CN111298195A - 一种复合微米材料、皮肤填充剂及其制备方法和应用 - Google Patents

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CN111298195A CN201911108146.7A CN201911108146A CN111298195A CN 111298195 A CN111298195 A CN 111298195A CN 201911108146 A CN201911108146 A CN 201911108146A CN 111298195 A CN111298195 A CN 111298195A
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Abstract

本发明公开一种复合微米材料、皮肤填充剂及其制备方法和应用。复合微米材料的制备原料包括聚氨基酸酯和脂肪族聚酯共混物、聚氨基酸‑脂肪族聚酯嵌段共聚物、聚氨基酸‑脂肪族聚酯接枝共聚物中的至少一种。该复合微球可用于制备治疗皮肤皱纹、凹陷及疤痕的改善和填充制剂。其中，皮肤填充剂包含原料：复合微米材料和药用辅料，复合微米材料与所述药用辅料的质量比为(0.01～2):(0.05～0.9)。本发明提供的复合微球或微粒的皮肤填充剂可有效起到修复皱纹及凹陷的作用，具有良好的应用前景。

Description

一种复合微米材料、皮肤填充剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物医用材料领域，具体涉及一种复合微米材料、皮肤填充剂及其制备方法和应用。
背景技术
聚酯类材料如聚乳酸、聚己内酯等，具有良好的生物相容性、抗凝血性、无毒和低免疫性等优点，因此被广泛应用于生物医药和组织工程领域。近30年的研究表明，聚酯类材料及其单体都具有良好的组织相容性，聚酯类材料在生理环境中可水解降解，低分子量碎片可被巨噬细胞内吞并在细胞内降解。其中聚乳酸和聚己内酯作为皮肤填充剂的原料，已经有含有聚乳酸和/或聚己内酯的多个产品应用于皮肤皱纹和凹陷的填充。其主要的形态为聚乳酸微粒、聚乳酸微球和聚己内酯微球。由于聚酯类材料具有疏水性，在真皮填充剂中易于团聚形成大颗粒，增加了注射的难度和疼痛感。因此需要改善聚酯类材料的疏水性。
美国专利US6716251B1公开了一种注射植入物，可用于填充皱纹、细纹、皮肤裂缝和疤痕，或用于修复或整形外科、美容皮肤病学以及在牙科治疗中填充牙龈，是由可生物吸收的聚合物微球或悬浮在凝胶中的微粒构成。其产品
Figure BDA0002271925590000011
已经用于真皮及皮下注射，改善皱纹及面部凹陷。但由于采用单纯脂肪族聚酯材料具有很强的疏水性，在使用前复溶时易于团聚形成大颗粒，增加注射的难度和疼痛感，且不利于吸收，植入后容易引起较大的机体反应。
中国专利申请CN105749359A，公开了一种注射用皮肤填充剂及其制备方法和用途，该注射用皮肤填充剂主要成分为：负载抗氧化因子的亲水改性聚乳酸微球，该亲水性微球采用聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸嵌段共聚物为原料，为多孔微球。该微球的亲水性较好。但多孔微球降解时间较短，在体内的效期也较短。
中国专利申请CN104258470A公开了一种注射用聚乳酸微球和交联透明质酸混合凝胶及其制备方法，将聚乳酸微球直接与在盐溶液中溶胀平衡所得的交联透明质酸凝胶混合，得到的混合凝胶效果持续时间较单纯的透明质酸钠凝胶要长。但是，研究发现，PLLA微粒在含水环境下不能长时间稳定存在，储存超过1个月时就可能发生微球结构坍塌或微粒黏连等，可见，该混合凝胶存在稳定性差、有效期短等缺点。
发明内容
本发明提供一种复合微米材料，所述复合微米材料的制备原料包括聚氨基酸酯和脂肪族聚酯共混物、聚氨基酸-脂肪族聚酯嵌段共聚物、聚氨基酸-脂肪族聚酯接枝共聚物中的至少一种；
其中，在嵌段共聚物和接枝共聚物中，所述脂肪族聚酯和聚氨基酸的摩尔比为1:20～19:1，例如摩尔比为1:15～14:1，示例性为4:1、8:1、10:1、15:1；
所述共混物中，脂肪族聚酯和聚氨基酸酯的摩尔比为1:20～19:1，例如摩尔比为1:15～14:1，示例性为1:7。
