CN112972761A - 一种可注射填充剂及注射液 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种可注射填充剂及注射液。本发明提供的可注射填充剂，包括以下组分：聚合物微粒和两亲性共聚物，以及可选地包括增效剂；所述聚合物微粒为脂肪族聚酯基聚合物微粒；所述两亲性共聚物为脂肪族聚酯和聚醚的共聚物；所述聚合物微粒、两亲性共聚物和增效剂的质量比为1∶(0.001～20)∶(0～1)。本发明将一定的两亲性共聚物与聚合物微粒以一定比例搭配，可选地添加增效剂，能够明显提高填充剂的复溶效果、缩短复溶时间，聚合物微粒更易分散均匀，且复溶后稳定性较好，有利于减少皮下结节的出现，同时具有良好的生物相容性和降解性。

Description

一种可注射填充剂及注射液
技术领域
本发明涉及生物医用材料技术领域，特别涉及一种可注射填充剂及注射液。
背景技术
聚乳酸(Polylactic acid，PLA)是经美国食品药品监督管理局(FDA)批准的可在人体内使用的一种可降解高分子材料。1999年，以PLA为原料制作的一种新型面部填充剂(Newfill)在欧洲获得认证许可并投放市场。迄今为止，PLA类面部填充剂已经在国际市场上使用了20年，可用于治疗人类免疫缺陷病毒相关的面部脂肪萎缩和正常人面部的皱纹去除和凹陷填充。PLA降解产生的乳酸能够刺激皮下胶原蛋白产生，导致真皮内纤维素增生，并且最终降解生成的二氧化碳和水对人体无害；随着时间增加，PLA逐渐降解，真皮层逐渐增厚，填充部位最终完全被新生的自体组织代替，从而得到永久性美容的效果。因此，PLA面部填充剂一经推出，便受到美容注射领域的广泛关注和好评。
然而，现有的PLA注射产品却存在不容易复溶，且复溶后PLA微粒分散性差、容易聚集沉积，由此造成皮内注射时容易堵针，注射后容易出现皮下结节，注射时使用的针头较粗导致患者疼痛感增强等问题，因此常采用羧甲基纤维素钠(CMC)作为助悬剂来改善上述弊端。但是CMC不是人体内源性物质，其生物相容性不好。此外以CMC作为助悬剂的PLA产品，一般需要很长时间的水化作用才能用于皮内注射，由此会给应用带来不便。
针对上述问题，专利CN104258470B、CN109621003A、CN 105879124 B均提供了将PLA微球原料与透明质酸混合填充的方法来解决。韩国Ganafill系列的一款产品也采用了将PLA微球与透明质酸钠溶液共混的方法。然而由于透明质酸类天然高分子材料存在性能不稳定、容易传染疾病、体内存留时间短等问题，因此其作为面部填充产品的应用受到了一定限制。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种可注射填充剂及注射液。本发明提供的可注射填充剂能够加快复溶、且复溶后稳定性好，同时具有良好的生物相容性及降解性。
本发明提供了一种可注射填充剂，包括以下组分：
聚合物微粒和两亲性共聚物，以及可选地包括增效剂；
所述聚合物微粒为脂肪族聚酯基聚合物微粒；
所述两亲性共聚物为脂肪族聚酯和聚醚的共聚物；
所述聚合物微粒、两亲性共聚物和增效剂的质量比为1∶(0.001～20)∶(0～1)。
优选的，所述脂肪族聚酯基聚合物为左旋聚乳酸、右旋聚乳酸、消旋聚乳酸、聚乙交酯、聚己内酯和聚对二氧环己酮中的一种或几种，或为上述聚合物中的两种以上形成的共聚物。
优选的，所述脂肪族聚酯基聚合物的数均分子量为1000～1000000。
优选的，所述两亲性共聚物中，脂肪族聚酯段选自左旋聚乳酸、右旋聚乳酸、消旋聚乳酸、聚乙交酯、聚己内酯和聚对二氧环己酮中的一种或几种，或为上述聚合物中的两种以上形成的共聚物。
优选的，所述两亲性共聚物中，聚醚段选自聚乙二醇与聚丙二醇的共聚物、聚乙二醇和聚丙二醇中的一种或几种。
优选的，所述两亲性共聚物中，脂肪族聚酯段的数均分子量为50～50000，聚醚段的数均分子量为40～100000。
优选的，所述两亲性共聚物中，脂肪族聚酯段与聚醚段的数均分子量之比为1∶(0.001～10000)；
所述两亲性共聚物为线型共聚物和星型结构共聚物中的一种或几种。
优选的，所述增效剂选自羧甲基纤维素钠、甘露醇、自由基清除剂、氨基酸、维生素、细胞生长因子、透明质酸和胶原中的一种或几种。
