滤，洗涤；(4)干燥，即得。
本发明的优选技术方案中，所述的可生物降解的聚合物为乳酸和/或乙醇酸重复单元的共聚物。
本发明的优选技术方案中，所述的良性溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇二乙醚、乙二醇二甲醚、甲苯、对二甲苯中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述的良性溶剂的用量为可生物降解的聚合物的5-50倍，优选为10-40倍，更优选为12-20倍。
本发明的优选技术方案中，所述的不良性溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丁醇、丙酮、丁酮、4-甲基2-戊酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、正己烷、环己烷、正庚烷、正辛烷中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述的不良性溶剂的用量为可生物降解的聚合物的30-90倍，优选为40-80倍，更优选为50-70倍。
本发明的优选技术方案中，所述可生物降解的聚合物的制备方法包括如下步骤：(1a)将L-丙交酯加至反应容器内，加热，将其熔融；(1b)在L-丙交酯的熔融液中加入引发剂和催化剂，保温至反应完全；(1c)将反应液降至室温后，加入良性溶剂，搅拌，溶解；(1d)在滤液中滴加不良溶剂，析晶，过滤，干燥，即得。
本发明的优选技术方案中，所述步骤(1a)的加热温度或步骤(1b)中的反应温度为50-200℃，优选为100-160℃，更优选为120-140℃。
本发明的优选技术方案中，所述的步骤(1b)中的反应时间为5-72小时，优选为12-60小时，更优选为24-48小时。
本发明的优选技术方案中，所述的引发剂为月桂醇；所述的催化剂选自异辛酸亚锡、氯化亚锡、氯化锌中的任一种或其组合，优选选自异辛酸亚锡、氯化亚锡中的任一种或其组合，更优选为异辛酸亚锡。
本发明的优选技术方案中，所述的良性溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇二乙醚、乙二醇二甲醚、甲苯、对二甲苯中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述良性溶剂的用量为L-丙交酯的3-25倍，优选为5-20倍，更优选为10-15倍。
本发明的优选技术方案中，所述的不良性溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丁醇、丙酮、丁酮、4-甲基2-戊酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、正己烷、环己烷、正庚烷、正辛烷中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述的不良性溶剂的用量为L-丙交酯的30-70倍，优选为40-60倍，更优选为45-55倍。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的制备方法中包括步骤(5)：将制得的聚合物颗粒过200目筛。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的粒径为10-150μm，优选粒径为20-120μm，更优选粒径为30-100μm。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的重均分子量为10,000-100,000，优选为20,000-75,000，更优选为30,000-50,000。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的重复单元选自左旋乳酸、右旋乳酸、外消旋乳酸、乙醇酸的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述的聚合物微粒选自聚左旋乳酸(PLLA)、聚右旋乳酸(PDLA)、外消旋聚乳酸(PDLLA)、聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA)、聚乙醇酸(PGA)的任一种或其组合形成的共聚物。
