KR102181033B1 - 생분해성 고분자 미립자, 이를 포함하는 고분자 필러 및 이의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 생분해성 고분자 미립자, 이를 포함하는 고분자 필러 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 생분해성 고분자는 생분해성 고분자 미립자 자체의 크기 및 분포도가 균일한 상태로 미립자의 크기는 작고 상대적으로 구형이다. 이러한 이유로 본 발명에 따른 고분자 필러를 가는 주사바늘로 주사주입 하는 것이 가능하여 보다 손쉽게 고분자 필러를 인체에 주입하는 것이 가능하다. 또한 고분자 필러가 인체에 주입된 이후에도 생분해성 고분자 미립자들의 부피 감소율이 작아 그 부피를 지속적으로 유지할 수 있어 시술 후에도 성형 만족도가 아주 높은 효과가 있다.
본 발명에 따른 생분해성 고분자는 생분해성 고분자 미립자 자체의 크기 및 분포도가 균일한 상태로 미립자의 크기는 작고 상대적으로 구형이다. 이러한 이유로 본 발명에 따른 고분자 필러를 가는 주사바늘로 주사주입 하는 것이 가능하여 보다 손쉽게 고분자 필러를 인체에 주입하는 것이 가능하다. 또한 고분자 필러가 인체에 주입된 이후에도 생분해성 고분자 미립자들의 부피 감소율이 작아 그 부피를 지속적으로 유지할 수 있어 시술 후에도 성형 만족도가 아주 높은 효과가 있다.
Description
본 발명은 생분해성 고분자 미립자, 이를 포함하는 고분자 필러 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
과거에는 성형 수술을 통해 외모를 변화시키려는 노력을 많이 기울였다. 하지만, 근래에는 성형 수술보다도 손쉬우면서 가격이 저렴한 방법들이 많이 개발되었다. 사람들의 아름다움에 대한 욕구가 커질수록 이러한 방법을 개발하고자 하는 노력은 더욱 가열차게 진행되고 있다. 이러한 노력으로 인해 관련 제품들이 시장에 나오고 있는 실정이다.
이는 곧 성형의 트렌드도 달라지고 있음을 의미한다. 즉, 수술적 방법보다 간편히 주사를 통해 성형을 하는 방법에 대한 선호도가 점차 높아지는 추세이다. 주사적 방법은 외모를 보다 동안으로 보이게 하는 효과가 수술적 방법보다 더 클 뿐만 아니라, 간단한 시술로도 가능하고, 비용 부담도 수술적 방법에 비해 덜하다는 점 등으로 인해 이제는 수술적 성형보다는 주사적 성형에 대한 대중들의 선호도는 점차 높아지고 있는 추세이다. 특히 주사적 성형 중에서도 ‘고분자 필러’를 주사하여 성형하는 방법이 근래에 크게 각광받고 있다.
필러(filler)는 채워주는 용도로 쓰이는데, 얼굴 주름 부위의 시각적인 개선을 위해 피부에 주입하여 피부내 공간을 채워주는 역할을 한다. 위에서 언급한 바와 같이 수술적 방법을 동원하지 않고도 간단하게 수술과 같은 효과를 얻을 수 있기 때문에 최근 각광을 받고 있다. 필러와 많이 비교되는 보톡스는 서로 작용기전이 다른데, 보톡스는 근육이 수축하며 생기는 주름을 근육이 수축하지 못하게 마비시킴으로써 주름이 생기지 못하게 하는 반면에 필러는 주름 부위에 어떤 물질을 채우는 효과로 주름을 없애는 효과를 나타낸다.
필러 제품은 발전 과정에 따라 4세대로 구분된다.
1세대 필러는 동물에게서 추출한 콜라겐 성분을 사용하였다. 하지만 콜라겐 알레르기 반응이 발생하고, 1~3개월의 짧은 유지기간으로 인해 현재는 거의 사용되지 않고 있는 필러이다.
2세대 필러는 히알루론산 성분의 필러로 현재 시장의 90%를 차지하고 있다. 히알루론산은 인체 내의 관절액, 연골, 피부 등에 존재하는 안전한 성분이다. 하지만 비가교 히알루론산의 경우는 피부내에 주사 주입 후 하루만에 분해가 되어 효과가 없다. 따라서 많은 업체들이 히알루론산을 가교하여 1~1.5년의 효과를 나타내는 필러를 만들고 있다. 이때, 가교를 위해 사용되는 가교제가 많을수록, 인체에서 독성을 유발할 수 있기 때문에 사용된 가교제를 완벽히 제거하는 기술이 중요하다.
