JP2013505336A - 再構成可能な逆熱ゲル化性ポリマー - Google Patents
再構成可能な逆熱ゲル化性ポリマー Download PDFInfo
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Abstract
【選択図】図1
Description
開環重合によるPCLG−PEG−PCLGのABAトリブロックコポリマーの合成
1000の見かけ分子量を有する20gのポリ(エチレングリコール)を、遠心分離の分析において981である状態にし、これを真空下(<1mmHg)に120℃で3時間乾燥した。43.13gのε−カプロラクトンならびに4.87gのDL−ラクチドおよび/またはグリコリドを反応フラスコに添加した。反応混合物の温度が80℃に達したときに、27mgのオクタン酸スズを反応混合物に添加することによって重合を開始した。反応混合物を155℃でさらに8時間加熱した。未反応のモノマーを真空(<1mmHg)によって140℃において1時間で除去し、残りのポリマーを水に溶解させた。未反応のPEG、水溶性の低分子量ポリマーおよびモノマーを熱水浴(70℃)におけるポリマー溶液の沈澱により除去した。過剰の水を凍結乾燥によって除去し、白色固体粉末またはワックス粉末ポリマーを与えた。得られたブロックコポリマーの分子量および組成を、PEG標準およびNMRを用いてゲル透過クロマトグラフィによってそれぞれ決定した。
開環重合によるMPEG−PCGのジブロックポリマーの合成
実施例1に概説した一般的手順に従って、ジブロックコポリマーを、550および750の見かけ平均分子量を有するポリ(エチレングリコール)−モノメチルエーテルの混合物を用い、該混合物をε−カプロラクトンおよびグリコリドと反応させてABブロックコポリマーを形成することによって合成した。ABブロックコポリマーは、ABブロックコポリマーを作製する際に用いたPEG550およびPEG750の重合平均分子量をベースにして590のPEG平均分子量を有した。
MPEG−PCG−PEGMのBABトリブロックコポリマーの合成
実施例2のジブロックコポリマー(25g;12.7mmol)を170mlの無水トルエンに添加した。ポリマーに吸収された残りの水を125mlの最終体積まで共沸蒸留によって除去した。HMDI(1.25g;6.35mmol)およびオクタン酸スズ(0.11g:0.27mmol)を溶液に添加し、60℃で10時間および130℃で6時間、乾燥窒素雰囲気下に撹拌した。溶液中のトルエンを70mlの最終体積まで蒸留によって除去した。反応混合物を300mlのジエチルエーテル中で2回沈澱させた。残りの溶媒を100℃で高真空下に乾燥によって除去し、結果としてBABトリブロックコポリマーを生じた。
実施例1〜3に概説した一般的手順に従って、他のAB、ABAおよびBAB型のブロックコポリマーを合成した。組成物番号2、4〜5、および11〜13を、異なる分子量のPEGを合わせることなく、550、1000、および1450の見かけ分子量のPEGを用いて合成した。組成物番号1、3および6〜10を、550、750、1000、および1450から選択される1種を超える分子量のPEGを用いて合成した。例えば、ポリマー1を、実施例1に記載されている反応と同様の反応を実施する前にPEG550をPEG750とを合わせることによって合成した。同様にして、組成物番号3および6〜10を、PEG1000およびPEG1450を種々の比で用いて合成した。ポリマー1、3および6〜10について以下の表IIに列挙したPEGのMwは、合成に利用したPEGポリマーの重量平均である。表IIはまた、ブロックコポリマーのそれぞれにおける種々のε−カプロラクトン、DL−ラクチドおよびグリコリドの含量も示す。表IIIに列挙した分子量の値は、見かけ分子量と、対応する遠心分離分析において報告されている分子量との間の見かけおよび予想される変動に起因するおおよその値である。
ポリマーの再構成
合成された全てのブロックコポリマーは再構成可能であり、可逆性の熱ゲル化特性を有した。1.15gの固体ポリマーおよび3.85gの水を20mlのバイアルにおいて秤量し、バイアルを60℃の水浴中に置いて約1分間、穏やかに混合した。バイアルを数秒間ボルテックスし、その後、4℃の冷却室において混合した。20分後、濁ったポリマー溶液は、透明の易流動性溶液に変化した。再構成されたポリマー(23%、w/w)のゲル化温度を表IIIに提示する。
相図
種々のブロックコポリマーの水溶液の熱ゲル化挙動を研究した。実施例5に概説した手順に従って、ポリマーの水溶液(10〜30%のw/w)を調製した。粘度の変化を10〜60℃の範囲の温度の関数として観測した。図1および2の結果は、熱ゲル化挙動に対する疎水性の組成の影響を明らかに実証した。
ポリマー膨潤挙動