本发明的优选技术方案中，所述的聚合物微粒具有不规则的外形。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的不规则外形选自近似正方形、近似球形、近似长方形、近似菱形、近似三角形、近似圆形、近似椭圆形、近似梯形、近似圆锥形、近似圆柱形的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的不规则外形选自片状、块状、球状、条状、丝状、颗粒状的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的不规则外形选自层叠状、缠绕状的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述的聚合物微粒具有粗糙的表面或者具有不光滑的表面。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物颗粒的粗糙的表面或者不光滑的表面具有不规则孔径。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物颗粒在10℃/分钟的加热速度下，从40℃加热至230℃的总熔解热量为40J/g-80J/g，优选总熔解热量为45J/g-70J/g，更优选总熔解热量为55J/g-65J/g。
本发明的另一目的在于提供一种可生物降解的聚合物微粒用于提高注射填充物的填充效果的应用。
本发明的优选技术方案中，所述的提高注射填充物的填充效果选自填充部位立体饱满、填充部位柔软自然、缩短填充肿胀时间、延长填充维持时间中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述的注射填充物的活性成分选自可生物降解的聚合物微粒、其他类型注射填充成分中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述的其他类型注射填充成分选自胶原蛋白、透明质酸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯酰胺、硅胶、自体脂肪的任一种或其组合。
本发明的另一目的在于提供一种可生物降解的聚合物微粒用于制备可吸收骨接合材料中的应用。
本发明的优选技术方案中，所述的可吸收骨接合材料选自骨折固定修复材料、骨连接中的骨碎片固定材料、接骨术中的骨块固定材料中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述的可吸收骨接合材料选自锥间融合器、骨板、骨钉、骨螺钉、骨针、肋骨钉、骨棒、脊柱内固定器材、聚髌器、骨蜡、胸骨固定钉、髓质骨螺丝钉、垫圈、钻头、手椎的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述的可吸收骨接合材料用于预防和/治疗十字韧带撕裂、膝关节损伤、上颌面手术、膝关节松弛的任一种或其并发症中的应用。
本发明的另一目的在于提供一种可生物降解的聚合物微粒用于制备手术缝合线、牙科填充材料、眼科植入材料、组织工程支架材料、药物控释材料中的应用。
本发明的另一目的在于提供一种可注射植入组合物，所述组合物中含有可生物降解的聚合物微粒和含量不高于0.1％透明质酸。
本发明的优选技术方案中，所述组合物中的聚合物微粒为乳酸和/或乙醇酸重复单元的共聚物，优选所述聚合物微粒的粒径为10μm-150μm。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的粒径为20-120μm，优选为30-100μm。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的D(3,2)为10μm-50μm，优选为20μm-30μm，更优选为20μm-25μm。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的D(4,3)为10μm-50μm，优选为30μm-40μm，更优选为30μm-35μm。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的重均分子量为10,000-100,000，优选为20,000-75,000，更优选为30,000-50,000。
本发明的优选技术方案中，所述的重复单元选自左旋乳酸、右旋乳酸、外消旋乳酸、乙醇酸的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述的聚合物微粒选自聚左旋乳酸(PLLA)、聚右旋乳酸(PDLA)、外消旋聚乳酸(PDLLA)、聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA)、聚乙醇酸(PGA)的任一种或其组合形成的共聚物。