本发明还提供了一种注射液，包括可注射填充剂和分散介质；
所述可注射填充剂为上述技术方案中所述的可注射填充剂。
优选的，所述分散介质为水、生理盐水、葡萄糖溶液或磷酸盐缓冲液。
本发明提供了一种可注射填充剂，包括以下组分：聚合物微粒和两亲性共聚物，以及可选地包括增效剂；所述聚合物微粒为脂肪族聚酯基聚合物微粒；所述两亲性共聚物为脂肪族聚酯和聚醚的共聚物；所述聚合物微粒、两亲性共聚物和增效剂的质量比为1∶(0.001～20)∶(0～1)。本发明将一定的两亲性共聚物与聚合物微粒以一定比例搭配，可选地添加增效剂，能够明显提高填充剂的复溶效果、缩短复溶时间，聚合物微粒更易分散均匀，且复溶后稳定性较好，有利于减少皮下结节的出现，同时具有良好的生物相容性和降解性，为注射填充领域提供了新选择。
试验结果表明，本发明提供的可注射填充剂，在混合15min以下，聚合物微粒即可完全分散于介质中，随着时间的增加，聚合物微粒能够良好的悬浮于介质中，能够稳定分散3h以上。静置21h后，聚合物微粒并未明显聚集，分散良好。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1为实施例1中样品在静置不同时间后的分散状态图；
图2为实施例1中样品在静置21h后的分散状态图。
具体实施方式
本发明提供了一种可注射填充剂，包括以下组分：
聚合物微粒和两亲性共聚物，以及可选地包括增效剂；
所述聚合物微粒为脂肪族聚酯基聚合物微粒；
所述两亲性共聚物为脂肪族聚酯和聚醚的共聚物；
所述聚合物微粒、两亲性共聚物和增效剂的质量比为1∶(0.001～20)∶(0～1)。
本发明将一定的两亲性共聚物与聚合物微粒以一定比例搭配，可选地添加增效剂，能够明显提高填充剂的复溶效果、缩短复溶时间，且复溶后稳定性较好，同时具有良好的生物相容性和降解性。
本发明中，所述聚合物微粒为脂肪族聚酯基聚合物微粒；其中，所述脂肪族聚酯基聚合物优选为左旋聚乳酸、右旋聚乳酸、消旋聚乳酸、聚乙交酯、聚己内酯和聚对二氧环己酮中的一种或几种，或为上述聚合物中的两种以上形成的共聚物。
本发明中，所述脂肪族聚酯基聚合物的数均分子量优选为1000～1000000，更优选为10000～500000，最优选为20000～200000。本发明中，所述聚合物微粒的粒径优选为0.01～200μm，更优选为0.1～150μm，最优选为1～100μm。本发明对所述聚合物微粒的来源没有特殊限制，为一般市售品或按照本领域技术人员熟知的常规制备方式获得即可。
本发明中，所述两亲性共聚物为脂肪族聚酯和聚醚的共聚物。
本发明中，所述两亲性共聚物中，脂肪族聚酯段选自左旋聚乳酸、右旋聚乳酸、消旋聚乳酸、聚乙交酯、聚己内酯和聚对二氧环己酮中的一种或几种，或为上述聚合物中的两种以上形成的共聚物。所述两亲性共聚物中，聚醚段优选为脂肪族聚醚，更优选为聚乙二醇与聚丙二醇的共聚物、聚乙二醇和聚丙二醇中的一种或几种。
在本发明的一些实施例中，所述两亲性共聚物为聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物、聚乙交酯-聚乙二醇共聚物、聚己内酯-聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇-聚己内酯共聚物、聚对二氧环己酮-聚乙二醇共聚物、聚乳酸羟基乙酸-聚乙二醇共聚物、聚(乳酸-己内酯)-聚乙二醇共聚物、或四臂聚乙二醇-聚乳酸星型共聚物。本发明对所述两亲性共聚物的来源没有特殊限制，为一般市售品或按照本领域技术人员熟知的常规制备方法制得即可。
本发明中，所述两亲性共聚物可以为线型共聚物和星型结构共聚物中的一种或几种。以疏水链段脂肪族聚酯段记为A、亲水性脂肪族聚醚段记为B，其组成方式可为：AB、ABA、BAB或(AB)n的线型嵌段共聚物；(A-B)n或(B-A)n的星型共聚物；其中聚合度n为2～20。
本发明采用上述特定的聚酯与聚醚形成的两亲性共聚物能够与上述聚合物微粒适配，有效缩短填充剂的复溶时间，而其它两亲性嵌段聚合物(如聚苯乙烯-聚丙烯酸PS-PAA等)，则不能与聚合物微粒匹配，无法有效缩短复溶时间，不能取得良好效果。