3세대 필러는 생체 내에서 쉽게 분해가 되지 않는 물질로 만들어진 칼슘 필러와 영구적으로 분해되지 않는 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA) 필러이다. 칼슘 필러의 경우는 잘 분해가 되지 않기 때문에 시술이 잘 될 경우 효과가 오래 지속된다는 장점은 있으나, 시술 후 결과가 마음에 들지 않을 경우, 주입한 원료가 완전히 생분해 되기까지 오랜 시간을 기다려야 한다는 단점이 있다. PMMA 필러는 영구적인 효과를 기대할 수 있으나, 시술이 잘못될 경우 제거가 어렵다는 단점이 있다. 또한, 원료 물질이 인체 내에 오랜 시간 남아있게 되어 부작용 발생률도 높기 때문에 시장에서 퇴출 위기에 놓여 있다.
4세대 필러는 생분해성 고분자를 사용한 필러로 현재 시장에서 많은 주목을 받고 있다. 생분해성 고분자 필러는 제품 자체의 부피로 피부의 볼륨을 유지하는 히알루론산 필러와는 다르게, 고분자가 생분해되면서 콜라겐의 생성을 유도하여 자연스럽게 볼륨을 회복하고 유지하는 필러이다. 유지기간은 고분자의 분자량으로 조절이 가능하며 현재 출시된 제품들은 1~4년의 다양한 기간으로 볼륨 유지가 가능하다. 하지만 시술 후 1주일 이내에 초기 볼륨이 대폭 감소했다가, 4주~6개월에 걸쳐 서서히 볼륨이 차오른다는 단점이 있다.
한국등록특허 제1572256호는 폴리카프로락톤 폴리머를 용매에 가용화한 후 가용화된 폴리카프로락톤 폴리머를 계면활성제가 포함되어 있고, 20 내지 대략 10,000 cP 사이 범위의 점도를 가지는 액체와 혼합하고 얻어진 용액으로부터 폴리카프로락톤-포함 마이크로입자들을 형성하는 단계를 포함하는 폴리카프로락톤-포함 마이크로 입자의 제조방법, 및 상기 제조방법에 의해 얻어진, 적어도 i) 5 내지 200 ㎛ 범위의 직경, ii) 균일한 (homogenous) 밀도, 형태 및 함량(content), iii) 필수적으로 구형인 미소구체(spherical microspheres), iv) 부드러운 표면의 특징을 갖는 마이크로 입자를 개시하고 있다. 그러나, 이러한 마이크로 입자는 부드럽고 매끈한 표면을 갖는 것으로, 제조된 필러는 시술 후 1주일 이내에 초기 볼륨이 대폭 감소했다가, 4주~6개월에 걸쳐 서서히 볼륨이 차오른다는 단점이 있다.
한국등록특허 제1142234호는 체내 투입 후 요실금 치료용 벌킹제 또는 필러로 사용되는 다공성의 생분해성 고분자 미세입자, 및 온도감응성 상전이 생체적합성 고분자 수용액을 포함하고 체외에서 겔상으로 변환시킨 후, 체내에 도입되는 주사주입제를 개시하고 있다. 상기 생분해성 고분자 미세입자는 다공율이 80 ~ 96 %이고, 그 기공의 직경이 25 ~ 500㎛이며, 입자의 직경이 100 ~ 5,000㎛ 범위로서, 입자의 크기가 너무 커서, 주사주입에 상당한 어려움이 있을 뿐만 아니라 안면용으로는 사용이 거의 불가능하다.
한국등록특허 제1942449호는 생분해성 고분자의 다공성 미립자, 및 이를 포함하는 고분자 필러에 관한 것으로서, 인체 내로 주입 후 콜라겐 생성을 유도하고 유지 기간이 긴 생분해성 고분자 소재이면서도 기존 히알루론산 필러처럼 시술 직후부터 볼륨을 유지할 뿐만 아니라, 입자의 크기가 작아 가는 주사바늘로 주사 가능하여 주사 후 환자들이 느끼는 통증과 이물감을 최소화할 수 있는 고분자 필러를 제공하는 것에 관한 기술을 개시하고 있으나, 고분자 미립자의 크기가 지나치게 커서 가는 주사바늘을 가지고는 주사주입이 어렵다는 문제점이 있다.