根据本发明，所述聚氨基酸-脂肪族聚酯嵌段共聚物中的聚氨基酸可以选自聚赖氨酸、聚天冬氨酸、聚谷氨酸、聚丙氨酸、聚丝氨酸、聚半胱氨酸、聚脯氨酸、聚羟脯氨酸、聚甘氨酸、聚亮氨酸、聚异亮氨酸、聚缬氨酸、聚苯丙氨酸、聚蛋氨酸、聚色氨酸、聚谷氨酰胺、聚苏氨酸、聚天冬氨酰、聚酪氨酸、聚精氨酸及聚组氨酸中的一种、两种或更多种。例如，所述聚氨基酸-脂肪族聚酯嵌段共聚物中的聚氨基酸可以为聚赖氨酸或聚谷氨酸。
根据本发明，所述聚氨基酸-脂肪族聚酯接枝共聚物中的聚氨基酸可以选自聚谷氨酸、聚天冬氨酸和聚谷氨酸-聚天冬氨酸共聚物中的至少一种。例如，可以选自聚谷氨酸或聚天冬氨酸。
根据本发明，所述聚氨基酸酯可以选自聚天冬氨酸酯、聚谷氨酸酯、聚丝氨酸酯、聚苏氨酸酯、聚酪氨酸酯及聚半胱氨酸酯中的一种、两种或更多种。例如，所述聚氨基酸酯可以为聚谷氨酸酯或聚天冬氨酸酯；示例性地，所述聚氨基酸酯可以为聚谷氨酸苄酯或聚天冬氨酸苄酯。
根据本发明，所述脂肪族聚酯可以选自聚乳酸(例如聚左旋乳酸、聚右旋乳酸)、聚羟基乙酸、聚羟基烷酸酯和聚己内酯中的一种、两种或更多种。例如，所述脂肪族聚酯可以为聚乳酸或聚己内酯。
根据本发明示例性的技术方案，所述复合微球或微粒的制备原料包含：聚赖氨酸-聚乳酸嵌段共聚物、聚赖氨酸-聚已内酯嵌段共聚物、聚谷氨酸苄酯和聚乳酸混合物、聚天冬氨酸苄酯和聚乳酸混合物、以及聚谷氨酸接枝聚乳酸中的至少一种。
根据本发明，所述脂肪族聚酯的数均分子量为(2～500)×103g/mol，例如数均分子量为(10～300)×103g/mol、(20～100)×103g/mol，示例性地，数均分子量为(30～40)×103g/mol、(40～50)×103g/mol、(60～70)×103g/mol、(70～80)×103g/mol、(80～90)×103g/mol、(90～100)×103g/mol。
根据本发明，所述聚氨基酸或聚氨基酸酯的数均分子量为(2～100)×103g/mol，例如数均分子量为(2～10)×103g/mol、(10～20)×103g/mol、(20～30)×103g/mol、(50～60)×103g/mol、(60～70)×103g/mol、(70～80)×103g/mol、(80～90)×103g/mol、(90～100)×103g/mol。
根据本发明，所述复合微米材料可以为复合微球或微粒。
根据本发明，所述复合微球或微粒的粒径范围为0.01～300μm，例如粒径范围为1～200μm、2～100μm，示例性地，粒径可以为2～56μm、5～45μm、7～36μm、8～32μm。
根据本发明，所述复合微球为任意球状体结构，例如类球体、规则的球体、核壳结构的任意球体等；所述复合微粒还可以为任意不规则微粒结构。
进一步地，本发明提供上述复合微米材料的制备方法，所述方法包括如下步骤：将包含聚氨基酸-聚酯嵌段共聚物、聚氨基酸-脂肪族聚酯接枝共聚物、聚氨基酸酯和脂肪族聚酯共混物中的至少一种的制备原料，采用乳液-溶剂挥发法、喷雾干燥法和粉碎法中的至少一种，制备得到所述复合微米材料。
根据本发明的制备方法，所述聚氨基酸-脂肪族聚酯嵌段共聚物以及聚氨基酸-脂肪族聚酯接枝共聚物具有如上文所述的含义和配比。聚氨基酸-脂肪族聚酯嵌段共聚物以及聚氨基酸-脂肪族聚酯接枝共聚物可以采用本领域已知的方法制备得到或通过购买方式得到，例如：聚氨基酸-脂肪族聚酯嵌段共聚物可以采用如中国专利(公告号CN102827367B)“一种脂肪族聚酯-聚氨基酸嵌段共聚物及其制备方法以及一种水凝胶及其制备方法”记载的制备方法得到，聚氨基酸-脂肪族聚酯接枝共聚物可以采用如中国专利(公告号CN102660032B)“脂肪族聚酯接枝聚氨基酸共聚物及其制备方法”和(公告号CN102875818B)“一种聚氨基酸接枝共聚物及其制备方法”记载的制备方法得到。聚氨基酸酯的合成方法可采用中国专利(公开号CN101891885A)“聚丝氨酸酯及其制备方法”记载的制备方法得到。
根据本发明的制备方法，所述复合微米材料具有如上文所述的含义。
根据本发明的一个实施方式，所述乳液-溶剂挥发法的制备过程包括：将含有聚氨基酸-聚酯嵌段共聚物、聚氨基酸-脂肪族聚酯接枝共聚物、聚氨基酸酯和脂肪族聚酯共混物中的至少一种制备原料的有机相和含有乳化剂的水相进行混合乳化，得到复合微球的混悬液，经后处理(例如洗涤、干燥)得到复合微球成品。
其中，所述乳化剂可以为明胶、聚乙烯醇、山梨糖醇脂肪酸酯和吐温中的至少一种，例如为明胶、聚乙烯醇或Span-80。
其中，所述含有乳化剂的水相中，乳化剂的质量浓度为0.1％～5％，例如0.5％～4.5％、0.8％～4％、1％～3.5％、2％～3％。