ブロックコポリマー逆熱ゲル化系の膨潤の調節を、疎水性モノマーの含量および鎖長を変化させることによって達成した。23%(w/w)のブロックコポリマー水溶液7、8、9、および10を、実施例5に概説した手順に従って調製した。これらの4種のポリマー溶液の3mlのアリコートを20mlのシンチレーションバイアルに置いた。ゲルを形成した後(37℃、20分)、各バイアルに5mlの水に添加し(37℃)、インキュベータ−シェーカにおいて37℃でインキュベートした。周期的に、水層を除去し、ゲルの重量を得た。水層を新たな水と置き換え、ポリマーの%膨潤を算出した。結果を図3に提示する。同じPEG分子量を有するコポリマー(ポリマー8、9および10)の膨潤は、ポリマーの疎水性の組成に依存した。より高いε−カプロラクトン含量のポリマーは、より低いε−カプロラクトン含量のポリマーよりもはるかに低い膨潤を有した。PEG分子量とε−カプロラクトン含量とが同じであるとき、より長い疎水性鎖長を有するポリマーは、より短い疎水性鎖長のポリマーよりも低い膨潤を有した。図3に示すように、組成物番号10のブロックコポリマー組成物は、5日の水中暴露後に10%未満の膨潤、および30日の水中暴露後に5%未満の膨潤を示すことが可能である。
薬物の溶解度の向上
パクリタキセルは、高度に水不溶性である疎水性薬物である(溶解度は水中で約4μg/mlである)。しかし、該薬物は、(ε−カプロラクトン−コ−グリコリド)−PEG−(ε−カプロラクトン−コ−グリコリド)コポリマーの水溶液中で有意により高い溶解度を示した。23%w/wのコポリマー水溶液において、パクリタキセルは、最大で12mg/mlまで可溶である。可溶化速度は、以前に合成されたポリマー(Rathiら、先に議論された米国特許第6,004,573号を参照されたい)と比較してはるかに速かった。可溶化の研究において、算出された量のパクリタキセルをブロックポリマー水溶液(実施例5に従って調製)に添加し、室温または4℃で10〜20分間撹拌した。ポリマー−パクリタキセル懸濁液は20分で透明な溶液に変化して、0.2μmの細孔サイズのフィルタを通して濾過することができた。濾過されたポリマー溶液中のパクリタキセルの溶解度をHPLCアッセイによって確認した。この実験は、パクリタキセルの溶解度の約3000倍の増大を実証した。同様に、他の疎水性薬物の溶解度の増大が達成された。
薬物放出
本実施例は、(ε−カプロラクトン−コ−グリコリド)−PEG−(ε−カプロラクトン−コ−グリコリド)ポリマーゲルからのパクリタキセル(モデル薬物)の薬物放出プロファイルを実証する。パクリタキセル(30mg)を、実施例5に記載されているように、4.97gの23%(w/w)ポリマー水溶液に溶解した。溶解試験を、改変されたUSP−II溶解装置を用いて行った。138mMのNaCl、2.7mMのCl、0.2%(w/v)のNaN3、および溶解媒体として10mMのリン酸緩衝液(pH7.4(4%(w/v)のCremophor ELおよび2.4%(w/v)のTween−80を含有する))を用いてパクリタキセルの放出を1.0gの薬物−ポリマーデポーから37℃において研究した。放出されたパクリタキセル含量をHPLCによって分析した。結果を図4に提示する。ポリマー中のε−カプロラクトン含量は、望ましい再構成特性を有しながら薬物放出に対する影響を明らかに実証した。具体的には、組成物番号10は、5日で約10〜15%の間のパクリタキセルおよび20日で約15〜20%の間のパクリタキセルを放出した。図4に示すように、本発明の再構成可能なポリマーは、再構成可能でない従来技術の薬物放出組成物、例えば、ReGel(すなわち、逆熱ゲル化を示す水性形態であるには添加剤の適用または延長された振とうを必要とする)と同様の放出特性を示すことが可能である。
パクリタキセルは、共溶媒水溶液(例えば、水/アセトニトリル溶液中)に高度に不安定である。23重量%の水性(ε−カプロラクトン−コ−グリコリド)−PEG−(ε−カプロラクトン−コ−グリコリド)トリブロックコポリマー溶液(すなわち、コポリマーのゲル化温度未満)またはゲル(すなわち、コポリマーのゲル化温度を超える)のいずれかに含有されるパクリタキセルは、貯蔵(2〜8℃および37℃)中30日後において90%超が損傷していなかったが、共溶媒溶液中のパクリタキセルは、50%超のパクリタキセルが37℃において1週間未満で分解した。
Claims (180)
- AB−、ABA−またはBABブロックコポリマー組成物であって:
第1疎水性Aブロックおよび第1親水性Bブロックを含む少なくとも1種の第1AB、ABAまたはBABブロックコポリマー成分において、第1疎水性Aブロックが、少なくとも60%のカプロラクトンおよび少なくとも1種の第2ポリエステル形成性ポリマーを含む生分解性ポリエステルであり、第1親水性Bブロックが、第1平均分子量を有し、ポリエチレングリコールを含む、前記成分と;
第2疎水性Aブロックおよび第2親水性Bブロックを含む少なくとも1種の第2AB、ABAまたはBABブロックコポリマー成分において、第2疎水性Aブロックが、生分解性ポリエステルを含み、第2親水性Bブロックが、第1平均分子量と異なる第2平均分子量を有し、ポリエチレングリコールを含む、前記成分と;