그러므로 가는 주사바늘로도 주사주입이 가능하면서, 인체에 주입된 이후에도 생분해성 고분자 미립자들이 대식세포에 의해 탐식되지 않아 그 부피를 계속 유지할 수 있고, 미립자의 크기 및 분포도가 균일한 상태로 미립자의 크기는 작고 상대적으로 구형인 생분해성 고분자 미립자를 필러로 활용하는 것이 절실히 요구되는 실정임에도 이를 개발하기 위한 노력이 많이 부족하다.
본 발명은 상술한 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로서, 본 발명의 목적은 가는 주사바늘로도 주사주입이 가능하면서, 인체에 주입된 이후에도 생분해성 고분자 미립자들이 대식세포에 의해 탐식되지 않아 그 부피를 계속 유지할 수 있고, 미립자의 크기 및 분포도가 균일한 상태로 미립자의 크기는 작고 상대적으로 구형인 생분해성 고분자 미립자와 이를 포함하는 고분자 필러 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
위와 같은 과제를 해결하기 위한 본 발명의 한 특징에 따른 생분해성 고분자 미립자는
고분자 필러에 포함되는 생분해성 고분자 미립자에 있어서,
1) 입자의 직경이 1 내지 20 ㎛이며;
2) d(0.1)은 8.2 ㎛ 미만이고, d(0.5)는 12.0 ㎛ 미만이며, d(0.9)는 17.5 ㎛ 미만이고; 및
3) span 값은 0.78 미만;
인 것이다.
본 발명의 또 다른 특징에 따른 고분자 필러는 생분해성 고분자 미립자 및 생체적합성 캐리어를 포함하는 것이다.
본 발명의 또 다른 특징에 따른 생분해성 고분자 미립자의 제조방법은
생분해성 고분자 미립자의 제조방법에 있어서,
1) 농도가 5 내지 30 중량%인 생분해성 고분자 미립자 제조용 용액을 기공의 크기가 4.5 내지 5.5 ㎛인 막에 통과시키는 단계;
를 포함하는 것이다.
본 발명의 또 다른 특징에 따른 생분해성 고분자 미립자의 제조방법은
1) 농도가 5 내지 30 중량%인 생분해성 고분자 미립자 제조용 용액을 기공의 크기가 4.5 내지 5.5 ㎛인 막에 통과시키는 단계; 및
2) 상기 막을 통과한 용액을 폴리뉴클레오타이드 용액에 분산시키는 단계;
를 포함하는 것이다.
본 발명에 따른 생분해성 고분자는 생분해성 고분자 미립자 자체의 크기 및 분포도가 균일한 상태로 미립자의 크기는 작고 상대적으로 구형이다. 이러한 이유로 본 발명에 따른 고분자 필러를 가는 주사바늘로 주입 하는 것이 가능하여 보다 손쉽게 고분자 필러를 인체에 주입할 수 있다. 또한 고분자 필러가 인체에 주입된 이후에도 생분해성 고분자 미립자들의 부피 감소율이 작아 그 부피를 지속적으로 유지할 수 있어 시술 후에도 성형 만족도가 아주 높은 효과가 있다.
도 1은 실시예 1에 따른 생분해성 고분자 미립자의 크기 및 분포도를 나타내는 그래프이다.
도 2는 실시예 1에 따른 생분해성 고분자 미립자의 표면분석 사진이다.
도 3은 실시예 2 및 실시예 3에 따른 생분해성 고분자 미립자를 혼합한 용액을 32G, 9pin 주사침을 사용하여 주입력을 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4는 실시예 2, 실시예 3, 실시예 4에 따른 생분해성 고분자 미립자를 포함한 고분자 필러를 동물에 주사한 결과를 나타내는 사진이다.
도 5는 실시예 2, 실시예 3, 실시예 4에 따른 생분해성 고분자 미립자를 포함한 고분자 필러를 동물에 주사한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2는 실시예 1에 따른 생분해성 고분자 미립자의 표면분석 사진이다.
도 3은 실시예 2 및 실시예 3에 따른 생분해성 고분자 미립자를 혼합한 용액을 32G, 9pin 주사침을 사용하여 주입력을 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4는 실시예 2, 실시예 3, 실시예 4에 따른 생분해성 고분자 미립자를 포함한 고분자 필러를 동물에 주사한 결과를 나타내는 사진이다.
도 5는 실시예 2, 실시예 3, 실시예 4에 따른 생분해성 고분자 미립자를 포함한 고분자 필러를 동물에 주사한 결과를 나타내는 그래프이다.