本发明的优选技术方案中，所述的聚合物微粒具有不规则的外形。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的不规则外形选自近似正方形、近似长方形、近似菱形、近似三角形、近似圆形、近似椭圆形、近似梯形、近似圆锥形、近似圆柱形的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的不规则外形选自片状、块状、球状、条状、丝状、颗粒状的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物颗粒的不规则外形选自层叠状、缠绕状的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述的聚合物微粒具有粗糙的表面或者不光滑的表面。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物颗粒的粗糙的表面或者不光滑的表面具有不规则孔径。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物颗粒在10℃/分钟的加热速度下，从40℃加热至230℃的总熔解热量为40J/g-80J/g，优选总熔解热量为45J/g-70J/g，更优选总熔解热量为55J/g-65J/g。
本发明的优选技术方案中，所述组合物中聚合物微粒的含量为3％-30％，优选为5％-25％，更优选为10％-20％。
本发明的优选技术方案中，所述组合物中的透明质酸选自交联型透明质酸、非交联型透明质酸的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述透明质酸的重均分子量为600,000-2,300,000，优选为800,000-2,000,000，更优选为1,500,000。
本发明的优选技术方案中，所述组合物中透明质酸的含量不高于0.05％，优选不高于0.04％，更优选0.02-0.04％。
本发明的优选技术方案中，所述组合物中透明质酸的含量不为0。
本发明的优选技术方案中，所述的可注射植入组合物为冻干粉制剂。
本发明的优选技术方案中，所述冻干粉制剂中含有50％-90％的悬浮稳定剂、0.01％-5％的表面活性剂和任选的缓冲剂。
本发明的优选技术方案中，所述冻干粉制剂中悬浮稳定剂的用量为55％-90％，优选为60％-90％，更优选为70％-88％。
本发明的优选技术方案中，所述冻干粉制剂中表面活性剂的用量为0.05％-4％，优选为0.08％-3％，更优选为0.1％-2.5％。
本发明的优选技术方案中，所述的悬浮稳定剂选自蔗糖、麦芽糖、乳糖、果糖、葡聚糖、甘露醇、海藻糖、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇、低聚糖醇、聚乙二醇的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述的表面活性剂选自硬脂酸、十二烷基磺酸钠、卵磷脂、烷基葡糖苷、聚山梨酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、泊洛沙姆的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述的缓冲剂选自磷酸-磷酸盐、柠檬酸-柠檬酸盐、EDTA-EDTA盐、枸橼酸-枸橼酸盐的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述的注射植入组合物的pH值为4.5-7.5，优选为5-7，更优选为5.5-6.5。
本发明的优选技术方案中，所述的注射植入组合物中含有10％-20％的PLLA微粒、75％-88％的甘露醇、0.1％-2.5％的泊洛沙姆、0.02-0.05％的透明质酸。
本发明的另一目的在于提供一种可注射植入物冻干粉制剂的制备方法，包括如下步骤：将聚合物微粒悬浮于悬浮稳定剂、表面活性剂和任选的缓冲剂的水溶液中，冷冻干燥，即得。
本发明的优选技术方案中，所述冻干粉制剂的制备方法包括如下步骤：称取所需量的物料，将除聚合物微粒之外的其他成分置于密闭容器中，加水，搅拌，至溶解完全后，再加入PLLA微粒，搅拌条件下抽真空，冷冻干燥，即得。
本发明的优选技术方案中，所述冻干粉制剂的制备方法包括如下步骤：称取所需量的甘露醇、泊洛沙姆和透明质酸，将其置于密闭容器中，加水，搅拌，至溶解完全后，再加入PLLA微粒，搅拌条件下抽真空，冷冻干燥，即得。
本发明的优选技术方案中，所述的真空度为-0.08MPa。
本发明的优选技术方案中，所述的搅拌速度为1500-5000r/min，优选为2000-4000r/min，更优选为2500-3500r/min。
本发明的另一目的在于提供一种提高PLLA聚合物的细胞亲和性的方法，包括如下步骤：(1)将可生物降解的聚合物溶于良性溶剂中；(2)滴加不良溶剂，析晶；(3)过滤，洗涤；(4)干燥，即得。