其中，所述有机相中，制备原料的质量浓度为1～20％，例如为1.5％～15％、2％～10％，示例性为2％、3.64％、4％、5％、6％。
其中，所述有机相和水相混合乳化的体积比为1:(1～30)，例如为1:(3～15)，示例性地，体积比为1:5、1:7.5、1:10。
其中，有机相中使用的有机溶剂为乙酸乙酯、氯仿、甲苯、三氯甲烷和二氯甲烷中的一种；优选为三氯甲烷或二氯甲烷。
其中，所述混合乳化过程中，将所述有机相加入所述水相中，形成O/W乳液。
根据本发明的一个实施方式，所述喷雾干燥法的制备过程包括：将含有聚氨基酸-聚酯嵌段共聚物、聚氨基酸-脂肪族聚酯接枝共聚物、聚氨基酸酯和脂肪族聚酯共混物中的至少一种制备原料的有机溶液进行喷雾干燥，得到复合微球。
其中，所述有机溶液中的溶剂可以为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯和四氢呋喃中的至少一种，优选为二氯甲烷。
其中，所述喷雾干燥的方法可以为压力喷雾干燥法、离心喷雾干燥法或气流喷雾干燥法，优选为压力喷雾干燥法。
其中，所述喷雾干燥的操作条件包括：喷雾干燥过程中的入口温度为100℃～150℃，例如110℃～140℃，示例性为120℃；出口温度为30℃～60℃，例如40℃～50℃，示例性为45℃；喷雾干燥过程中的进样速度(又称上样量)为1L/h～2L/h，例如1.3L/h～1.8L/h，示例性为1.6L/h；喷雾干燥过程中的高压气体出气量为5L/h～20L/h，例如为8L/h～15L/h，示例性为10L/h。
根据本发明的制备方法，复合微球的制备方法包括但不限于上述乳液-溶剂挥发法和喷雾干燥法，还可以本领域其它已知方法制备。
根据本发明的一个实施方式，所述粉碎法的制备过程包括：将含有聚氨基酸-聚酯嵌段共聚物、聚氨基酸-脂肪族聚酯接枝共聚物、聚氨基酸酯和脂肪族聚酯共混物中的至少一种制备原料粉碎过筛，得到所述复合微粒。其中，粉碎过程可以在深冷粉碎机或中药粉碎机中进行。
进一步地，本发明提供上述复合微米材料在制备治疗用于皮肤皱纹、凹陷及疤痕的改善和填充制剂中的用途；优选地，所述制剂为皮肤填充剂。
其中，所述复合微米材料与所述制剂中的质量比为0.05～0.9:1，例如0.05～0.7:1、0.1～0.5:1，示例性为0.2:1、0.3:1、0.4:1。
其中，所述复合微米材料具有如上文所述的含义。
进一步地，本发明提供一种皮肤填充剂，所述皮肤填充剂包含原料：所述复合微米材料和药用辅料，所述复合微米材料与所述药用辅料的质量比为(0.01～2):(0.05～0.9)，例如质量比为(0.05～1.5):(0.05～0.7)、(0.06～1.0):(0.1～0.6)。优选地，所述复合微米材料具有如上文所述的含义。
其中，所述药用辅料可以包括悬浮剂和赋形剂中的至少一种。其中，所述悬浮剂可以选自羟丙甲基纤维素、羧甲纤维素钠、海藻酸钠、透明质酸钠和聚氨基酸中的一种、两种或更多种；优选为羧甲纤维素钠、透明质酸钠(优选为交联透明质酸钠，更优选为注射用交联透明质酸钠)和聚氨基酸(优选为交联聚氨基酸凝胶)。
其中，所述赋形剂可以选自乳糖、甘露醇、右旋糖苷和葡萄糖中的一种、两种或更多种；优选为甘露醇。
其中，所述悬浮剂、赋形剂、复合微米材料的质量比为(0～0.7):(0～0.7):(0.05～0.9)，例如为(0.01～0.5):(0.05～0.5):(0.05～0.7)，示例性地，质量比可以为0.2:0.3:0.5、0.2:0:0.5、0.3:0.4:0.3、0.25:0.5:0.25、0.35:0.35:0.3；其中，悬浮剂和赋形剂的质量不同时为0。
其中，所述药用辅料还可以包括溶剂、增溶剂、助溶剂、增塑剂等中的至少一种。
其中，所述皮肤填充剂的形态可以为冻干粉或胶体。
进一步地，本发明提供上述皮肤填充制剂的制备方法，所述方法包括如下步骤：
将所述复合微米材料和药用辅料(优选悬浮剂和赋形剂)水溶液混合冻干，得到冻干粉形态的皮肤填充剂；或者，
将所述复合微米材料和药用辅料(优选悬浮剂)水溶液混合，得到胶体形态的皮肤填充剂。
其中，所述复合微米材料、药用辅料、及其配比具有如上文所述的含义。
其中，所述复合微米材料与药用辅料水溶液(优选悬浮剂水溶液)的质量百分比为0.4％～30％，例如0.5％～20％、1％～15％、5％～10％，示例性为0.5％、0.7％、0.9％、2％、4％、7％。
其中，在冻干前或冻干后，可以对所述复合微米材料、悬浮剂和赋形剂的混合物进行分装。进一步地，所述混合、分装、冻干的过程均要求为无菌过程。