본 발명자들은 생분해성 고분자 미립자의 크기가 작고 균일하며, 크기와 분포도가 균일하고, 작은 주사바늘에도 빠른 속도로 주사 주입이 가능하며, 시술 후에도 부피 감소율이 낮아 성형 만족도가 높은 생분해성 고분자 미립자, 이를 포함한 고분자 필러 및 이의 제조방법을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
구체적으로 본 발명에 따른 생분해성 고분자 미립자는
고분자 필러에 포함되는 생분해성 고분자 미립자에 있어서,
1) 입자의 직경이 1 내지 20 ㎛이며;
2) d(0.1)은 8.2 ㎛ 미만이고, d(0.5)는 12.0 ㎛ 미만이며, d(0.9)는 17.5 ㎛ 미만이고; 및
3) span 값은 0.78 미만;
인 것이다.
상기 생분해성 고분자는 폴리카프로락톤, 폴리락틱산, 폴리글리콜산, 폴리다이옥산온, 락틱산-글리콜산 공중합체, 다이옥산온-카프로락톤 공중합체, 락틱산-카프로락톤 공중합체, 및 이들의 공중합체로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상일 수 있다. 바람직하게는 폴리카프로락톤 또는 폴리락틱산이며, 더욱 바람직하게는 폴리카프로락톤이다.
또한 상기 생분해성 고분자는 수평균분자량(Mn)이 바람직하게는 10,000 내지 1,000,000 g/mol, 보다 바람직하게는 10,000 내지 100,000 g/mol의 범위일 수 있다.
상기 생분해성 고분자 미립자의 크기는 주사 주입이 가능하도록 사용되는 주사 바늘의 직경보다는 작아야 하고, 입자의 형태는 환자에게 통증을 유발하지 않고 촉감으로 느낄 수 없도록 실질적으로 구형(spherical)인 것이 바람직하다.
상기 생분해성 고분자 미립자의 입자 직경은 1 내지 20 ㎛인 것이 바람직한데, 상기 범위를 초과하는 경우에는 27 내지 32G인 주사침을 통과하기 어려워 바람직하지 않으며, 상기 범위 미만인 경우에는 현실적으로 이러한 직경을 만족하도록 제조하기 어려워 바람직하지 않다.
상기 생분해성 고분자 미립자는 입도분포의 기준이 되는 d(0.1)은 8.2 ㎛ 미만이고, d(0.5)는 12.0 ㎛ 미만이며, d(0.9)는 17.5 ㎛ 미만인 것이 바람직하다.
또한 상기 생분해성 고분자 미립자의 고른 분포를 나타내는 span 값은 1보다는 작은 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 0.8 미만이어야 한다. span 값은 입자의 분포도가 넓어질수록 수치가 크게 나타나고, 분포도가 좁아질수록 0에 가까워진다. span 값은 ‘span= (d(0.9)-d(0.1))/d(0.5)’의 식으로 계산 될 수 있다.
[d(0.1), d(0.5), d(0.9) 정의: 입자의 누적분포에서 최대값에 대하여 10%, 50%, 90%에 해당하는 크기 값으로, 크기에 따른 입자의 상대적인 누적 양을 곡선으로 나타내는 입도 분포 곡선을 측정 및 도식화하고 10조각으로 나누었을 때, 각각 1/10, 5/10, 9/10에 해당하는 입자의 크기를 구하여 표시한 것.]
상기 생분해성 고분자 미립자는 기존에 존재하는 제조법인 유화법, 용매증발법, 침전법, 또는 기타 방법을 사용할 수 있으나, 바람직하게는 유화법을 사용할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 막유화법인 것이 27 내지 32G의 주사침을 사용하여 고분자 필러를 인체에 주입할 수 있는 생분해성 고분자 미립자로 제조될 수 있어 바람직하다.
본 발명의 또 다른 특징에 따른 고분자 필러는 상기 생분해성 고분자 미립자 및 생체적합성 캐리어를 포함하는 것일 수 있다.
상기 생체적합성 캐리어는 히알루론산, 카르복시메틸셀룰로우스, 덱스트란 및 콜라겐으로 이루어지는 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 히알루론산일 수 있다.
상기 고분자 필러 100 중량부에 대하여 상기 생분해성 고분자 미립자는 0.5 내지 20중량부를 포함하는 것일 수 있다.
상기 고분자 필러 100 중량부에 대하여 생체적합성 캐리어는 80 내지 99.5 중량부를 포함하는 것일 수 있다.