を含み、ブロックコポリマー組成物は、1500〜10,000ダルトンの合計重量平均分子量を有し、前記組成物の合計Aブロック含量が約60〜85重量%であり、前記組成物の合計Bブロック含量が約15%〜40重量%であり、Bブロックの合計重量平均分子量が300〜2000ダルトンであり、
ブロックコポリマー組成物は、室温で粉末またはワックスであり、ポリマー水溶液として形成されるとき、逆熱ゲル化を示すことが可能であり、添加剤の使用も60℃を超える加熱も伴わずに振とうによって30分未満でポリマー水溶液に変換することが可能である、ブロックコポリマー組成物。 - 非経口投与に好適なポリマー水溶液である、請求項1に記載のブロックコポリマー組成物。
- 合計Aブロック含量が65〜80%の範囲であり、合計Bブロック含量が、20〜35%の範囲である、請求項1に記載のブロックコポリマー組成物。
- 合計Aブロック含量が、67〜75%の範囲であり、合計Bブロック含量が、25〜33%の範囲である、請求項1に記載のブロックコポリマー組成物。
- 第2ポリエステルモノマーが、D,L−ラクチド、D−ラクチド、L−ラクチド、D、L−乳酸、D−乳酸、L−乳酸、グリコリド、グリコール酸、ε−ヒドロキシヘキサン酸、γ−ブチロラクトン、γ−ヒドロキシ酪酸、δ−バレロラクトン、δ−ヒドロキシ吉草酸、ヒドロオキシ酪酸、リンゴ酸、またはこれらのコポリマーの少なくとも1種の残基を含む、請求項1に記載のブロックコポリマー組成物。
- 第2ポリエステルモノマーが、D,L−ラクチド、D−ラクチド、L−ラクチド、D,L−乳酸、D−乳酸、L−乳酸、グリコリド、グリコール酸、ε−ヒドロキシヘキサン酸、またはこれらのコポリマーの少なくとも1種の残基を含む、請求項1に記載のブロックコポリマー組成物。
- 第2ポリエステルモノマーが、ラクチドもしくはグリコリドまたはこれらのコポリマーからの残基を含む、請求項1に記載のブロックコポリマー組成物。
- 第1Aブロックの生分解性ポリエステルが、少なくとも85%のカプロラクトンを含む、請求項1に記載のブロックコポリマー組成物。
- 第1Aブロックの生分解性ポリエステルが、少なくとも90モル%のカプロラクトンを含む、請求項1に記載のブロックコポリマー組成物。
- 第1Aブロックの生分解性ポリエステルが、約90〜95%のカプロラクトンを含む、請求項1に記載のブロックコポリマー組成物。
- Bブロックの合計重量平均分子量が、1000〜1600ダルトンである、請求項1に記載のブロックコポリマー組成物。
- Bブロックの合計平均分子量が、1200〜1500ダルトンである、請求項1に記載のブロックコポリマー組成物。
- Bブロックの合計重量平均分子量が、1200〜1500ダルトンであり、第1Aブロックの生分解性ポリエステルが、約90〜95%のカプロラクトンおよび5%のグリコリドを含む、請求項1に記載のブロックコポリマー組成物。
- 5日の水中暴露後に10%未満の膨潤を示すことが可能である、請求項1に記載のブロックコポリマー組成物。
- 30日の水中暴露後に5%未満の膨潤を示すことが可能である、請求項1に記載のブロックコポリマー組成物。
- さらなる剤または60℃を超える温度に暴露することなく30分未満で前記ポリマー水溶液を形成することが可能である、請求項1に記載のブロックコポリマー組成物。
- さらなる剤または60℃を超える温度に暴露することなく30分未満で前記ポリマー水溶液を形成することが可能であり、30日の水中暴露後に5%未満の膨潤を示すことが可能であり、5日で約10〜15%の間のパクリタキセルおよび20日で約15〜20%の間のパクリタキセルを放出することが可能である、請求項1に記載のブロックコポリマー組成物。
- 薬物をさらに含む、請求項1に記載のブロックコポリマー組成物。
- 前記薬物が、ポリペプチドまたはタンパク質、核酸または遺伝子、ホルモン、抗癌剤または抗細胞増殖剤である、請求項18に記載のブロックコポリマー組成物。
- 前記ポリペプチドまたはタンパク質が、オキシトシン、バソプレッシン、副腎皮質刺激ホルモン、上皮成長因子、血小板由来成長因子(PDGF)、プロラクチン、ルリベリン、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)、LHRHアゴニスト、LHRHアンタゴニスト、成長ホルモン(ヒト、ブタ、ウシなど)、成長ホルモン放出因子、インスリン、エリスロポエチン、ソマトスタチン、グルカゴン、インターロイキン−2(IL−2)、インターフェロン−α、β、もしくはγ、ガストリン、テトラガストリン、ペンタガストリン、ウロガストロン、セクレチン、カルシトニン、エンケファリン、エンドルフィン、アンギオテンシン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TRH)、腫瘍壊死因子(TNF)、神経成長因子(NGF)、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、マクロファージコロニー刺激因子(M−CSF)、ヘパリナーゼ、骨形態形成タンパク質(BMP)、hANP、グルカゴン様ペプチド(GLP−1)、インターロイキン−11(IL−11)、レニン、ブラジキニン、バシトラシン、ポリミキシン、コリスチン、チロシジン、グラミシジン、シクロスポリンならびにこれらの合成アナログ、変形体および薬理学的に活性なフラグメントである、請求項19に記載のブロックコポリマー組成物。