本发明的优选技术方案中，所述的良性溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇二乙醚、乙二醇二甲醚、甲苯、对二甲苯中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述的良性溶剂的用量为可生物降解的聚合物的5-50倍，优选为10-40倍，更优选为12-20倍。
本发明的优选技术方案中，所述的不良性溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丁醇、丙酮、丁酮、4-甲基2-戊酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、正己烷、环己烷、正庚烷、正辛烷中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述的不良性溶剂的用量为可生物降解的聚合物的30-90倍，优选为40-80倍，更优选为50-70倍。
本发明的优选技术方案中，所述的制备方法还包括步骤(5)：将制得的聚合物颗粒过200目筛。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的粒径为10-150μm，优选粒径为20-120μm，更优选粒径为30-100μm。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的重均分子量为10,000-100,000，优选为20,000-75,000，更优选为30,000-50,000。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的重复单元选自左旋乳酸、右旋乳酸、外消旋乳酸、乙醇酸的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述的聚合物微粒选自聚左旋乳酸(PLLA)、聚右旋乳酸(PDLA)、外消旋聚乳酸(PDLLA)、聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA)、聚乙醇酸(PGA)的任一种或其组合形成的共聚物。
本发明的优选技术方案中，所述的聚合物微粒具有不规则的外形。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的不规则外形选自近似正方形、近似球形、近似长方形、近似菱形、近似三角形、近似圆形、近似椭圆形、近似梯形、近似圆锥形、近似圆柱形的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物颗粒的不规则外形选自片状、块状、球状、条状、丝状、颗粒状的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物颗粒的不规则外形选自层叠状、缠绕状的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述的聚合物微粒具有粗糙的表面或者不光滑的表面。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物颗粒的粗糙的表面或者不光滑的表面具有不规则孔径。
本发明的优选技术方案中，所述聚合物颗粒在10℃/分钟的加热速度下，从40℃加热至230℃的总熔解热量为40J/g-80J/g，优选总熔解热量为45J/g-70J/g，更优选总熔解热量为55J/g-65J/g。
本发明的另一目的在于提供透明质酸用于制备降低PLLA注射刺激性的组合物中的应用。
本发明的优选技术方案中，所述的降低PLLA注射刺激性选自减轻注射疼痛、减少不良反应发生率、减轻不良反应程度的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述的不良反应选自红肿、瘀斑、瘀伤、水肿、丘疹、结节、注射区域硬化、脓肿、过敏反应、荨麻疹、皮肤肥大和萎缩、血管性水肿、血管栓塞、毛细血管扩张、皮肤结节病、瘢痕、皮肤变色、进针处渗血的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述的透明质酸选自交联型透明质酸、非交联型透明质酸的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述组合物中透明质酸的重均分子量为600,000-2,300,000，优选为800,000-2,000,000，更优选为1,500,000。
本发明的优选技术方案中，所述组合物中透明质酸的含量不高于0.1％，优选为不高于0.05％，更优选为不高于0.04％，最优选为0.02-0.04％。
本发明的优选技术方案中，所述组合物中透明质酸的含量不为0。