상기 고분자 필러는 주사 제형인 것이 바람직하며, 상기 고분자 필러는 27 내지 32G의 주사침으로 인체에 주입하는 주사 제형인 것일 수 있다.
상기 고분자 필러의 주사 주입속도는 5 내지 15 mm/min인 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 특징에 따른 생분해성 고분자 미립자의 첫번째 제조방법은
생분해성 고분자 미립자의 제조방법에 있어서,
1) 농도가 5 내지 30 중량%인 생분해성 고분자 미립자 제조용 용액을 기공의 크기가 4.5 내지 5.5 ㎛인 막에 통과시키는 단계;
를 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 특징에 따른 생분해성 고분자 미립자의 두번째 제조방법은
생분해성 고분자 미립자의 제조방법에 있어서,
1) 농도가 5 내지 30 중량%인 생분해성 고분자 미립자 제조용 용액을 기공의 크기가 4.5 내지 5.5 ㎛인 막에 통과시키는 단계; 및
2) 상기 막을 통과한 용액을 폴리뉴클레오타이드 용액에 분산시키는 단계;
를 포함하는 것일 수 있다.
상기 막은 기공의 크기가 4.5 내지 5.5 ㎛인 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 4.8 내지 5.2 ㎛인 것일 수 있다. 이러한 범위를 만족하는 것이 생분해성 고분자 미립자 제조용 용액의 농도에 영향 받지 않고 생분해성 고분자 미립자의 크기 및 분포도가 일정하게 되어 바람직하다. 특히 상기 범위를 초과하게 되면 생분해성 고분자 미립자의 크기 및 분포도가 일정하지 않게 되어 바람직하지 않으며, 상기 범위 미만인 경우에는 막을 통과하는 생분해성 고분자 미립자의 양이 현저하게 줄어들게 되어 바람직하지 않다.
한편, 상기 생분해성 고분자 미립자 제조용 용액의 농도는 5 내지 30 중량%인 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 8 내지 30 중량%, 특히 바람직하게는 10 내지 30 중량%인 것이 바람직하다.
상기 제조방법은 막을 통과시키는 막유화법에 의해 제조되는 것이 27 내지 32G의 주사침을 사용하는 고분자 필러를 제조할 수 있어 바람직하다.
상기 방법에 의해 제조된 생분해성 고분자 미립자를 포함하는 고분자 필러는 주사 제형인 것일 수 있다.
상기 고분자 필러는 27 내지 32G의 주사침으로 인체에 주입하는 주사 제형인 것일 수 있다.
상기 고분자 필러의 주사 주입속도는 5 내지 15 mm/min인 것일 수 있다.
한편, 상기 두번째 제조방법과 같이 폴리뉴클레오타이드 용액에 분산시키게 되면, 혼합하기 전의 non-porous 형 및 porous 형과 비교하여 주입력도 안정적으로 유지하면서, 인체에 주사한 이후에도 대식세포에 의해 생분해성 고분자 미립자가 탐식되지 않고 보존되는 효과를 우수하게 달성할 수 있어 바람직하다. 이때 상기 폴리뉴클레오타이드는 이에 해당하는 것이라면 특별한 제한 없이 모든 폴리뉴클레오타이드가 이에 해당할 수 있다.
한편, 특별한 제한이 있는 것은 아니지만 상기 제조방법의 더욱 바람직한 일 태양은 아래와 같을 수 있다.
상기 제조방법은
1) 유기용매에 녹인 생분해성 고분자 미립자 용액을 일정한 기공을 가진 막을 통과시켜 입자를 형성하는 단계;
2) 형성된 입자 속의 유기용매를 제거하고, 고분자를 용액에서 고체로 굳히는 단계(휘발단계);
3) 휘발 공정이 끝난 미립자를 증류수로 반복 세척하는 단계; 및
4) 동결건조하여 파우더 형태로 수거하는 단계;
를 포함하는 것일 수 있다.
다만, 발포 미립자를 제조하기 위해서는 상기 '1) 단계’의 ‘유기용매에 녹인 생분해성 고분자 용액'에 발포제로 사용된 Tetradecane을 첨가한 후 교반하는 단계가 추가될 수 있다.