本发明中，所述两亲性共聚物中，脂肪族聚酯段的数均分子量为50～50000，聚醚段的数均分子量为40～100000。其中，脂肪族聚酯段与聚醚段的数均分子量之比比为1∶(0.001～10000)，优选为1∶(0.01～800)，更优选为1∶(0.05～500)。若上述比例过大或过小，均不能起到有效改善聚合物微粒复溶效果和提高复溶稳定性的作用。本发明中，所述两亲性共聚物的数均分子量优选为1000～1000000，更优选为1000～500000。
本发明中，所述“可选地包括增效剂”是指增效剂可以添加，也可以不添加。所述增效剂优选为羧甲基纤维素钠、甘露醇、自由基清除剂、氨基酸、维生素、细胞生长因子、透明质酸和胶原中的一种或几种。其中，所述羧甲基纤维素钠起到分散剂作用，提高聚合物微粒的分散效果。所述甘露醇为赋形剂，在聚合物微粒冻干时起骨架支撑作用，使产品外形呈饱满块状，并且干燥充分，加水后能迅速恢复到冻干前状态。所述自由基清除剂是指具有延迟、抑制和阻断ROS(活性氧)/OFR(氧自由基)氧化损伤的物质，是能够与OFR结合并使之清除的机体保护剂。本发明中，所述自由基清除剂优选为非酶类清除剂和/或酶类清除剂；所述非酶类清除剂优选为维生素E、维生素C、β-胡萝卜素和微量元素硒中的一种或几种；所述酶类清除剂优选为超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)和谷胱甘肽过氧化物酶中的一种或几种。所述氨基酸、维生素、细胞生长因子、透明质酸、胶原可发挥构建细胞、促进细胞生长、修复组织的作用。
本发明中，所述聚合物微粒、两亲性共聚物和增效剂的质量比为1∶(0.001～20)∶(0～1)，优选为1∶(0.001～20)∶(0.0001～1)，更优选为1∶(0.01～2)∶(0.001～0.5)。在本发明的一些实施例中，所述质量比为1∶0.2∶0、1∶0.2∶0.36、1∶0.01∶0.005、1∶0.1∶0.05、1∶1∶0.3、1∶2∶0.5或1∶2∶0.33。
本发明中，上述技术方案中的可注射填充剂可通过以下方法制得：将聚合物微粒、两亲性共聚物和增效剂混合，得到粉末状填充剂产品；或者，将聚合物微粒、两亲性共聚物和增效剂先分散到水中，再冻干处理，得到粉末状或块状填充剂产品。
本发明提供的可注射填充剂能够缩短复溶时间，且复溶后稳定性好，且容易分散均匀，能够减少皮下结节的出现，为注射填充领域提供了新选择；同时具有良好的生物相容性和降解性；而且，所述填充剂为固体粉末，可保证在无水状态下长期稳定存储，不会出现原料降解、变形和粘连；另外还具有温度敏感性。上述填充剂可应用于面部填充和组织修复领域。
本发明还提供了一种注射液，包括可注射填充剂和分散介质；其中，所述可注射填充剂为上述技术方案中所述的可注射填充剂。
本发明中，所述分散介质优选为水、生理盐水、葡萄糖溶液或磷酸盐缓冲液。
本发明中，所述注射液中，聚合物微粒的质量浓度为0.001％～90％更优选为0.01％～70％，更优选为0.1％～50％。两亲性共聚物的质量浓度为0.0001％～60％，优选为0.001％～40％，更优选为0.01％～20％。增效剂的质量浓度为0％～60％，优选为0.001％～40％，更优选为0.01％～20％。
本发明中，所述注射液可通过以下方法制得：将可注射填充剂与分散介质混合，得到注射液。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。本发明以下实施例所用两亲性共聚物的来源没有特殊限制，可由市场购买或者自行制备，自行制备的方法和过程如下：
原料制备例1
将干燥后的聚醚(如HO-PEG8K-OH、PEG0.4K-OH、HO-PEG6K-PPG2.6K-PEG6K-OH、PEG20K-OH、PEG6K-OH、PEG10K-OH，上述聚合物均可在市场购买，如sigma-aldrich公司产品89510、06855、542342、818897、807491、309028)和一定量的辛酸亚锡加入到干燥洁净的三口瓶中，再加入干燥的甲苯，在惰性气体保护下加入一定量的聚酯单体(如左旋丙交酯、乙交酯、己内酯、对二氧环己酮、丙交酯和乙交酯、丙交酯和己内酯)，在惰性气体保护下，于80～110℃下磁力搅拌反应12～48h后，产物依次用二氯甲烷溶解、甲醇沉淀两次，真空干燥后得到所需两亲性共聚物。其中，聚醚和聚酯原料的用量按照目标产物中两个链段的比例进行投料即可。上述聚醚原料中，链段下标是指对应链段的数均分子量，如，是PEG8K指PEG段的数均分子量为8000。