其中，所述复合微米材料和悬浮剂水溶液混合后可以进行分装。进一步地，所述混合和分装均要求为无菌过程。
例如，将复合微米材料采用冻干技术制备成冻干粉或采用预灌装针盛装得到含有复合微米材料的悬浮凝胶。
本发明的发明人出人预料地发现，将聚氨基酸引入脂肪族聚酯类材料，可以改善脂肪族聚酯类材料的疏水性，并且聚氨基酸在用于皮肤填充剂后，可增进皮肤弹性和保湿能力，同时可缓慢降解、不断地释放出氨基酸，能促进皮肤内新生胶原蛋白增长。
聚酯-聚氨基酸嵌段共聚物或聚氨基酸接枝的脂肪族聚酯同时具有聚酯和聚氨基酸两者的共同性质，聚氨基酸和脂肪族聚酯的共聚物微球主要在药物缓释和组织工程领域得到了较为广泛的应用和研究，但制作较大粒径的聚氨基酸和脂肪族聚酯的接枝共聚物和嵌段共聚物微球或微粒用于皮肤填充剂的制备尚未发现。利用聚氨基酸酯和脂肪族聚酯的混合物制作复合微球则方法更简单易行，且可以将脂肪族聚酯和一种或多种聚氨基酸酯混合使用。
采用含脂肪族聚酯和聚氨基酸的复合微球或微粒制备的皮肤填充剂，解决了单纯脂肪族聚酯类产品的疏水性问题，在皮内或皮下可起到吸水锁水的作用，让皮肤充盈。且在缓慢降解时可产生氨基酸，可以加快胶原蛋白的产生。
本发明的有益效果：
本发明得到含聚氨基酸和脂肪族聚脂的复合微球或微粒，其粒径适中、亲水性好，在水中的悬浮性好，易于注射，对皮下组织的刺激性较小，这种复合微球或微粒注射入皮内或皮下后，吸水性和锁水性能要高于纯脂肪族聚酯微球或微粒，并且随着降解可释放出氨基酸，可以为皮内新生胶原蛋白提供所需的营养。生物相容性更好，更利于新生胶原的附着和产生，填充因胶原蛋白流失而产生的皱纹和凹陷，起效更快、更好。
本发明提供了所述的复合微球或微粒的制备方法，包括：采用乳液-溶剂挥发法、喷雾干燥法、深冷粉碎法等制备粒径大小及形貌可控的微球或微粒。本发明提供的复合微球或微粒经添加悬浮剂和冻干稳定剂后，制备成复合微球或微粒的冻干粉或悬浮凝胶，经辐照灭菌后可用于真皮深层或皮下注射进行皱纹与凹陷填充。本发明提供的复合微球或微粒的皮肤填充剂可有效起到修复皱纹及凹陷的作用，具有良好的应用前景。
附图说明
图1为本发明实施例1制备得到的聚赖氨酸-聚乳酸嵌段共聚物微球的扫描电镜(SEM)图片；
图2为本发明实施例2制备得到的聚赖氨酸-聚己内酯共聚物微球的扫描电镜图片；
图3为本发明实施例3制备得到的聚乳酸和聚谷氨酸苄酯的混合物微球的扫描电镜图片；
图4为发明实施例4制备得到的聚乳酸和聚天冬氨酸苄酯的混合物微球的扫描电镜图片；
图5为发明实施例5制备得到的聚谷氨酸接枝聚乳酸微球的扫描电镜图片。
图6为发明实施例6制备得到的聚天冬氨酸接枝聚乳酸微球的扫描电镜图片。
图7为发明实施例1～6制备的皮肤填充剂的细胞增值率和商品Sculptra的对比图。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
以下实施例所用的测试仪器包括：
扫描电子显微镜：场发射扫描电子显微镜(XL30 Philips荷兰)和蔡司GeminiSEM300/VP超高分辨率场发射扫描电镜。
接触角测试仪：DSA 10
Figure BDA0002271925590000091
German。
Sculptra：为Q-Med AB生产的，主要成分为3D聚左旋乳酸(Poly-L-lactic acid/PLLA)。
MTT法测试过程：
(1)浸提介质：以体积比计，89％MEM培养基，10％胎牛血清和1％青霉素-链霉素溶液；
(2)试验样品：取试验样品(实施例1-6制备得到的产品)各2瓶，于无菌条件下制备浸提液，每样品瓶内加入4mL浸提介质复溶，再按试验样品原重量以0.2g/mL为浸提比例，向每样品瓶内加入1.7mL浸提介质，37℃，60rmp振荡提取24小时后，取浸提液进行试验。
(3)空白对照：取浸提介质10mL，37℃，60rmp振荡提取24小时。
(4)细胞系：小鼠成纤维细胞(NCTC Clone929,L cell,L-929,derivative ofStrain L)购于中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库。
(5)细胞悬液准备：小鼠成纤维细胞使用含抗生素(100μ/mL青霉素，100μg/mL链霉素)和10％血清的MEM培养基培养于37℃，5％CO2，饱和湿度条件下。当细胞生产至趋近融合，使用胰蛋白酶消化，收集细胞并调整细胞浓度1×105cell/mL进行试验。