이하 본 발명을 바람직한 실시예를 참고로 하여 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예
1
생분해성 고분자 미립자 제조를 위해, 고유점도가 0.35-0.43 dL/g인 폴리카프로락톤(PCL)을 디클로로메탄(=메틸렌클로라이드)에 용해하여 고분자 용액을 준비하였다. 수상은 폴리비닐알코올(PVA)을 증류수에 용해하여 준비하였다. 고분자 용액과 수상 용액의 부피 비율은 1:10으로 하였다. 제조에 사용된 발포제는 Tetradecane으로 디클로로메탄의 부피 비율로 계산하여 고분자 용액에 첨가하였다. 첨가후에는 충분히 교반을 진행해 준 후에 제조를 하였다.
생분해성 고분자 미립자는 막유화법을 통해 제조하였다. 제조가 완료된 용액은 상온에서 최소 15시간 이상 휘발공정을 진행하였다. 휘발이 완료된 미립자는 증류수를 사용하여 3회 이상 세척을 하였다. 미립자 수거는 pore size가 1㎛인 Nylon membrane으로 하였으며, 최종적으로는 동결건조를 통해 파우더 형태의 생분해성 고분자 미립자를 제조하였다.
하기 ‘표 1’은 제조예 1 내지 제조예 7을 나타낸 것이다.
PCL 농도(%) | PVA 농도(%) | 발포제의 농도(%) | 막의 기공크기(㎛) | |
제조예 1 | 5 | 1.5 | 0 | 5 |
제조예 2 | 1.5 | 0.5 | 5 | |
제조예 3 | 1.5 | 1 | 5 | |
제조예 4 | 10 | 1.5 | 0 | 5 |
제조예 5 | 1.5 | 0 | 3 | |
제조예 6 | 20 | 4 | 0 | 5 |
제조예 7 | 2 | 1 | 5 |
실시예
2
상기 실시예 1에 의해 제조된 생분해성 고분자 미립자를 non porous 형으로 제조하였다.
실시예
3
상기 실시예 1에 의해 제조된 생분해성 고분자 미립자를 porous 형으로 제조하였다.
실시예
4
폴리뉴클레오타이드 수용액에 상기 실시예에 따른 생분해성 고분자 미립자를 분산시켜 제조하였다.
대조군
기존 판매중인 HA 필러(엘라비에 밸런스)를 구입하였다.
실험예
실험예
1: 생분해성 고분자 미립자의 크기 및 분포 측정
제조예 1, 4, 5, 6의 고분자 농도에 따른 생분해성 고분자 미립자의 크기 및 분포도를 확인하기 위해 Mastersizer 2000(Malvern, England)를 이용하였다. 측정방법은 10회 반복 측정 후 평균값으로 계산하였다. 건조된 파우더에 증류수와 계면활성제를 혼합하여 첨가한 후, 교반하여 샘플을 준비하였다.
생분해성 고분자 미립자의 크기 및 분포도는 하기 ‘표 2’와 ‘도 1’에 정리하였다.
Span | d(0.1), ㎛ | d(0.5), ㎛ | d(0.9), ㎛ | |
제조예 1 | 0.845 | 4.486 | 6.772 | 10.211 |
제조예 4 | 0.771 | 7.922 | 11.546 | 16.829 |
제조예 5 | 1.026 | 3.613 | 5.818 | 9.584 |
제조예 6 | 0.762 | 8.174 | 11.862 | 17.216 |
상기 표 2와 도 1을 보면, 대부분의 미립자들은 1 내지 20㎛ 영역 안에 존재하고 있음을 확인할 수 있다. 고분자 용액의 농도가 증가함에 따라(제조예 1, 4, 6) 생분해성 고분자 미립자의 크기가 증가함을 알 수 있다. 그러나 분포도에서는 큰 차이를 보이지 않았다. 또한 동일한 고분자 용액 조건에서 막의 기공 크기를 바꾸었을 때(제조예 4, 5)의 미립자 크기 및 분포도를 보면 전체적으로 미립자의 크기는 감소하였으나, 분포도는 증가하였다. 제조예 4와 제조예 6은 고분자 용액의 농도가 다름에도 불구하고, 미립자의 크기 및 분포도가 비슷한 양상을 나타내고 있다. 이는 고분자 용액의 농도가 일정 구간이 지나면 용액의 농도보다는 막의 기공 크기에 더 큰 영향을 받는다는 것을 알 수 있다.
그러므로 이러한 결과를 통하여 막유화법으로 생분해성 고분자 미립자를 제조하는 경우에는 제조예 4와 제조예 6 등을 참고할 때 막의 기공 크기는 4.5 내지 5.5 ㎛인 것이 미립자의 크기 및 분포도가 비슷한 양상을 나타낼 수 있으며, 특히 4.8 내지 5.2 ㎛인 것이 특히 좋은 결과를 얻을 수 있을 것으로 판단된다.