- 前記ポリペプチドまたはタンパク質が、酵素、サイトカイン、抗体またはワクチンである、請求項19に記載のブロックコポリマー組成物。
- 前記ポリペプチドまたはタンパク質が、エリスロポエチン、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)、LHRHアゴニスト、LHRHアンタゴニスト、成長ホルモン、腫瘍壊死因子(TNF)、神経成長因子(NGF)、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、マクロファージコロニー刺激因子(M−CSF)、グルカゴン様ペプチド(GLP−1)、インターロイキン−11(IL−11)、シクロスポリンならびにこれらの合成アナログ、変形体または薬理学的に活性なフラグメントである、請求項19に記載のブロックコポリマー組成物。
- 前記薬物が、パクリタキセルである、請求項18に記載のブロックコポリマー組成物。
- 前記薬物が、抗癌剤である、請求項18に記載のブロックコポリマー組成物。
- 前記薬物が、アクチノマイシンD、アナストロゾール、アザシチジン、ベバシズマブ、ビカルタミド、ブレオマイシン、BCNU、ボルテゾミブ、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、セツキシマブ、ダウノルビシン、ダサチニブ、ドセタキセル、ドキソルビシン、リポソーム製剤、エピルビシン、エルロチニブ、エキセメスタン、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゴセレリン、イマチニブ、STI−571、イリノテカン、ラパチニブ、レトロゾール、ロイプロリド、メトトレキサート、マイトマイシン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、リツキシマブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タモキシフェン、タキソテレ、テガフール‐ウラシル、テモゾロマイド、トラスツズマブ、トリプトレリン、ビノレルビン、ポルカルバジン、ダカルバジン、アルトレタミン、ジスプラチン、メルカプトプリン、チオグアニン、リン酸フルダラビン、クラドリビン、ペントスタチン、フルオロウラシル、シタラビン、アザシチジン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシド、テニポシド、トポテカン、ダクチノマイシン、イダルビシン、プリカマイシン、フルタミド、ロイプロリド、ゴセレリン、アミノグルテチミド、アムサクリン、ヒドロキシウレア、アスパラギナーゼ、ミトキサントロン、ミトタン、レチノイン酸誘導体、アミホスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、抗VEGFならびにこれらの合成アナログ、変形体または製薬的等価物を含む抗癌剤である、請求項18に記載のブロックコポリマー組成物。
- 前記薬物が、マイトマイシン、ブレオマイシン、BCNU、カルボプラチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、メトトレキサート、パクリタキセル、タキソテレ、アクチノマイシンD、カンプトテシンならびにこれらの合成アナログ、変形体または製薬的等価物を含む抗癌剤である、請求項18に記載のブロックコポリマー組成物。
- 薬物含量が、約0.01〜20重量%の間である、請求項18に記載のブロックコポリマー組成物。
- さらなる剤または60℃を超える温度に暴露することなく30分未満で前記ポリマー水溶液を形成することが可能であり、30日の水中暴露後に5%未満の膨潤を示すことが可能であり、5日で約10〜15%の間のパクリタキセルを含む薬物および20日で約15〜20%の間の前記薬物を放出することが可能である、請求項27に記載のブロックコポリマー組成物。
- 第1AB、ABAまたはBABブロックコポリマーが、ABAブロックコポリマーであり、前記ABAブロックコポリマーは:
i)約60〜85重量%の、生分解性ポリエステルを含む生分解性の疎水性Aブロックにおいて、前記Aブロックが、少なくとも85%のカプロラクトンおよび少なくとも1種の第2ポリエステル形成性ポリマーを含む、前記Aブロックと;
ii)約15〜40重量%の、ポリエチレングリコールを含む生分解性の親水性Bブロックにおいて、分子量が1000〜1450ダルトンの間である、前記Bブロックと;