(6)样品浸提液试验：将上述细胞悬液加入96孔板，没空100μL，共计1×104个细胞/孔，37℃，5％CO2培养24小时。培养结束后，弃去培养板内培养基，加入(2)得到的浸提液和(3)的空白对照，每组5孔，放入37℃，5％CO2，饱和湿度培养箱内培养。24小时培养结束后，取出细胞培养板，弃去其中培养基，每孔加入MTT(VETECTM，V900888-1G)染色剂50μL(1mg/mL)，放入37℃，5％CO2，饱和湿度培养箱内培养2h。
培养结束后，弃去培养板内液体，每孔加入100μL异丙醇，震荡混匀，放入酶标仪内，570nm读数。通过空白对照组OD值计算细胞相对增值率，空白对照组记为100％。
接触角和吸水率的测试依据：接触角的测试采用外形图像分析法，原理为,将液滴滴于固体样品表面,通过显微镜头与相机获得液滴的外图像,再运用数字图像处理和一些算法将图像中的液滴的接触角计算出来。吸水率测试方法：取一定质量干燥处理后的微球W1克(实际测试时选取1g)，放入不锈钢网笼内，置于500mL蒸馏水中，放置8小时，取出直至不锈钢网笼不滴水为止，称量微球的重量W2克。吸水率＝(W2-W1)÷W1×100％。
复溶的方法：将实施例得到的冻干粉重新溶解于4mL灭菌注射用水中，该溶解过程主要为冻干粉中辅料的溶解，至形成复合微球的悬浮液。“悬浮时间”指的是悬浮液摇匀后到悬浮液液面开始出现分层的时间。
其中，单纯聚乳酸微球、单纯聚已内酯的制备过程与实施例中的复合微球制备方法相同，其区别在于以聚乳酸或聚已内酯作为原料。
实施例1
1)聚赖氨酸-聚乳酸嵌段共聚物微球的制备
将18克聚赖氨酸-聚乳酸嵌段共聚物溶于270毫升三氯甲烷中，加入3600毫升质量浓度为0.5％的聚乙烯醇水溶液中，乳化机转速3000转/分下乳化10分钟后，除去三氯甲烷后得到微球的混悬液。此混悬液经水洗干燥后得白色微球粉末17.2g，产率95.6％。其SEM图片见图1，从图中可看到略显椭圆的微球，微球的粒径2～32μm。测试该微球的接触角为69°和吸水率为28.5％，列于表1中，与单纯聚乳酸微球的接触角126°和吸水率4.4％进行比较，其吸水性和吸水率明显提高。
其中，聚赖氨酸-聚乳酸嵌段共聚物的制备方法为：参考专利CN 102827367B的方法，称取7.5g(0.2mmol)数均分子量为37500的末端带氨基的聚乳酸，加入27.6g(90mmol)L-苄氧羰基赖氨酸-N-内羧酸酐单体，抽换N2三次，然后加入600mL干燥重蒸氯仿，25℃条件下反应3天。反应结束后，用6L无水乙醚沉降，抽滤，真空干燥24h，得棕黄色沉淀30.1g，产率为85.8％。此棕黄色沉淀加入300mL二氯乙酸，搅拌至溶解，置于冰浴中，加入90mL 33％的氢溴酸冰醋酸溶液，反应2h后，用乙醚沉降，抽滤，所得产物用600mL N,N-二甲基甲酰胺溶解，装入透析袋(截留分子量为7000)，在蒸馏水中透析3天。将透析液转入烧杯中，冷冻干燥即得聚乳酸-聚(L-赖氨酸)嵌段共聚物18.9g，产率82.5％。
其中，得到的嵌段共聚物中，聚赖氨酸和聚乳酸的摩尔比为1:1，聚乳酸部分的数均分子量为37.5×103g/mol，聚赖氨酸部分的数均分子量为96×103g/mol。
2)由聚赖氨酸-聚乳酸共聚物微球制备皮肤填充剂
将15克聚赖氨酸-聚乳酸共聚物微球加入9克甘露醇和6克羧甲纤维素钠的375毫升水溶液中，1200转/分钟搅拌均匀后得到复合微球的混悬液，每4毫升混悬液灌装入西林瓶内，冻干48小时后得复合微球的冻干粉，无菌使用得到复合微球的皮肤填充剂。其中聚赖氨酸-聚乳酸共聚物微球、甘露醇和羧甲纤维素钠的质量比为0.5:0.3:0.2。
该皮肤填充剂具有较好的生物相容性，经MTT法检测其细胞增值率为123.92％，优于Sculptra的细胞增值率91.73％，见图7。
该皮肤填充剂复溶后的悬浮时间为40分钟，优于含有单纯聚乳酸微球的皮肤填充剂的悬浮时间20分钟，其中两种皮肤填充剂中的辅料含量是一致的。
实施例2
将18g聚赖氨基酸-聚己内酯嵌段共聚物溶于360mL二氯甲烷中，加入2700mL质量浓度为2％的明胶水溶液中，1400转/分快速搅拌2小时后，除去二氯甲烷后得到微球的水悬液。此水悬液经水洗、干燥后得白色粉末16.5g，产率91.7％。其SEM图片见图2，从图中可看到形状规则的核壳结构的微球，粒径2～52μm，测试其接触角86°和吸水率为14.3％，列于表1中，与单纯聚己内酯微球的接触角124°和吸水率4.6％进行比较，其吸水性和吸水率明显提高。