实施例1
1.1样品制备
向玻璃瓶中加入0.5g聚乳酸微粒(数均分子量为5万)和1mL水，剧烈晃动混匀后静置，记为对照样①。
向玻璃瓶中加入0.5g聚乳酸微粒(数均分子量为5万)、0.1g CMC和1mL水，剧烈晃动混匀后静置，记为对照样②。
向玻璃瓶中加入0.5g聚乳酸微粒(数均分子量为5万)、0.1g聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸三嵌段共聚物(分子量为1.35万，PLLA2.3K-PEG8.9K-PLLA2.3K)和1mL水，剧烈晃动混匀后静置，记为试验样③。
1.2测试
(1)对上述3组样品进行观察，结果参见图1，图1为实施例1中样品在静置不同时间后的分散状态图。可以看出，对照样①中，聚乳酸微粒在水中难以分散，相当一部分微球漂浮在水面上；随着时间增加，聚乳酸微粒很快沉积于水底。对照样②中，添加了CMC后，聚乳酸微粒只有部分分散在水中，大量聚乳酸微粒粘附在瓶底。试验样③中，添加了聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸后，聚乳酸微粒很快就能良好的分散于水中；随着时间的增加，聚乳酸微粒能够良好的悬浮于水中，能够稳定分散6h以上。
(2)将上述3组样品静置21h后，在光学显微镜下观察聚合物微粒的分散状态，结果参见图2，图2为实施例1中样品在静置21h后的分散状态图。可以看出，对照样①②中聚合物微粒有明显的聚集现象，而试验样③中，聚合物微粒分散良好，并未聚集。
以上测试结果证明，本发明引入了两亲性共聚物的体系，能够加速复溶，使聚合物微粒很快的分散于水中，数分钟内即可达到良好的复溶分散效果。同时，稳定性明显提升，使聚合物微粒在水中悬浮时间更长。而且，长时间静置后，微粒不会发生聚集，分散良好。
实施例2
Figure BDA0002940705780000071
除分散介质外的其它组分的用量指各组分在最终溶液中的质量体积比。
向玻璃瓶中加入上述物料，剧烈晃动混匀后静置。
按照实施例1的观测方法对所得样品进行观测，结果显示，混合15min聚合物微粒即可完全的分散于介质中；随着时间的增加，聚合物微粒能够良好的悬浮于介质中，能够稳定分散3h以上。静置21h后，在光学显微镜下观察，结果显示，聚合物微粒并未聚集，分散良好。
实施例3
Figure BDA0002940705780000081
除分散介质外的其它组分的用量指各组分在最终溶液中的质量体积比。
向玻璃瓶中加入上述物料，剧烈晃动混匀后静置。
按照实施例1的观测方法对所得样品进行观测，结果显示，混合10min聚合物微粒即可完全的分散于介质中；随着时间的增加，聚合物微粒能够良好的悬浮于介质中，能够稳定分散5h以上。静置21h后，在光学显微镜下观察，结果显示，聚合物微粒并未聚集，分散良好。
实施例4
Figure BDA0002940705780000082
除分散介质外的其它组分的用量指各组分在最终溶液中的质量体积比。
向玻璃瓶中加入上述物料，剧烈晃动混匀后静置。
按照实施例1的观测方法对所得样品进行观测，结果显示，混合2min聚合物微粒即可完全的分散于介质中；随着时间的增加，聚合物微粒能够良好的悬浮于介质中，能够稳定分散8h以上。静置21h后，在光学显微镜下观察，结果显示，聚合物微粒并未聚集，分散良好。
实施例5
Figure BDA0002940705780000083
Figure BDA0002940705780000091
除分散介质外的其它组分的用量指各组分在最终溶液中的质量体积比。
向玻璃瓶中加入上述物料，剧烈晃动混匀后静置。
按照实施例1的观测方法对所得样品进行观测，结果显示，混合8min聚合物微粒即可完全的分散于介质中；随着时间的增加，聚合物微粒能够良好的悬浮于介质中，能够稳定分散9h以上。静置21h后，在光学显微镜下观察，结果显示，聚合物微粒并未聚集，分散良好。