大鼠皮下注射本发明的冻干粉制剂，不含透明质酸的冻干粉制剂的用药部位轻微出血，出现小片红斑，而加入透明质酸的冻干粉制剂未发生出血、红斑、水肿等皮肤刺激性反应。结果表明，冻干粉制剂中添加透明质酸可显著降低注射刺激性，提高用药安全性和顺应性。
本发明的另一目的在于提供透明质酸用于提高冻干粉制剂复溶物理稳定性的应用。
本发明的优选技术方案中，所述的提高冻干粉制剂复溶物理稳定性选自减少复溶物液面漂浮物、延长不溶物沉降时间的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述的延长不溶物沉降时间选自至少3分钟内无肉眼可见沉降，优选为至少5分钟内无肉眼可见沉降，更优选为至少20分钟内无肉眼可见沉降，最优选为至少30分钟内无肉眼可见沉降。
本发明的优选技术方案中，所述的透明质酸选自交联型透明质酸、非交联型透明质酸的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述的透明质酸的重均分子量为600,000-2,300,000，优选为800,000-2,000,000，更优选为1,500,000。
本发明的优选技术方案中，所述冻干粉制剂中透明质酸的含量不高于0.1％，优选为不高于0.05％，更优选为不高于0.04％，最优选为0.02-0.04％。
本发明的优选技术方案中，所述冻干粉制剂中透明质酸的含量不为0。
本发明的优选技术方案中，所述的注射植入组合物或冻干粉制剂的用量与患者的年龄、性别、填充部位等因素相关，使用方法为：向冻干粉制剂中加入适量注射用水，使用前振摇混合均匀。
本发明的优选技术方案中，所述组合物的注射部位选自真皮浅层、真皮深层、皮下层、皮内的任一种或其组合。
本发明的另一目的在于提供一种注射植入物冻干粉制剂用于制备患者皮下注射填充物中的应用。
本发明的优选技术方案中，所述的注射填充部位选自面部、颈部、腹部、胸部、臀部、大腿、小腿、上臂、下臂的任一种或其组合，优选注射填充部位为面部。
本发明的优选技术方案中，所述患者的症状选自面部消瘦、脂肪萎缩、面颊下陷、眼窝下陷、皮肤皱纹的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述注射植入物冻干粉制剂用于制备治疗HIV感染患者面部脂肪萎缩的组合物中的应用。
本发明的优选技术方案中，所述注射植入物冻干粉制剂用于制备治疗丘陵和山谷痤疮疤痕的组合物中的应用。
本发明的优选技术方案中，所述注射植入物冻干粉制剂用于制备注射填充面部皱纹的组合物中的应用。
本发明的优选技术方案中，所述面部皱纹选自浅至深层鼻唇沟、眉间、前额、外眦、眼角的任一种或其组合。
本发明的另一目的在于提供一种注射植入物冻干粉制剂的联用方式，将注射植入物冻干粉制剂与其他类型注射填充物、麻醉剂、消炎剂、抗过敏剂的任一种或其组合联合使用。
本发明的优选技术方案中，所述的其他类型注射填充物选自胶原蛋白、透明质酸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯酰胺、硅胶、自体脂肪的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述的麻醉剂选自利多卡因、普鲁卡因、丁卡因、布比卡因、罗哌卡因、双氯芬酸、吗啡、氢可酮、氧可酮、可待因、芬太尼、戊巴比妥钠、苯巴比妥钠、硫喷妥钠、氯醛糖、氨基甲酸乙酯、水合氯醛的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述的消炎剂选自类固醇类消炎剂、非类固醇类消炎剂的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述的类固醇类消炎剂选自氟轻松、氢化可的松、倍他米松的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述的非类固醇类消炎剂选自阿司匹林、水杨酸镁、水杨酸钠、水杨酸胆碱镁、二氟尼柳、双水杨酸酯、布洛芬、吲哚美辛、氟比洛芬、苯氧基布洛芬、萘普生、萘丁美酮、吡罗昔康、保泰松、双氯灭痛、芬洛芬、酮基布洛芬、酮咯酸、四氯芬那酸、舒林酸、托美丁的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述的抗过敏剂选自苯海拉明、异丙嗪、氯苯那敏、色甘酸钠、酮替芬、倍他司汀、孟鲁斯特、扎鲁斯特、沙丁胺醇、葡萄糖酸钙、肾上腺糖皮质激素的任一种或其组合。
除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。
为了清楚地表述本发明的保护范围，本发明对下述术语做如下界定：
1、本发明所述的PLLA微粒的“重均分子量”以六氟异丙醇作为溶剂通过凝胶渗透色谱法测定值用聚甲基丙烯酸甲酯换算得到。
2、本发明所述的PLLA微粒的“熔融热”采用DSC法，在氮气气氛下，从40℃以20℃/分钟的速度升温至230℃测定得到。