聚赖氨酸-聚已内酯嵌段共聚物的制备方法为：参考专利CN 102827367B的方法，称取22.5g(0.5mmol)数均分子量为45000的末端带氨基的聚己内酯，加入13.1g(43mmol)L-苄氧羰基赖氨酸-N-内羧酸酐单体，抽换N2三次，然后加入600mL干燥重蒸氯仿，25℃条件下反应3天。反应结束后，用6L无水乙醚沉降，抽滤，真空干燥24h，得棕黄色沉淀30.7g，产率为86.2％。此棕黄色沉淀加入300mL二氯乙酸，搅拌至溶解，置于冰浴中，加入90mL 33％的氢溴酸冰醋酸溶液，反应2h后，用乙醚沉降，抽滤，所得产物用600mL N,N-二甲基甲酰胺溶解，装入透析袋(截留分子量为7000)，在蒸馏水中透析3天。将透析液转入烧杯中，冷冻干燥即得不同嵌段比例的聚己内酯-聚(L-赖氨酸)嵌段共聚物25.4g，产率83.6％。其中，得到的嵌段共聚物中，聚赖氨酸和聚己内酯的摩尔比为1:1，聚己内酯部分的数均分子量为45×103g/mol，聚赖氨酸部分的数均分子量为8×103g/mol。
将5g聚赖氨酸-聚己内酯嵌段共聚物微球加入含有2g交联透明质酸钠的150mL氯化钠水溶液中，混合搅拌均匀后得到复合微球的交联透明质酸钠混合凝胶，分装到预灌装注射器内，高压蒸汽灭菌，得到聚赖氨酸-聚己内酯共聚物微球的皮肤填充剂。其中聚赖氨酸-聚己内酯嵌段共聚物微球和交联透明质酸钠的质量比为0.5:0.2。
该皮肤填充剂具有较好的生物相容性，经MTT法检测其细胞增值率为127.66％，优于Sculptra的细胞增值率，见图7。MTT法检测方法同实施例1。
该皮肤填充剂复溶后的悬浮时间为80分钟，优于含有单纯聚己内酯微球的皮肤填充剂悬浮时间60分钟，其中两种皮肤填充剂中的辅料含量是一致的。
实施例3
向1000mL的质量浓度为1％的明胶水溶液中加入5g聚谷氨酸苄酯和聚乳酸混合物的100mL三氯甲烷溶液，其中聚乳酸和聚谷氨酸苄酯的摩尔比为8:1，在2500转/分的乳化转速下乳化15分钟，除去三氯甲烷后得到微球的水悬液。此水悬液经水洗、干燥后得白色粉末4.75g，产率95％。其SEM图片见图3，从图中可看到核壳结构的聚谷氨酸苄酯和聚乳酸的复合微球粒径5～45μm。测试其接触角为82°和吸水率为15.2％，列于表1中，与单纯聚乳酸微球的接触角126°和吸水率4.4％进行比较，其吸水性和吸水率明显提高。
其中聚谷氨酸苄酯的制备方法为：参考专利CN 101891885A的方法，取20gγ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐溶解于600mL干燥的二氧六环中，氮气保护下加入1.8mL三乙胺，室温下反应3天后，倒入3L无水乙醇中析出白色沉淀，抽滤醇洗后，40℃真空干燥24h，得到白色粉末固体16.4g，产率82％。其中聚谷氨酸苄酯的数均分子量为56×103g/mol，聚乳酸的数均分子量为63×103g/mol。
此复合微球参照实施例1的方法制备的皮肤填充剂，聚谷氨酸-聚乳酸混合物微球、甘露醇和羧甲纤维素钠的质量比为0.30:0.4:0.3，经MTT法检测其细胞增值率为124.22％，优于Sculptra的细胞增值率，见图7。MTT法检测方法同实施例1。
该皮肤填充剂复溶后的悬浮时间为48分钟，优于含有单纯聚乳酸微球的皮肤填充剂的悬浮时间42分钟，其中两种皮肤填充剂中的辅料含量是一致的。
实施例4
将含20g聚乳酸和聚天冬氨酸苄酯共混物的1000mL二氯甲烷溶液(聚乳酸和聚天冬氨酸苄酯的摩尔比为7:1)在喷雾干燥器中进行喷雾干燥，得到聚乳酸和聚天冬氨酸苄酯的共混物微球，喷雾干燥的具体工艺条件为：喷雾干燥机的参数条件设定如下：温度45℃；溶液泵上样量1.6L/h；热风流量0.45m3/min；高压气体出气量10L/min。喷雾干燥器进口温度为120℃，出口温度为45℃。喷雾干燥后接收微球，减压干燥得到白色粉末17.64g，产率88.2％。其SEM图片见图4，从图中可看到表面多孔的聚天冬氨酸苄酯和聚乳酸的复合微球，粒径8～32μm。测试其接触角为76°和吸水率为18.6％，列于表1中，与单纯聚乳酸微球的接触角126°和吸水率4.4％进行比较，其吸水性和吸水率明显提高。
其中聚天冬氨酸苄酯的制备方法：参考专利CN 101891885A的方法，取20gγ-苯甲基-L-天冬氨酸酯-N-内羧酸酐溶解于600mL干燥的二氧六环中，氮气保护下加入3.6mL三乙胺，室温下反应3天后，倒入3L无水乙醇中析出白色沉淀，抽滤醇洗后，40℃真空干燥24h，得到白色粉末固体17.2g，产率86％。其中聚天冬氨酸苄酯的数均分子量为28×103g/mol。聚乳酸的数均分子量为76×103g/mol。
