CN116672498A - 一种注射用复合材料及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种注射用复合材料及其用途,包含所述注射用复合材料的注射剂,以及增强高分子微球在水中悬浮稳定性的方法。本发明中,使用水-琼脂糖体系,实现了高分子微球的良好分散,防止其团聚和沉降。本发明的产品用于医美领域,可注射到真皮层和/或皮下组织,填充增加组织容量,矫正不对称、轮廓畸形和容积缺损等结构缺陷,也可用于改善皮肤状态。
Description
技术领域
本发明涉及医学美容和生物医疗技术领域,具体涉及一种应用于真皮层、皮下组织注射的注射用复合材料,特别涉及一种含高分子微球和琼脂糖的注射用复合材料。
背景技术
人体的衰老在皮肤上表现为皱纹增多,从皮肤科学以及生理角度来看发生了以下变化:表皮厚度减少,表皮和真皮细胞减少;真皮的总厚度也随着皮肤老化而减少,细胞减少,胶原和糖胺聚糖合成减慢,弹性蛋白降解;随着皮肤老化,透明质酸聚合物的尺寸减小。在各种整形美容技术中,注射美容技术是主要的手段,其通过注射生物材料或人工合成材料到真皮层或皮下,达到纠正皱纹的目的。
早期常用的注射材料为不可吸收的高分子材料,例如聚甲基丙烯酸甲酯,由于在人体内无法分解也不能被组织吸收,易形成囊肿,会发生位置移动,也有刺激自身免疫紊乱的风险。可吸收材料主要有胶原蛋白、透明质酸、聚乳酸等,其中胶原蛋白注射后皮肤弹性和外观较好,但是其并非来自受术者本人,异源蛋白可能引起过敏反应,如局部皮肤红斑、肿胀、硬化、瘙痒乃至溃烂,严重的可出现全身症状。此外,胶原蛋白注射后在几个月内会被完全吸收降解,需要重新注射。透明质酸即玻尿酸,未经交联的透明质酸注射后几周内即被吸收,因此大多是经过物理或化学交联的方法使分子量加大,由于交联剂的存在,不良反应率较高。
因此,替代的策略是采用聚乳酸、聚己内酯等高分子微球,其可刺激注射部位皮下组织增生和胶原蛋白的产生,因此可以产生长期祛皱效果。注射用高分子微球存在的主要问题是,由于高分子微球一般为疏水的,分散在水中时具有较高的表面自由能,处于不稳定状态,且密度与注射用等渗水不同,因此很容易沉降。由此导致的问题是,很难做成长期保存的注射液,冻干粉针剂复溶时操作繁琐。为解决沉降问题,化学领域常用的方法有(1)减少颗粒的大小,该方法在医美领域不可行,过小的颗粒可能在体内扩散或进入血管造成危险,同时也更容易被巨噬细胞吞噬而失去作用;(2)对微粒表面进行亲水性改性或者加入表面活性剂降低表面自由能,但改性或者加入表面活性剂的注射安全性难以保证;(3)增加体系的粘度;(4)减少固液间的密度差。现有技术一般添加增稠剂/助悬剂如羧甲基纤维素钠、透明质酸钠制成混悬液或凝胶,将微球进行混悬,例如专利US2016/0038635 Al、CN104258470A、CN110787319A、CN113730652A。在载体凝胶逐渐降解后,固体微球会与周围组织接触,刺激胶原蛋白分泌,从而填充凝胶降解后留下的空隙,参见J Cosmet LaserTher2015,17(2):99-101。采用此种方法,同时能够增加分散剂的粘度和减小固液间的密度差。部分此类产品已经在多国被批准上市,例如美国FDA于2004年批准赛诺菲-安万特公司的产品Sculptra上市,主要用于治疗HIV患者的面部脂肪萎缩,2009年,FDA又批准了Sculptra Aesthetic上市,用于浅至深的鼻唇沟轮廓缺陷和其他面部皱纹的治疗,二者主要成分均为聚左旋乳酸,羧甲基纤维素钠(CMC)作为助悬剂。2021年,NMPA批准长春圣博玛生物材料有限公司聚左旋乳酸产品上市,增稠剂/助悬剂也是羧甲基纤维素钠,使用前用生理盐水复溶后注射到作用部位。该类产品宣称聚左旋乳酸在降解的同时可刺激皮肤中胶原蛋白的再生。2021年华东医药“伊妍仕”获批,该产品主要成分为聚己内酯,羧甲基纤维素钠为增稠剂/助悬剂。然而目前的方法对于悬浮稳定性的提升有明显的瓶颈,为了提升稳定性,需要增加增稠剂玻尿酸或CMC的浓度,在此过程中体系从混悬液逐渐向胶体转变,直至粘度过大无法通过注射器手动注射。即使添加高浓度的玻尿酸或增稠剂,使用中仍然会出现微球沉降和团聚,导致样品不均一,并堵塞针头,如注射者加力推挤,则容易出现局部注射量过大,造成皮下结节鼓包,该现象在使用细针时更加明显。近年来,针对皮肤干燥、毛孔粗大、皮肤松弛、细小皱纹等问题还出现了“水光针”,其使用30G-32G(32G针头内径110μm)或者更细的微针针头,向真皮层精确注射功效成分,其可以补水,也可以注射玻尿酸短期内提升皮肤光泽,但受限于上述技术问题,很难将微球应用于水光针中,因而无法产生长期效果。