3、本发明所述的PLLA微粒的“粒径”，指粒径分布中占90％所对应的粒径(D90)。
4、本发明所述PLLA微粒的“粒度分布”采用超高速智能粒度分析仪，在2.0barg空气压力条件下，35％的进样速度，1.50mm的料斗间隙测定得到。
5、本发明所述PLLA微粒的“扫描电镜图”采用扫描电子显微镜(型号：Thermo-Prisma E)放大1000倍、5000倍检测得到。
6、本发明所述PLLA微粒的“D(4，3)”和“D(3，2)”采用HMK-22平均粒度仪测定得到。D(4，3)指微粒的体积平均直径，D(3，2)指微粒的表面积平均直径。D(4，3)和D(3，2)的值越大，表明微粒的粒度分布越宽。
与现有技术相比，本发明具有下述有益的技术效果：
1、本发明的PLLA微粒具有不规则、不光滑或粗糙的微观外形。所述的不规则外形含有多孔结构或形成支架结构，增加了PLLA颗粒与细胞的接触面积，提高细胞在多孔结构或支架结构上的黏附能力和滞留时间，显著改善了PLLA颗粒的细胞亲和性能，且利于刺激胶原细胞感受物理机械微环境刺激并对其做出应答反应，刺激并加速机体胶原蛋白生长。
2、本发明的PLLA微粒粒径分布均匀，最大粒径约76μm，可最大限度减少注射过程中发生堵针可能性。
3、本发明的可生物降解的注射填充组合物中添加了透明质酸，显著改善组合物的填充效果或充盈效果，祛除皱纹，增强面部皮肤美观性，且利于提高PLLA微粒在冻干复溶后的悬浮稳定性。透明质酸的亲水性显著改善PLLA高分子支架表面的疏水性能，促进胶原细胞在其表面黏附生长。透明质酸的吸水性质利于降低PLLA酯键的水解和降解，减少酸性降解产物对周围组织的刺激。
4、本发明科学筛选了的可生物降解的注射填充组合物中透明质酸用量，显著提高组合物抚平皱纹、重塑肌肤轮廓、延缓衰老等效果。透明质酸在体内迅速起效，使皮肤水分充盈、细腻光滑；PLLA刺激胶原蛋白渐进增生，美容效果自然而持久。
5、本发明的可生物降解的注射填充物或其组合物安全有效，且制备简便，适合工业化大生产。
附图说明
图1实施例3聚合物微粒的粒径分布检测结果；
图2实施例4聚合物微粒的粒径分布检测结果；
图3(a)实施例4聚合物微粒在1000倍下的扫描电镜检测结果；
图3(b)实施例4聚合物微粒在5000倍下的扫描电镜检测结果；
图4(a)实施例10冻干粉针复溶后沉降趋势对比结果；
图4(b)实施例14冻干粉针复溶后沉降趋势对比结果。
具体实施方式
以下参照实施例说明本发明，但本发明的范围不限于实施例。
实施例1 PLLA聚合物的制备
向2000mL的单口瓶中加入L-丙交酯500g，在氮气保护下，加热至130℃，至L-丙交酯熔融完全后，加入异辛酸亚锡0.15g，月桂醇1.5g，130℃保温反应24小时，将反应液降至室温后，加入二氯甲烷1L，搅拌溶解后，过滤，将所得溶液转移至50L反应釜中，加入二氯甲烷4L，滴加甲醇25L，室温结晶，过滤，滤饼于50℃干燥，得PLLA聚合物，重均分子量为36000。
实施例2 PLLA聚合物的制备
向2000mL的单口瓶中加入L-丙交酯500g，氮气保护下，加热至120℃，至L-丙交酯熔融完全后，加入氯化亚锡0.1g，月桂醇1.2g，120℃保温反应48小时，将反应液降至室温后，加入三氯甲烷1L，搅拌溶解后，过滤，将溶液转移至50L反应釜中，加入三氯甲烷4L，滴加正庚烷25L，室温结晶，过滤，滤饼50℃干燥，得PLLA聚合物，重均分子量为39000。
实施例3 PLLA聚合物微粒的制备
称取实施例1制得的PLLA聚合物200g，加入四氢呋喃4L，搅拌溶解后，缓慢滴加无水甲醇12L，滴加完毕后，搅拌约1小时，过滤，滤饼使用无水甲醇淋洗，35℃真空干燥，过200目筛，制得PLLA微粒，熔融热为54.3J/g，微粒的D(3,2)为21.7μm，D(4,3)为32.4μm，最大粒径约66.9μm，其粒径分布见附图1。
实施例4 PLLA聚合物微粒的制备
称取实施例2制得的PLLA聚合物200g，加入1,4二氧六环2.9L，搅拌溶解后，缓慢滴加正庚烷14.6L，滴加完毕后，搅拌约1小时，过滤，正庚烷淋洗，35℃真空干燥，样品过200目筛，得PLLA微粒，熔融热为55.6J/g。微粒的D(3,2)为22.3μm，D(4,3)为31.3μm，最大粒径约76.0μm，其粒径分布见附图2，扫描电镜图见附图3。
实施例5-9 PLLA冻干粉制剂的制备
实施例5-9的PLLA冻干粉针组成见表1，其制备方法包括下述步骤：
(1)称取所需量的甘露醇、泊洛沙姆和透明质酸，将其置于三角瓶中，加水，使其体积达到200mL，搅拌至溶解完全，加入实施例3制得的PLLA微粒；
(2)密封三角瓶口，抽真空至-0.08MPa以下；
(3)搅拌速度为2000r/min，搅拌30min；