此复合微球参照实施例1的方法制备的皮肤填充剂，聚天冬氨酸苄酯-聚乳酸混合微球、甘露醇和羧甲纤维素钠的质量比为0.25:0.50:0.25。经MTT法检测其细胞增值率为121.65％，优于Sculptra的细胞增值率，见图7。MTT法检测方法同实施例1。
该皮肤填充剂复溶后的悬浮时间为40分钟，优于含有单纯聚乳酸微球的皮肤填充剂的悬浮时间30分钟，其中两种皮肤填充剂中的辅料含量是一致的。
实施例5
向1500mL的质量浓度为1％的聚乙烯醇水溶液中加入300mL的含聚谷氨酸接枝的聚乳酸18g的二氯甲烷溶液，在2000转/分的乳化转速下乳化10分钟，除去二氯甲烷后得到微球的水悬液。此水悬液经水洗、干燥后得白色粉末16.62g，产率92.3％。其SEM图片见图5，从图中可看到核壳结构的聚谷氨酸接枝的聚乳酸复合微球，粒径7～36μm。测试其接触角为94°和吸水率为10.6％，列于表1中，与单纯聚乳酸微球的接触角126°和吸水率4.4％进行比较，其吸水性和吸水率均有提高。
聚谷氨酸酸接枝的聚乳酸的制备方法为：参考专利CN 102660032B的方法，称取5.5g数均分子量为22×103g/mol的聚(L-谷氨酸)加入圆底烧瓶中，分别加入500mL的二甲基亚砜溶解，然后加入25.8g数均分子量为86×103g/mol烯酸羟乙酯-聚乳酸，30℃的油浴中溶解，然后依次加入0.34g 4-二甲氨基吡啶和5.2g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，30℃反应24h，反应液用蒸馏水透析3天，每3h换水一次，透析液冷冻干燥后得聚谷氨酸接枝的聚乳酸25.2g，产率91.8％，产物聚谷氨酸酸接枝的聚乳酸中聚乳酸和聚谷氨酸的摩尔比为10:1。
此复合微球参照实施例1的方法制备的皮肤填充剂，聚谷氨酸接枝聚乳酸复合微球、甘露醇和羧甲纤维素钠的质量比为0.3:0.35:0.35。
经MTT法检测其细胞增值率为125.47％，优于Sculptra的细胞增值率，见图7。
该皮肤填充剂复溶后的悬浮时间为50分钟，优于含有单纯聚乳酸微球的皮肤填充剂的悬浮时间45分钟，其中两种皮肤填充剂中的辅料含量是一致的。
实施例6
向2800mL的质量浓度为0.8％的Span-80水溶液中加入280mL的质量浓度为4％的聚天冬氨酸接枝的聚乳酸的二氯甲烷溶液，在1500转/分的乳化转速下乳化8分钟，除去二氯甲烷后得到微球的水悬液。此水悬液经抽滤、水洗、干燥后得白色粉末9.84g，产率87.9％。其SEM图片见图6，从图中可看到表面不规则孔的聚天冬氨酸接枝的聚乳酸复合微球，粒径5～56μm。测试其接触角为102°和吸水率为7.8％，列于表1中，与单纯聚乳酸微球的接触角126°和吸水率4.4％进行比较，其吸水性和吸水率均有提高。
聚天冬氨酸接枝的聚乳酸的制备方法为：参考专利CN 102660032B的方法，称取7g数均分子量为28×103g/mol的聚(L-天冬氨酸)加入圆底烧瓶中，分别加入600mL的二甲基亚砜溶解，然后加入28.5g数均分子量为95×103g/mol烯酸羟乙酯-聚乳酸，30℃的油浴中溶解，然后依次加入0.34g 4-二甲氨基吡啶和5.2g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，30℃反应24h，反应液用蒸馏水透析3天，每3h换水一次，透析液冷冻干燥后得聚天冬氨酸接枝的聚乳酸26.3g，产率90.6％，其中聚乳酸和聚天冬氨酸的摩尔比为15:1。
此复合微球参照实施例1的方法制备的皮肤填充剂，聚天冬氨酸接枝聚乳酸复合微球、甘露醇和羧甲纤维素钠的质量比为0.6:0.3:0.1，经MTT法检测其细胞增值率为127.05％，优于Sculptra的细胞增值率91.73％，见图7。
该皮肤填充剂复溶后的悬浮时间为24分钟，优于单纯聚乳酸微球的悬浮时间18分钟，其中两种皮肤填充剂中的辅料含量是一致的。
表1
Figure BDA0002271925590000161
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种复合微米材料，其特征在于，所述复合微米材料的制备原料包括聚氨基酸酯和脂肪族聚酯共混物、聚氨基酸-脂肪族聚酯嵌段共聚物、聚氨基酸-脂肪族聚酯接枝共聚物中的至少一种；