琼脂糖是一种从海藻中提取的天然多糖,是由1,3连结的β-D-半乳糖和1,4连结的3,6-内醚-L-半乳糖交替连接而成,具有亲水性、电中性、化学稳定性、易塑形性,其水溶液在低温下具有形成水凝胶的特征,其资源丰富、成本低廉。琼脂糖在生命科学领域多作为蛋白质、核酸等大分子物质分子量检测的原材料,如琼脂糖凝胶电泳,这是利用其在高浓度时可以形成天然的网状多孔性结构和电中性。
研究表明,琼脂糖具有良好的生物安全性和组织相容性,可以生物降解,降解周期可控,易与其他材料配伍或接枝,可根据需要改变和调整复合材料的性能。中国专利CN110279888A公开了一种注射用琼脂糖凝胶剂的制备方法,将琼脂糖和非交联透明质酸物理混合,用于填充注射。中国专利CN101134784A公开了一种琼脂糖与透明质酸接枝物及其制备方法与应用,其制备的接枝物用于靶向药物的载体,可以将药物缓慢释放。中国专利CN110392584A公开了通过交联制备高浓度琼脂糖水凝胶,可用于伤口护理,骨科手术和皮肤填充等。更多类似报道可见于US9579418B2,US2021/0268144A1,WO2016154277A1,US2021/0138112A1等文献,然而上述文献均未记载琼脂糖与微球的联合使用。
发明内容
针对上述问题,发明人通过实验研究不同浓度的各种材料在不同温度条件和不同工艺条件下的特性,发现琼脂糖在水中可分散为胶粒,阻止高分子微球团聚和沉降,对高分子微球有独特的悬浮作用,从而解决该问题。根据现有技术记载和动物实验表明,琼脂糖凝胶可以用于填充注射,不存在较大的毒副作用风险。发明人尝试在水中添加不同浓度的琼脂糖,意外地发现琼脂糖含量较低的混悬液,尽管不是常见的凝胶形态,仍能较好地稳定悬浮体系,防止微球沉降和团聚(参见图1-2)。进一步的物理性质测试和动物实验显示,这种新的复合材料适合用于真皮层或/和皮下组织注射,特别适合用于医美领域。其中,琼脂糖和高分子微球含量较高时更加粘稠,适合皮下组织注射;水含量较高时流动性更好,能通过更细的针头,适合用作真皮层注射的水光针。
基于此,本发明提供一种注射用复合材料,其为包含水、琼脂糖和高分子微球的水混悬液,所述琼脂糖和高分子微球分散在水中形成混悬液。所述注射用复合材料中琼脂糖的含量为0.01%-1.5%,优选0.05%-1.2%;悬浮物为所述高分子微球,含量为0.2%-20%,优选0.5%-15%。
本发明所述的高分子微球为医学上可以用于真皮层和/或皮下组织注射的高分子材料。例如:聚左旋乳酸(PLLA)、聚右旋乳酸(PDLA)、聚消旋乳酸(PDLLA)、聚乙烯醇(PVA)、聚己内酯(PCL)、聚二氧环己酮(PDO)、聚三亚甲基碳酸酯(P-TMC)、聚乙二醇(PEG)嵌段共聚物的一种或多种。上述聚乙二醇嵌段共聚物可以为两嵌段共聚物或/和三嵌段共聚物中的一种或多种的混合,作为示例,共聚物中其他嵌段可选自聚乳酸、聚己内酯。
上述高分子微球,重均分子量为5-200KDa,优选为8-100KDa。上述高分子微球,平均粒径为1-100μm,优选为3-80μm。实践中,部分高分子的颗粒并不为规整的球形,但只要分子量或粒径落入上述范围,且适于注射,则仍属于本发明所述的高分子微球。
本发明还提供上述复合材料的制备方法,其至少包括以下步骤:
(1)琼脂糖基质的制备:
将琼脂糖在水中加热溶解,搅拌,制备水-琼脂糖基质;
(2)水-琼脂糖基质与高分子微球共混。
由于琼脂糖具有温度升高则溶解度增加的性质,因此,高于室温的条件对溶解是有利的,考虑到操作的便利性,实践中一般加热到40-95℃,具体温度可以根据琼脂糖的用量和所期望的溶解速度调整。本领域技术人员容易理解的是,温度较高则溶解更快。
所述共混过程为,水-琼脂糖基质与高分子微球搅拌混匀,混悬液降温后可以直接用于注射或分装至合适的容器。
进一步的,为保证注射需要,所述步骤(1)搅拌均匀后灭菌,所用高分子微球也经灭菌,灭菌方法可以采用高压蒸汽灭菌或其他方式,所述步骤(2)混合和分装均要求为无菌操作。也可根据高分子材料特性,选择初包装后终端灭菌。