を含み、ブロックコポリマー組成物は、室温で粉末またはワックスであり、ポリマー水溶液として形成されるとき、逆熱ゲル化を示すことが可能であり、添加剤の使用も60℃を超える加熱も伴わずに振とうによって30分未満でポリマー水溶液に変換することが可能である、請求項1に記載のブロックコポリマー組成物。 - ブロックコポリマーの合計重量平均分子量が、4000〜8000ダルトンである、請求項29に記載のブロックコポリマー組成物。
- ブロックコポリマーの合計重量平均分子量が、5500〜7500ダルトンである、請求項29に記載のブロックコポリマー組成物。
- 合計Aブロック含量が65〜80%の範囲であり、合計Bブロック含量が、20〜35%の範囲である、請求項29に記載のブロックコポリマー組成物。
- 合計Aブロック含量が、67〜75%の範囲であり、合計Bブロック含量が、25〜33%の範囲である、請求項29に記載のブロックコポリマー組成物。
- さらなる剤または60℃を超える温度に暴露することなく30分未満で前記ポリマー水溶液を形成することが可能であり、30日の水中暴露後に5%未満の膨潤を示すことが可能であり、5日で約10〜15%の間のパクリタキセルおよび20日で約15〜20%の間のパクリタキセルを放出することが可能である、請求項29に記載のブロックコポリマー組成物。
- 第1AB、ABAまたはBABブロックコポリマーが、ABブロックコポリマーであり、前記ABブロックコポリマーは:
i)約60〜85重量%の、生分解性ポリエステルを含む生分解性の疎水性Aブロックにおいて、前記Aブロックが、少なくとも85%のカプロラクトンおよび少なくとも1種の第2ポリエステル形成性ポリマーを含む、前記Aブロックと;
ii)約15〜40重量%の、ポリエチレングリコールを含む生分解性の親水性Bブロックにおいて、分子量が300〜1450ダルトンの間である、前記Bブロックと;
を含み、ブロックコポリマー組成物は、室温で粉末またはワックスであり、ポリマー水溶液として形成されるとき、逆熱ゲル化を示すことが可能であり、添加剤の使用も60℃を超える加熱も伴わずに振とうによって30分未満でポリマー水溶液に変換することが可能である、請求項1に記載のブロックコポリマー組成物。 - ブロックコポリマーの合計重量平均分子量が、1500〜4500ダルトンである、請求項35に記載のブロックコポリマー組成物。
- ブロックコポリマーの合計重量平均分子量が、2000〜4000ダルトンである、請求項35に記載のブロックコポリマー組成物。
- 第1AB、ABAまたはBABブロックコポリマーが、BABブロックコポリマーであり、前記BABブロックコポリマーは:
i)約60〜85重量%の、生分解性ポリエステルを含む生分解性の疎水性Aブロックにおいて、前記Aブロックが、少なくとも85%のカプロラクトンおよび少なくとも1種の第2ポリエステル形成性モノマーを含む、前記Aブロックと;
ii)約15〜40重量%の、ポリエチレングリコールを含む生分解性の親水性Bブロックにおいて、分子量が、300〜2000ダルトンの間である、前記Bブロックと;
を含み、ブロックコポリマー組成物は、室温で粉末またはワックスであり、ポリマー水溶液として形成されるとき、逆熱ゲル化を示すことが可能であり、添加剤の使用も60℃を超える加熱も伴わずに振とうによって30分未満でポリマー水溶液に変換することが可能である、請求項1に記載のブロックコポリマー組成物。 - 合計Aブロック含量が65〜80%の範囲であり、合計Bブロック含量が、20〜35%の範囲である、請求項38に記載のブロックコポリマー組成物。
- 合計Aブロック含量が、67〜75%の範囲であり、合計Bブロック含量が、25〜33%の範囲である、請求項38に記載のブロックコポリマー組成物。
- 少なくとも1種の薬物を温血動物に制御放出形態で投与するための方法であって:
(1)以下を含むAB−、ABA−またはBABブロックコポリマー組成物:
i)約60〜85重量%の、生分解性ポリエステルを含む生分解性の疎水性Aブロックにおいて、前記Aブロックが、少なくとも60%のカプロラクトンおよび少なくとも1種の第2ポリエステル形成性ポリマーを含む、前記Aブロック;ならびに
ii)約15〜40重量%の、ポリエチレングリコールを含む生分解性の親水性Bブロックにおいて、分子量が300〜2000ダルトンの間である、前記Bブロック;
を付与することにおいて、ブロックコポリマー組成物は、室温で粉末またはワックスであり、ポリマー水溶液として形成されるとき、逆熱ゲル化を示すことが可能であり、添加剤の使用も60℃を超える加熱も伴わずに振とうによって30分未満でポリマー水溶液に変換することが可能である、前記付与することと;
(2)60℃を超える熱に暴露することなくコポリマーを水と合わせることによって前記粉末またはワックス組成物の水溶液を形成することと;
(3)前記組成物を前記温血動物に投与することと
を含む方法。 - ブロックコポリマー組成物が、非経口投与に好適なポリマー水溶液である、請求項41に記載の方法。
- 合計Aブロック含量が65〜80%の範囲であり、合計Bブロック含量が、20〜35%の範囲である、請求項41に記載の方法。