其中，在嵌段共聚物和接枝共聚物中，所述脂肪族聚酯和聚氨基酸的摩尔比为1:20～19:1；
在所述共混物中，脂肪族聚酯和聚氨基酸酯的摩尔比为1:20～19:1。
2.根据权利要求1所述的复合微米材料，其特征在于，所述聚氨基酸-脂肪族聚酯嵌段共聚物中的聚氨基酸选自聚赖氨酸、聚天冬氨酸、聚谷氨酸、聚丙氨酸、聚丝氨酸、聚半胱氨酸、聚脯氨酸、聚羟脯氨酸、聚甘氨酸、聚亮氨酸、聚异亮氨酸、聚缬氨酸、聚苯丙氨酸、聚蛋氨酸、聚色氨酸、聚谷氨酰胺、聚苏氨酸、聚天冬氨酰、聚酪氨酸、聚精氨酸及聚组氨酸中的一种、两种或更多种；
优选地，所述聚氨基酸-脂肪族聚酯接枝共聚物中的聚氨基酸选自聚谷氨酸、聚天冬氨酸和聚谷氨酸-聚天冬氨酸共聚物中的至少一种；
优选地，所述聚氨基酸酯和脂肪族聚酯共混物中的聚氨基酸酯选自聚天冬氨酸酯、聚谷氨酸酯、聚丝氨酸酯、聚苏氨酸酯、聚酪氨酸酯及聚半胱氨酸酯中的一种、两种或更多种，其中的脂肪族聚酯选自聚乳酸、聚羟基乙酸、聚羟基烷酸酯和聚己内酯中的一种、两种或更多种；
优选地，所述脂肪族聚酯的数均分子量为(2～500)×103g/mol，所述聚氨基酸或聚氨基酸酯的数均分子量为(2～100)×103g/mol；
优选地，所述复合微米材料为复合微球或微粒；
优选地，所述复合微球或微粒的粒径范围为0.01～300μm。
3.权利要求1或2所述复合微米材料的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：将包含聚氨基酸-聚酯嵌段共聚物、聚氨基酸-脂肪族聚酯接枝共聚物、聚氨基酸酯和脂肪族聚酯共混物中的至少一种的制备原料，采用乳液-溶剂挥发法、喷雾干燥法和粉碎法中的至少一种，制备得到所述复合微米材料。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述乳液-溶剂挥发法的制备过程包括：将含有聚氨基酸-聚酯嵌段共聚物、聚氨基酸-脂肪族聚酯接枝共聚物、聚氨基酸酯和脂肪族聚酯共混物中的至少一种制备原料的有机相和含有乳化剂的水相进行混合乳化，得到复合微球的混悬液，经后处理得到复合微球成品；
优选地，所述喷雾干燥法的制备过程包括：将含有聚氨基酸-聚酯嵌段共聚物、聚氨基酸-脂肪族聚酯接枝共聚物、聚氨基酸酯和脂肪族聚酯共混物中的至少一种制备原料的有机溶液进行喷雾干燥，得到复合微球；
优选地，所述粉碎法的制备过程包括：将含有聚氨基酸-聚酯嵌段共聚物、聚氨基酸-脂肪族聚酯接枝共聚物、聚氨基酸酯和脂肪族聚酯共混物中的至少一种制备原料粉碎过筛，得到所述复合微粒。
5.权利要求1或2所述复合微米材料在制备治疗用于皮肤皱纹、凹陷及疤痕的改善和填充制剂中的用途；优选地，所述制剂为皮肤填充剂；
优选地，所述复合微米材料与所述制剂中的质量比为0.05～0.9:1。
6.一种皮肤填充剂，其特征在于，所述皮肤填充剂包含原料：权利要求1或2所述复合微米材料和药用辅料，所述复合微米材料与所述药用辅料的质量比为(0.01～2):(0.05～0.9)。
7.权利要求6所述的皮肤填充剂，其特征在于，所述药用辅料包括悬浮剂和赋形剂中的至少一种；
优选地，所述悬浮剂选自羟丙甲基纤维素、羧甲纤维素钠、海藻酸钠、透明质酸钠和聚氨基酸中的一种、两种或更多种；
优选地，所述赋形剂可以选自乳糖、甘露醇、右旋糖苷和葡萄糖中的一种、两种或更多种；
优选地，所述悬浮剂、赋形剂、复合微米材料的质量比为(0～0.7):(0～0.7):(0.05～0.9)，其中，悬浮剂和赋形剂的质量不同时为0。
8.根据权利要求6或7所述的皮肤填充剂，其特征在于，所述药用辅料还包括溶剂、增溶剂、助溶剂、增塑剂中的至少一种。
优选地，所述皮肤填充剂的形态为冻干粉或胶体。
9.权利要求6-8任一项所述皮肤填充制剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
将所述复合微米材料和药用辅料(优选悬浮剂和赋形剂)水溶液混合冻干，得到冻干粉形态的皮肤填充剂；或者，
将所述复合微米材料和药用辅料(优选悬浮剂)水溶液混合，得到胶体形态的皮肤填充剂。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述复合微米材料与药用辅料水溶液的质量百分比为0.4％～30％；
优选地，在冻干前或冻干后，可以对所述复合微米材料、悬浮剂和赋形剂的混合物进行分装。
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