本发明还提供上述注射用复合材料,其用于真皮层和/或皮下组织注射,产生至少一种以下的效果:(1)填充增加组织容量,(2)矫正结构缺陷,(3)改善皮肤状态,所述结构缺陷包括不对称、轮廓畸形和容积缺损和其他影响外表结构美观的缺陷。
本发明进一步提供一种注射剂,其包含上述注射用复合材料,任选地,还可以包括药学上可接受的辅料。所述药学上可接受的辅料的典型示例为用于调节渗透压和酸碱度的无机盐、糖类,抗氧化剂。进一步地,所述的注射剂为水混悬液。
辅料可以根据制剂需要,在合适的步骤中添加合适的量,例如,添加氯化钠,可以在步骤(1)直接用氯化钠水溶液,或者在加入琼脂糖时加入氯化钠,也可以在加入高分子微球时加入,还可以在形成混悬液之后加入。
作为注射剂的一种类型,其为一种真皮层注射剂。优选的示例能够使用30G-32G针头注射,减少高分子微球的粒径和用量还可以使用更细的针头。真皮层注射剂包含上述注射用复合材料,注射剂中所述高分子微球的优选分子量为5-100KDa,平均粒径优选为1-60μm,高分子微球含量优选为0.2%-10%,琼脂糖含量优选为0.01%-0.5%。
作为注射剂的另一种类型,其为一种皮下组织注射剂。包含上述注射用复合材料,注射剂中所述高分子微球的优选分子量为10-200KDa,平均粒径优选为5-100μm,高分子微球含量优选为1.5%-20%,琼脂糖含量优选为0.1%-1.5%。
本发明还提供上述注射用复合材料、注射剂在在医疗美容性的或者医学治疗性的人或其他哺乳动物真皮层和/或皮下组织注射的应用。
本发明还提供一种增强高分子微球在水中悬浮稳定性的方法,其特征在于,使水中含有0.01%-1.5%的琼脂糖。
本发明所称的“水混悬液”,指混悬液中的液相主要成分为水。
本发明所称的“注射用”,指向人或者其他哺乳动物注射所用。
本发明所称的混悬液,指高分子微球悬浮分散在具有具有流动性的液相中。随着浓度的增加,体系逐渐粘稠,呈现一定的凝胶性质,但只要仍然具有液体流动性,可以用于注射,便仍属于本发明所称的混悬液的范畴。
本发明中出现的百分比含量,如无特别说明,均为质量百分比。
本发明所称的悬浮稳定性,是指微球抗沉降和抗团聚的性质。所述增强悬浮稳定性,是指减缓高分子微球在注射剂中的团聚和/或沉降的速度。
本发明所述的高分子微球可以直接采用市售符合要求的微球,也可以利用现有技术中的方法现制,其制备方法可以采用乳液-溶剂挥发法、喷雾干燥法和粉碎法中的至少一种,优选乳液-溶剂挥发法。示例性的乳液-溶剂挥发法具体为:将重均分子量为5-200KDa(可根据产品需求自行选择)的高分子聚合物溶于有机溶剂中,搅拌下滴加到水溶性乳化剂的水溶液中;然后室温搅拌挥发溶剂,过筛、抽滤后,将滤饼烘干得到不同粒径规格的高分子聚合物微球。有机溶剂为三氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、乙醇、三氟乙醇等,优选三氟乙醇;水溶性乳化剂为聚乙烯醇、吐温-80,优选聚乙烯醇。采用上述方法可以制得聚左旋乳酸微球、聚己内酯微球、聚消旋乳酸微球、聚乙烯醇微球、聚三亚甲基碳酸酯微球等。通过调整有机溶剂、水溶性乳化剂的种类及浓度可以获得不同规格的高分子微球,此为高分子化学领域的常规技术,在此不再赘述。
本发明技术方案,具有如下优点:
本发明的产品,可以用于真皮层和/或皮下组织注射,填充增加组织容量,矫正不对称、轮廓畸形和容积缺损等结构缺陷,也可用于改善皮肤状态。
本发明将高分子微球均匀分散在低浓度琼脂糖框架的蜂窝状结构中,形成均一的微球混悬液,所制备的混悬液中的微球能长时间保持混悬均一状态,使用时无需反复震荡混合,方便了医生的使用,改善了因高分子微球疏水聚集引起的产品不均一、堵针和注射不均匀产生的问题。并且,在保证悬浮稳定性的同时还保持了较低的粘性,从而有利于注射者更精确地控制注射部位和用量。真皮层注射剂型能够通过30G、32G或更细的针头,可用于真皮层注射的水光针,可以具有长期效果,也有利于减小患者的疼痛感。