실험예 2: 생분해성 고분자 미립자의 표면분석
실시예 1에 따라 제조된 미립자의 표면을 분석하기 위해, JSM-6700F(JEOL Ltd, Japan)을 이용하여 촬영하였다. 생분해성 고분자 미립자의 표면을 촬영하기 위해 Pt 코팅은 120초 간 진행하였다. 촬영한 사진은 하기 ‘도 2’에 나타내었다.
도 2에서 제조예 1을 보면, 고분자 용액의 농도가 낮아 미립자가 구형을 유지하지 못하고 찌그러지거나 타원형의 형태를 나타내고 있다. 발포제의 농도에 따라 미립자 표면에 형성되는 기공의 크기가 달라짐을 알 수 있다. 제조예 3의 경우에는 hollow 타입의 미립자가 형성되었다. 이러한 미립자의 경우에는 hollow 타입과 그렇지 않은 미립자 간에 밀도차이에 의해 분산성이 생기게 되며, 제조하고자 하는 의료기기에는 사용이 적합하지 않을 것으로 판단하였다.
또한 고분자 용액의 농도가 10 중량% 이상은 되어야 미립자 제조시 찌그러지지 않고 구형을 유지할 수 있다. 생분해성 고분자 미립자는 1 내지 20㎛ 영역 안에서 크기도 비슷하고, 미립자의 표면도 매끄러움을 확인할 수 있다. 구형의 형태이며 매끄럽고 크기가 균일한 미립자는 제조하고자 하는 의료기기에 필요한 특징이다. 본 발명에서는 통증을 감소시키기 위해 32G 주사침으로 주입이 가능한 주사제를 제조하고자 한다. 따라서 미립자의 크기가 작고 균일하며, 모양의 구형을 형태를 가지고 있어야 한다.
실험예 3: 생분해성 고분자 미립자를 적용한 의료기기의 특성 분석
실시예 1에서 제조한 미립자를 함유하는 의료기기를 제조하기 위해서, 겔 캐리어로는 히알루론산(HA)을 사용하였다. 1 중량% HA와 생분해성 고분자 미립자를 90:10의 중량비율로 혼합하였다. 생분해성 고분자 미립자는 실시예 2인 non-porous(‘도 3’, ‘도 4’ 및 ‘도 5’에서 ‘제형 1’)와 실시예 3인 porous(‘도 3’, ‘도 4’ 및 ‘도 5’에서 ‘제형 2’) 타입 두 가지로 제조하였다. 혼합된 용액은 시린지에 충진 후, 32G, 9pin 주사침을 사용하여 주입력을 측정하였다. 이의 결과는 하기 ‘표 3’과 ‘도 3’에 나타내었다. 한편, 하기 표 3의 수치는 5mm에서 8mm 값의 평균이다
(단위: N) | 5 mm/min | 10 mm/min | 15 mm/min |
대조군 | 5.76 | 10.07 | 9.39 |
겔 캐리어 | 3.29 | 2.79 | 4.66 |
실시예 2 | 1.25 | 3.88 | 5.12 |
실시예 3 | 1.83 | 3.94 | 5.68 |
기존에 알려진 생분해성 고분자 필러(Ellanse, Sculptra)들은 32G로 주입이 되지 않아, 주입력 비교테스트를 할 수가 없었다. 시중에 판매되는 HA 필러(대조군)와 생분해성 고분자 미상자를 포함하지 않는 겔 캐리어, 혼합 실시예 2(제형 1) 및 실시예 3(제형 2)의 주입력을 측정하였다. 도 3은 주입속도만 다르게 하여 주입력을 측정한 그래프로, 주입속도가 증가함에 따라 주입력도 같이 상승하는 경향을 보였다. 동일 조성이지만 생분해성 고분자 미립자의 기공의 차이에 의한 주입력의 차이도 확인되었다. 기공이 형성되지 않은 미립자의 그래프가 훨씬 안정적으로 나타났다. 실제 32G, 9pin의 주사침이 장착되는 장치는 주입속도가 10mm/min이다. 5mm/min에서 측정값을 보면 대조군이나 겔 캐리어 비교예 대비 실시예 2 및 실시예 3 모두 낮은 주입력을 가지고 있다.