- 合計Aブロック含量が、67〜75%の範囲であり、合計Bブロック含量が、25〜33%の範囲である、請求項41に記載の方法。
- 第2ポリエステルモノマーが、D,L−ラクチド、D−ラクチド、L−ラクチド、D,L−乳酸、D−乳酸、L−乳酸、グリコリド、グリコール酸、ε−ヒドロキシヘキサン酸、γ−ブチロラクトン、γ−ヒドロキシ酪酸、δ−バレロラクトン、δ−ヒドロキシ吉草酸、ヒドロオキシ酪酸、リンゴ酸、またはこれらのコポリマーの少なくとも1種からの残基を含む、請求項41に記載の方法。
- 第2ポリエステルモノマーが、D,L−ラクチド、D−ラクチド、L−ラクチド、D,L−乳酸、D−乳酸、L−乳酸、グリコリド、グリコール酸、ε−ヒドロキシヘキサン酸、またはこれらのコポリマーの少なくとも1種からの残基を含む、請求項41に記載の方法。
- 第2ポリエステルモノマーが、ラクチドもしくはグリコリドまたはこれらのコポリマーからの残基を含む、請求項41に記載の方法。
- 第1Aブロックの生分解性ポリエステルが、少なくとも85%のカプロラクトンを含む、請求項41に記載のブロックコポリマー組成物。
- 第1Aブロックの生分解性ポリエステルが、少なくとも90モル%のカプロラクトンを含む、請求項41に記載のブロックコポリマー組成物。
- 第1Aブロックの生分解性ポリエステルが、約90〜95%のカプロラクトンを含む、請求項41に記載のブロックコポリマー組成物。
- Bブロックの合計重量平均分子量が、1000〜1600ダルトンである、請求項41に記載の方法。
- Bブロックの合計重量平均分子量が、1200〜1500ダルトンである、請求項41に記載の方法。
- Bブロックの合計重量平均分子量が、1200〜1500ダルトンであり、第1Aブロックの生分解性ポリエステルが、約90〜95%のカプロラクトンおよび5%のグリコリドを含む、請求項41に記載の方法。
- ブロックコポリマー組成物が、5日の水中暴露後に10%未満の膨潤を示すことが可能である、請求項41に記載の方法。
- ブロックコポリマー組成物が、30日の水中暴露後に5%未満の膨潤を示すことが可能である、請求項41に記載の方法。
- ブロックコポリマー組成物が、さらなる剤または60℃を超える温度に暴露することなく30分未満で前記ポリマー水溶液を形成することが可能である、請求項41に記載の方法。
- 固体粉末ブロックコポリマー組成物が、さらなる剤または60℃を超える温度に暴露することなく30分未満で前記ポリマー水溶液を形成することが可能であり、30日の水中暴露後に5%未満の膨潤を示すことが可能であり、5日で約10〜15%の間のパクリタキセルおよび20日で約15〜20%の間のパクリタキセルを放出することが可能である、請求項41に記載の方法。
- 薬物をさらに含む、請求項41に記載の方法。
- 前記薬物が、ポリペプチドまたはタンパク質、核酸または遺伝子、ホルモン、抗癌剤または抗細胞増殖剤である、請求項58に記載の方法。
- 前記ポリペプチドまたはタンパク質が、オキシトシン、バソプレッシン、副腎皮質刺激ホルモン、上皮成長因子、血小板由来成長因子(PDGF)、プロラクチン、ルリベリン、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)、LHRHアゴニスト、LHRHアンタゴニスト、成長ホルモン(ヒト、ブタ、ウシなど)、成長ホルモン放出因子、インスリン、エリスロポエチン、ソマトスタチン、グルカゴン、インターロイキン−2(IL−2)、インターフェロン−α、β、もしくはγ、ガストリン、テトラガストリン、ペンタガストリン、ウロガストロン、セクレチン、カルシトニン、エンケファリン、エンドルフィン、アンギオテンシン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TRH)、腫瘍壊死因子(TNF)、神経成長因子(NGF)、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、マクロファージコロニー刺激因子(M−CSF)、ヘパリナーゼ、骨形態形成タンパク質(BMP)、hANP、グルカゴン様ペプチド(GLP−1)、インターロイキン−11(IL−11)、レニン、ブラジキニン、バシトラシン、ポリミキシン、コリスチン、チロシジン、グラミシジン、シクロスポリンならびにこれらの合成アナログ、変形体および薬理学的に活性なフラグメントである、請求項59に記載の方法。
- 前記ポリペプチドまたはタンパク質が、酵素、サイトカイン、抗体またはワクチンである、請求項59に記載の方法。
- 前記ポリペプチドまたはタンパク質が、エリスロポエチン、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)、LHRHアゴニスト、LHRHアンタゴニスト、成長ホルモン、腫瘍壊死因子(TNF)、神経成長因子(NGF)、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、マクロファージコロニー刺激因子(M−CSF)、グルカゴン様ペプチド(GLP−1)、インターロイキン−11(IL−11)、シクロスポリンならびにこれらの合成アナログ、変形体および薬理学的に活性なフラグメントである、請求項59に記載の方法。