琼脂糖作为一种大分子多糖,生物相容性好,不刺激免疫反应,也不会进入血管产生血栓。琼脂糖在体内可以缓慢降解,降解时间比透明质酸钠、羧甲基纤维素钠降解时间长,降解过程释放出的微球可以刺激胶原蛋白产生维持长期效果,因此,无需交联即可做到作用时间更长,皮肤状态更自然。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案,下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍,显而易见地,下面描述中的附图是本发明的一些实施方式,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动的前提下,还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为实施例4产品的电镜扫描图像。
图2为物理性质测试1中本发明实施例3(A)和对比例1(B)产品放置24小时之后的对比图。
图3为物理性质测试2测定的吸光度的变化趋势图。
图4为物理性质测试3测定的推挤力的对比图。
图5为试验例1中注射实施例4产品所制水光针后,家兔皮肤照片。
图6为试验例2注射实施例8产品后家兔皮肤照片。
图7为试验例2注射实施例8产品3个月后家兔皮肤照片。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
实施例1
将0.01%琼脂糖分散于水中加热溶解,经121℃高压蒸汽灭菌15分钟,得到流动性较好的琼脂糖混悬液;
将0.2%平均粒径为1μm,重均分子量为5KDa的灭菌PLLA-PEG微球在搅拌过程中加入到上述琼脂糖混悬液混合,搅拌均匀,分装于预灌封注射器中。
实施例2-8采用与实施例1类似的方法制备,对琼脂糖的含量进行调整,微球种类、粒径、分子量、含量不同。实施例9中采用了生理盐水代替水,实施例10中使用0.5%葡萄糖溶液代替水。
对比例1:参照实施例3,不加入琼脂糖,改用2%的CMC。
对比例2:参照实施例4,不加入琼脂糖,改用2%的透明质酸。
实施例1-10和对比例的各参数参见下表1,实施例4产品的电镜扫描图像如图1所示,从图中可以看出:高分子微球均匀分散在低浓度琼脂糖框架的蜂窝状结构中。
表1:注射用复合材料的制备
物理性质测试1:静置24小时观察沉降情况
静置24小时观察沉降情况,其中实施例1-10的产品均表现出优异的稳定性,对比例1和2则有沉降。如图2所示,相比对比例1,实施例3的溶液产品放置24h保持悬浮状态,对比例1出现明显分层,上方出现清液。对比例2与对比例1类似。实施例9和10加入渗透压调节剂后对悬浮稳定性无影响。
物理性质测试2:吸光度
取两组试管分为A、B两组并编号,A组加入实施例3产品5ml,B组加入对比例1产品5ml,分别于制备后、静置12h、24h、36h和48h,取上层液体测定吸光度。趋势图见图3;并对实施例3的样品稳定性考察到6个月。从实验结果可以看出:实施例3悬浮稳定性较好,吸光度基本没有变化,显示本发明产品可在该形态下长期保存,实际应用中无需现场配置,具有明显的优越性。
物理性质测试3:推挤力测试。
取实施例3和对比例1产品,静置24小时后,加装30G针头,使用质构仪测定。
如图4所示,实施例3产品加琼脂糖混合均匀不堵针,推挤力能正常检测,对比例1产品有沉降出现堵针,加压后出现局部注射过量,继续推挤,推挤力显示超出负荷,表示针头堵死。
以下结合动物试验例来说明其效果,试验采用的动物为大白兔(家兔)。
试验例1:
实验方法:每只装量2mL,31G九排针,家兔真皮层注射0.02mL/点。
实验结果:较未添加琼脂糖的样品相比,本产品(实施例1-5)真皮层注射时溶液均匀不堵针,不需更换针头,推注过程顺滑。注射部位整体未泛红,皮肤有轻微凸起,无红肿,以家兔真皮层注射实施例4的产品为例,可见图5,第二天开始凸起逐渐消失。证明本产品可用于水光针注射。
对比例1和2的产品不能顺利通过31G针头,不做对比。
试验例2:
实验方法:每只装量1mL,27G针头,家兔皮下注射0.2mL/点,共4个点。
实验结果:较未添加琼脂糖的样品相比,本产品(实施例5-10)皮下注射无堵针现象,鼓包形状较圆滑。以家兔皮下注射实施例8的产品为例,注射后可观察到皮肤轻微泛红,较大鼓包(图6),3个月后观察鼓包圆润无异常(图7),12个月鼓包变平,轻按皮肤变厚。