실험예
4: 생분해성 고분자 미립자를 적용한 동물실험
일반적인 생분해성 고분자 필러들은 미립자의 크기가 20㎛ 이상이며, 이는 필러가 주입이 된 후에 대식세포에 의해 탐식되지 않게 하기 위함이다. 본 발명에서는 미립자의 크기를 작게 하고 함량을 줄였음에도, 대식세포에 의해 미립자가 탐식되지 않고 보존되었음을 확인하고자 동물시험을 진행하였다. 동물시험시 폴리뉴클레오타이드 수용액에 생분해성 고분자 미립자를 분산시킨 현탁액인 실시예 4(‘도 4’ 및 ‘도 5’에서 ‘제형 3’)도 추가하여 진행하였다.
인산완충수용액과 HA 겔 캐리어는 1개월 후에 90 %이상이 감소한 반면에, 실시예 2, 실시예 3 및 실시예 4는 상대적으로 부피감소율이 적게 나타났다. 그러므로 실시예 2 내지 실시예 4에 따른 겔 캐리어가 몸 속에 흡수된 후에 남아있는 생분해성 고분자 미립자들이 대식세포에 의해 탐식되지 않고 남아있음을 의미한다.
상기에서는 본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 설명하였지만, 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니고, 본 발명의 기술 사상 범위 내에서 여러 가지로 변형하여 실시하는 것이 가능하고, 이 또한 첨부된 특허 청구 범위에 속하는 것은 당연하다.
Claims (16)
- 생분해성 고분자 미립자 및 폴리뉴클레오타이드 용액을 포함하는 고분자 필러로서,
상기 생분해성 고분자 미립자는, 입자의 직경이 1 내지 20 ㎛이며,
d(0.1)은 8.2 ㎛ 미만이고, d(0.5)는 12.0 ㎛ 미만이며, d(0.9)는 17.5 ㎛ 미만이고,
span 값은 0.78 미만이며,
상기 생분해성 고분자 미립자는, 농도가 5 내지 30 중량%인 생분해성 고분자 미립자 제조용 용액을 기공의 크기가 4.5 내지 5.5 ㎛인 막에 통과시킨 것을 포함하고,
상기 생분해성 고분자 미립자는 상기 폴리뉴클레오타이드 용액에 분산되어 있는 것이며,
상기 고분자 필러는 27 내지 32G의 주사침으로 인체에 주입하는 주사 제형인 것을 특징으로 하는 고분자 필러.
- 제 1항에 있어서,
상기 생분해성 고분자 미립자는 폴리카프로락톤, 폴리락틱산, 폴리글리콜산, 폴리다이옥산온, 락틱산-글리콜산 공중합체, 다이옥산온-카프로락톤 공중합체, 락틱산-카프로락톤 공중합체, 및 이들의 공중합체로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 고분자 필러.
- 제 1항에 있어서,
상기 고분자 필러는 생체적합성 캐리어를 더 포함하는 고분자 필러.
- 제 3항에 있어서,
상기 생체적합성 캐리어는 히알루론산, 카르복시메틸셀룰로우스, 덱스트란 및 콜라겐으로 이루어지는 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 고분자 필러.
- 제3항에 있어서,
상기 고분자 필러 100 중량부에 대하여 상기 생분해성 고분자 미립자는 0.5 내지 20중량부를 포함하는 고분자 필러.
- 제3항에 있어서,
상기 고분자 필러 100 중량부에 대하여 상기 생체적합성 캐리어는 80 내지 99.5 중량부를 포함하는 고분자 필러.
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 고분자 필러의 주사 주입속도는 5 내지 15 mm/min인 것을 특징으로 하는 고분자 필러.
- 삭제
- 고분자 필러의 제조방법에 있어서,
1) 농도가 5 내지 30 중량%인 생분해성 고분자 미립자 제조용 용액을 기공의 크기가 4.5 내지 5.5 ㎛인 막에 통과시키는 단계; 및
2) 상기 막을 통과한 용액을 폴리뉴클레오타이드 용액에 분산시키는 단계;
를 포함하는 제1항에 따른 고분자 필러의 제조방법.
- 제11항에 있어서,
상기 막은 기공의 크기가 4.8 내지 5.2 ㎛인 것을 특징으로 하는 고분자 필러의 제조방법.
- 제11항에 있어서,
상기 제조방법은 막을 통과시키는 막유화법에 의해 제조되는 것인 고분자 필러의 제조방법.
- 삭제
- 삭제
- 제11항에 있어서,
상기 고분자 필러의 주사 주입속도는 5 내지 15 mm/min인 것을 특징으로 하는 고분자 필러의 제조방법.
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