实施例6
Figure BDA0002940705780000092
除分散介质外的其它组分的用量指各组分在最终溶液中的质量体积比。
向玻璃瓶中加入上述物料，剧烈晃动混匀后静置。
按照实施例1的观测方法对所得样品进行观测，结果显示，混合后，5min聚合物微粒即可完全的分散于介质中；随着时间的增加，聚合物微粒能够良好的悬浮于介质中，能够稳定分散12h以上。静置21h后，在光学显微镜下观察，结果显示，聚合物微粒并未聚集，分散良好。
实施例7
Figure BDA0002940705780000093
除分散介质外的其它组分的用量指各组分在最终溶液中的质量体积比。
向玻璃瓶中加入上述物料，剧烈晃动混匀后静置。
按照实施例1的观测方法对所得样品进行观测，结果显示，混合后6min聚合物微粒即可完全的分散于介质中；随着时间的增加，聚合物微粒能够良好的悬浮于介质中，能够稳定分散12h以上。静置21h后，在光学显微镜下观察，结果显示，聚合物微粒并未聚集，分散良好。
对比例1
按照实施例2进行，不同的是，将两亲性共聚物左旋聚乳酸-聚乙二醇共聚物替换为另一种两亲性共聚物聚苯乙烯-聚丙烯酸(分子量及链段比例同实施例2)。
按照实施例1的测试方法进行检测，结果显示，聚合物微粒在水中难以分散；随着时间的增加，微粒很快沉积于水底。样品静置21h后，在光学显微镜下观察聚合物微粒的分散状态，结果显示，聚合物微粒有明显的聚集现象。
通过以上实施例和对比例可知，本发明提供的可注射填充剂，能够加速复溶，使聚合物微粒很快的分散于介质中，数分钟内即可达到良好的分散效果。同时，稳定性明显提升，使聚合物微粒在介质中悬浮时间更长。而且，长时间静置后，微粒不会发生聚集，分散稳定性较好。另外，本发明采用功能的聚合物微粒和两亲性共聚物均为FDA批准可在人体内使用的聚合物，其生物相容性和降解性较好。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (10)

1.一种可注射填充剂，其特征在于，包括以下组分：
聚合物微粒和两亲性共聚物，以及可选地包括增效剂；
所述聚合物微粒为脂肪族聚酯基聚合物微粒；
所述两亲性共聚物为脂肪族聚酯和聚醚的共聚物；
所述聚合物微粒、两亲性共聚物和增效剂的质量比为1∶(0.001～20)∶(0～1)。
2.根据权利要求1所述的可注射填充剂，其特征在于，所述脂肪族聚酯基聚合物为左旋聚乳酸、右旋聚乳酸、消旋聚乳酸、聚乙交酯、聚己内酯和聚对二氧环己酮中的一种或几种，或为上述聚合物中的两种以上形成的共聚物。
3.根据权利要求1或2所述的可注射填充剂，其特征在于，所述脂肪族聚酯基聚合物的数均分子量为1000～1000000。
4.根据权利要求1所述的可注射填充剂，其特征在于，所述两亲性共聚物中，脂肪族聚酯段选自左旋聚乳酸、右旋聚乳酸、消旋聚乳酸、聚乙交酯、聚己内酯和聚对二氧环己酮中的一种或几种，或为上述聚合物中的两种以上形成的共聚物。
5.根据权利要求1或4所述的可注射填充剂，其特征在于，所述两亲性共聚物中，聚醚段选自聚乙二醇与聚丙二醇的共聚物、聚乙二醇和聚丙二醇中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的可注射填充剂，其特征在于，所述两亲性共聚物中，脂肪族聚酯段的数均分子量为50～50000，聚醚段的数均分子量为40～100000。
7.根据权利要求1或6所述的可注射填充剂，其特征在于，所述两亲性共聚物中，脂肪族聚酯段与聚醚段的数均分子量之比为1∶(0.001～10000)；
所述两亲性共聚物为线型共聚物和星型结构共聚物中的一种或几种。
8.根据权利要求1所述的可注射填充剂，其特征在于，所述增效剂选自羧甲基纤维素钠、甘露醇、自由基清除剂、氨基酸、维生素、细胞生长因子、透明质酸和胶原中的一种或几种。
9.一种注射液，其特征在于，包括可注射填充剂和分散介质；
所述可注射填充剂为权利要求1～8中任一项所述的可注射填充剂。
10.根据权利要求9所述的注射液，其特征在于，所述分散介质为水、生理盐水、葡萄糖溶液或磷酸盐缓冲液。
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