显然,上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例,而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说,在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (14)
1.一种注射用复合材料,其为包含琼脂糖和高分子微球的水混悬液。
2.根据权利要求1所述的注射用复合材料,其特征在于,所述注射用复合材料是琼脂糖和高分子微球分散在水中形成的混悬液,所述混悬液中琼脂糖的含量为0.01%-1.5%,优选0.05%-1.2%。
3.根据权利要求1或2所述的注射用复合材料,其特征在于,所述高分子微球为医学上可用于真皮层和/或皮下组织注射的高分子微球。
4.根据权利要求3所述的注射用复合材料,其特征在于,所述高分子微球选自:聚左旋乳酸(PLLA)、聚右旋乳酸(PDLA)、聚消旋乳酸(PDLLA)、聚乙烯醇(PVA)、聚己内酯(PCL)、聚二氧环己酮(PDO)、聚三亚甲基碳酸酯(P-TMC)、聚乙二醇(PEG)嵌段共聚物的一种或多种。
5.根据权利要求1-4任一项所述的注射用复合材料,其特征在于,所述高分子微球,重均分子量为5-200KDa,优选为8-100KDa。
6.根据权利要求1-4任一项所述的注射用复合材料,其特征在于,所述高分子微球,平均粒径为1-100μm,优选为3-80μm。
7.根据权利要求1-6任一项所述的注射用复合材料,其特征在于,所述高分子微球的含量为0.2%-20%,优选0.5%-15%。
8.根据权利要求1-7任一项所述的注射用复合材料,其用于真皮层和/或皮下组织注射,产生至少一种以下的效果:(1)填充增加组织容量,(2)矫正结构缺陷,(3)改善皮肤状态,所述结构缺陷包括不对称、轮廓畸形和容积缺损和其他影响外表结构美观的缺陷。
9.一种制备权利要求1-8任一项所述的注射用复合材料的方法,其特征在于,至少包括以下步骤:
(1)琼脂糖基质的制备:
将琼脂糖在水中加热溶解,搅拌,制备水-琼脂糖基质;
(2)水-琼脂糖基质与高分子微球共混。
10.一种注射剂,其包含根据权利要求1-8任一项所述的注射用复合材料,任选地,还可以包括药学上可接受的辅料。
11.根据权利要求10所述的注射剂,其特征在于:所述注射剂为真皮层注射剂,其中高分子微球的分子量为5-100KDa,平均粒径为1-60μm,高分子微球含量为0.2%-10%,琼脂糖含量为0.01%-0.5%。
12.根据权利要求10所述的注射剂,其特征在于:所述注射剂为皮下组织注射剂,所述高分子微球的分子量为10-200KDa,平均粒径为5-100μm,高分子微球含量为1.5%-20%,琼脂糖含量为0.1%-1.5%。
13.根据权利要求1-8任一项所述的注射用复合材料或权利要求10-12的注射剂在医疗美容性的或者医学治疗性的人或其他哺乳动物真皮层和/或皮下组织注射中的应用。
14.一种增强高分子微球在水中悬浮稳定性的方法,其特征在于,使水中含有0.01%-1.5%的琼脂糖,所述高分子微球重均分子量为5-200KDa,和/或平均粒径为1-100μm。
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN117398518A (zh) * | 2023-12-15 | 2024-01-16 | 湘潭格莱威医疗科技有限公司 | 一种琼脂糖水凝胶材料及其用途 |
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2022
- 2022-02-23 CN CN202210170042.4A patent/CN116672498A/zh active Pending
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CN117398518A (zh) * | 2023-12-15 | 2024-01-16 | 湘潭格莱威医疗科技有限公司 | 一种琼脂糖水凝胶材料及其用途 |
CN117398518B (zh) * | 2023-12-15 | 2024-05-03 | 湘潭格莱威医疗科技有限公司 | 一种琼脂糖水凝胶材料及其用途 |
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