(4)按表2所述的冷冻干燥工艺进行冷冻干燥，即得。
表1冻干粉针制剂组成
表2冷冻干燥工艺
| 步骤 | 温度(℃) | 真空度(μbar) | 操作时间 |
| 预冻 | -50 | 200 | 2h以上 |
| 抽空 | -20 | 200 | \ |
| 干燥 | -10 | 200 | 4h |
| 干燥 | -5 | 200 | 9h |
| 干燥 | 0 | 200 | 1h |
| 干燥 | 5 | 200 | 1h |
| 干燥 | 10 | 200 | 1h |
| 干燥 | 20 | 200 | 1h |
| 干燥 | 30 | \ | 6h |
实施例10-16 PLLA聚合物冻干粉制剂的复溶稳定性和pH值研究
1、复溶物性状和沉降时间实验研究
称取PLLA微粒150mg，甘露醇1000mg，泊洛沙姆10mg，再分别加入表3所述重量比的透明质酸，按照实施例5-9所述的制备方法，制得实施例10-16的冻干粉产品。
分别称取实施例10-16的冻干粉产品1g，与5mL无菌注射用水充分混合，观察冻干粉复溶后的性状和沉降时间。结果见表3。
表3透明质酸的配比研究实验
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由表3结果可见，实施例12-16冻干粉产品在复溶后可均匀分散于注射用水，透明质酸可显著提高PLLA冻干粉制剂的再分散性能。当透明质酸的用量高于0.05％时，复溶物液面上层出现大量泡沫；当透明质酸用量低于0.01％时，复溶物在5分钟内迅速沉降并分层。
2、复溶物颗粒计数实验
分别称取实施例10和实施例14的冻干粉产品1g，与5mL无菌注射用水充分混合后，将混合液平均分为上中下三层，分别在0min、2min、5min、10min抽取各层样品，检测其中的颗粒个数(重复三个平行样)。结果见附图4。
图3结果显示，实施例10冻干粉复溶物的各层颗粒分布不稳定，0-10min期间下层颗粒逐渐增多，上中层颗粒逐渐减少。实施例14冻干粉复溶物在10min内各层颗粒数量没有发生明显变化。说明加入透明质酸可使PLLA颗粒稳定悬浮于复溶液中，显著提升冻干粉复溶物的物理稳定性。
3、复溶物的pH值测定实验
称取实施例14的冻干粉产品1g，与5mL无菌注射用水充分混合后，采用酸度计测定pH值。
实施例14冻干粉产品复溶物的pH值为5.5。
以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明权利要求保护的范围。
Claims (17)
1.透明质酸用于提高可生物降解的聚合物微粒的冻干粉制剂复溶物理稳定性的应用，所述的冻干粉制剂中含有10％-20％的PLLA微粒、75％-88％的甘露醇、0.1％-2.5％的泊洛沙姆、0.02-0.05％的透明质酸。
2.根据权利要求1所述的应用，所述提高冻干粉制剂复溶物理稳定性选自减少复溶物液面漂浮物、延长不溶物沉降时间的任一种或其组合。
3.根据权利要求2所述的应用，所述延长不溶物沉降时间选自至少3分钟内无肉眼可见沉降。
4.根据权利要求1-3任一项所述的应用，所述透明质酸选自交联型透明质酸、非交联型透明质酸的任一种或其组合。
5.根据权利要求4所述的应用，所述透明质酸的重均分子量为600,000-2,300,000，
6.根据权利要求5所述的应用，所述透明质酸的重均分子量为800,000-2,000,000。
7.根据权利要求1所述的应用，所述PLLA微粒的粒径为10μm-150μm。
8.根据权利要求7所述的应用，所述PLLA微粒的粒径为20-120μm.
9.根据权利要求1所述的应用，所述PLLA微粒的重均分子量为10,000-100,000。
10.根据权利要求9所述的应用，所述PLLA微粒的重均分子量为20,000-75,000。
11.根据权利要求10所述的应用，所述PLLA微粒具有不规则的外形。
12.根据权利要求11所述的应用，所述不规则外形选自近似正方形、近似球形、近似长方形、近似菱形、近似三角形、近似圆形、近似椭圆形、近似梯形、近似圆锥形、近似圆柱形的任一种或其组合。
13.根据权利要求11所述的应用，所述不规则外形选自层叠状、缠绕状的任一种或其组合。
14.根据权利要求1所述的应用，所述PLLA微粒具有粗糙的表面或不光滑的表面。
15.根据权利要求14所述的应用，所述粗糙的表面或不光滑的表面具有不规则孔径。
16.根据权利要求1所述的应用，所述PLLA微粒在10℃/分钟的加热速度下，从40℃加热至230℃的总熔解热量为40J/g-80J/g。
17.根据权利要求16所述的应用，所述PLLA微粒在10℃/分钟的加热速度下，从40℃加热至230℃的总熔解热量为45J/g-70J/g。
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