- 前記薬物が、パクリタキセルである、請求項58に記載の方法。
- 前記薬物が、抗癌剤である、請求項58に記載の方法。
- 前記薬物が、アクチノマイシンD、アナストロゾール、アザシチジン、ベバシズマブ、ビカルタミド、ブレオマイシン、BCNU、ボルテゾミブ、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、セツキシマブ、ダウノルビシン、ダサチニブ、ドセタキセル、ドキソルビシン、リポソーム製剤、エピルビシン、エルロチニブ、エキセメスタン、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゴセレリン、イマチニブ、STI−571、イリノテカン、ラパチニブ、レトロゾール、ロイプロリド、メトトレキサート、マイトマイシン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、リツキシマブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タモキシフェン、タキソテレ、テガフール‐ウラシル、テモゾロマイド、トラスツズマブ、トリプトレリン、ビノレルビン、ポルカルバジン、ダカルバジン、アルトレタミン、ジスプラチン、メルカプトプリン、チオグアニン、リン酸フルダラビン、クラドリビン、ペントスタチン、フルオロウラシル、シタラビン、アザシチジン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシド、テニポシド、トポテカン、ダクチノマイシン、イダルビシン、プリカマイシン、フルタミド、ロイプロリド、ゴセレリン、アミノグルテチミド、アムサクリン、ヒドロキシウレア、アスパラギナーゼ、ミトキサントロン、ミトタン、レチノイン酸誘導体、アミホスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、抗VEGFおよびこれらの合成アナログ、変形体または製薬的等価物を含む抗癌剤である、請求項58に記載の方法。
- 前記薬物が、マイトマイシン、ブレオマイシン、BCNU、カルボプラチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、メトトレキサート、パクリタキセル、タキソテレ、アクチノマイシンD、カンプトテシン、およびこれらの合成アナログ、変形体または製薬的等価物を含む抗癌剤である、請求項58に記載の方法。
- 前記組成物の薬物含量が、約0.01〜20重量%の間である、請求項58に記載の方法。
- ブロックコポリマー組成物が、さらなる剤または60℃を超える温度に暴露することなく30分未満で前記ポリマー水溶液を形成することが可能であり、30日の水中暴露後に5%未満の膨潤を示すことが可能であり、5日で約10〜15%の間のパクリタキセルを含む薬物および20日で約15〜20%の間の前記薬物を放出することが可能である、請求項67に記載の方法。
- 第1AB、ABAまたはBABブロックコポリマーが、ABAブロックコポリマーであり、前記ABAブロックコポリマーは:
i)約60〜85重量%の、生分解性ポリエステルを含む生分解性の疎水性Aブロックにおいて、前記Aブロックが、少なくとも85%のカプロラクトンおよび少なくとも1種の第2ポリエステル形成性ポリマーを含む、前記Aブロックと;
ii)約15〜40重量%の、ポリエチレングリコールを含む生分解性の親水性Bブロックにおいて、分子量が300〜2000ダルトンの間である、前記Bブロックと;
を含み、ブロックコポリマー組成物は、室温で粉末またはワックスであり、ポリマー水溶液として形成されるとき、逆熱ゲル化を示すことが可能であり、添加剤の使用も60℃を超える加熱も伴わずに振とうによって30分未満でポリマー水溶液に変換することが可能である、請求項41に記載の方法。 - 組成物中のブロックコポリマーの合計重量平均分子量が、4000〜8000ダルトンである、請求項69に記載の方法。
- 組成物中のブロックコポリマーの合計重量平均分子量が、5500〜7500ダルトンである、請求項69に記載の方法。
- 組成物の合計Aブロック含量が65〜80%の範囲であり、合計Bブロック含量が、20〜35%の範囲である、請求項69に記載の方法。
- 組成物の合計Aブロック含量が、67〜75%の範囲であり、合計Bブロック含量が、25〜33%の範囲である、請求項69に記載の方法。
- ブロックコポリマー組成物が、さらなる剤または60℃を超える温度に暴露することなく30分未満で前記ポリマー水溶液を形成することが可能であり、30日の水中暴露後に5%未満の膨潤を示すことが可能であり、5日で約10〜15%の間のパクリタキセルおよび20日で約15〜20%の間のパクリタキセルを放出することが可能である、請求項69に記載の方法。
- 第1AB、ABAまたはBABブロックコポリマーが、ABブロックコポリマーであり、前記ABブロックコポリマーは:
i)約60〜85重量%の、生分解性ポリエステルを含む生分解性の疎水性Aブロックにおいて、前記Aブロックが、少なくとも85%のカプロラクトンおよび少なくとも1種の第2ポリエステル形成性ポリマーを含む、前記Aブロックと;
ii)約15〜40重量%の、ポリエチレングリコールを含む生分解性の親水性Bブロックにおいて、分子量が300〜2000ダルトンの間である、前記Bブロックと;
を含み、ブロックコポリマー組成物は、室温で粉末またはワックスであり、ポリマー水溶液として形成されるとき、逆熱ゲル化を示すことが可能であり、添加剤の使用も60℃を超える加熱も伴わずに振とうによって30分未満でポリマー水溶液に変換することが可能である、請求項41に記載の方法。 - 組成物中のブロックコポリマーの合計重量平均分子量が、1500〜4500ダルトンである、請求項75に記載の方法。
- 組成物中のブロックコポリマーの合計重量平均分子量が、2000〜4000ダルトンである、請求項75に記載の方法。
- 第1AB、ABAまたはBABブロックコポリマーが、BABブロックコポリマーであり、前記BABブロックコポリマーは:
i)約60〜85重量%の、生分解性ポリエステルを含む生分解性の疎水性Aブロックにおいて、前記Aブロックが、少なくとも85%のカプロラクトンおよび少なくとも1種の第2ポリエステル形成性モノマーを含む、前記Aブロックと;
ii)約15〜40重量%の、ポリエチレングリコールを含む生分解性の親水性Bブロックにおいて、分子量が、300〜1450ダルトンの間である、前記Bブロックと;
を含み、ブロックコポリマー組成物は、室温で粉末またはワックスであり、ポリマー水溶液として形成されるとき、逆熱ゲル化を示すことが可能であり、添加剤の使用も60℃を超える加熱も伴わずに振とうによって30分未満でポリマー水溶液に変換することが可能である、請求項41に記載の方法。 - 組成物の合計Aブロック含量が65〜80%の範囲であり、合計Bブロック含量が、20〜35%の範囲である、請求項78に記載の方法。
- 組成物の合計Aブロック含量が67〜75%の範囲であり、合計Bブロック含量が、25〜33%の範囲である、請求項78に記載の方法。
- AB、ABAまたはBABブロックコポリマーが、第1疎水性Aブロックおよび第1親水性Bブロックを含む第1AB、ABAまたはBABブロックコポリマー成分であり、ここで、第1疎水性Aブロックは、少なくとも60%のカプロラクトンおよび少なくとも1種の第2ポリエステル形成性モノマーを含む生分解性ポリエステルであり、第1親水性Bブロックが第1平均分子量を有し、ポリエチレングリコールを含み;
第2疎水性Aブロックおよび第2親水性Bブロックを含む少なくとも1種の第2AB、ABAまたはBABブロックコポリマー成分、ここで、第2疎水性Aブロックが、生分解性ポリエステルを含み、第2親水性Bブロックが、第1平均分子量と異なる第2平均分子量を有し、ポリエチレングリコールを含み;
ブロックコポリマー組成物は、1500〜10,000ダルトンの合計重量平均分子量を有し、組成物の合計Aブロック含量は、約60〜85重量%であり、組成物の合計Bブロック含量は、約15%〜40重量%であり、組成物中のBブロックの合計重量平均分子量は、300〜2000ダルトンであり、
ブロックコポリマー組成物は、室温で粉末またはワックスであり、ポリマー水溶液として形成されるとき、逆熱ゲル化を示すことが可能であり、添加剤の使用も60℃を超える加熱も伴わずに振とうによって30分未満でポリマー水溶液に変換することが可能である、請求項41に記載の方法。 - 粉末またはワックスブロックコポリマー組成物を作製する方法であって:
(1)以下を含むABAブロックコポリマー組成物:
i)約60〜85重量%の、生分解性ポリエステルを含む生分解性の疎水性Aブロックにおいて、前記Aブロックが、少なくとも60%のカプロラクトンおよび少なくとも1種の第2ポリエステル形成性ポリマーを含む、前記Aブロック;ならびに
ii)約15〜40重量%の、ポリエチレングリコールを含む生分解性の親水性Bブロックにおいて、分子量が300〜2000ダルトンの間である、前記Bブロック;
を付与することと;
(2)前記ブロックコポリマーを凍結乾燥して、粉末またはワックスブロックコポリマー組成物を形成することと
を含み、粉末またはワックスブロックコポリマー組成物は、室温で固体であり、ポリマー水溶液として形成されるとき、逆熱ゲル化を示すことが可能であり、添加剤の使用も60℃を超える加熱も伴わずに振とうによって30分未満でポリマー水溶液に変換することが可能である、方法。 - ブロックコポリマー組成物が、非経口投与に好適なポリマー水溶液である、請求項82に記載の方法。
- 合計Aブロック含量が65〜80%の範囲であり、合計Bブロック含量が、20〜35%の範囲である、請求項82に記載の方法。
- 合計Aブロック含量が、67〜75%の範囲であり、合計Bブロック含量が、25〜33%の範囲である、請求項82に記載の方法。
- 第2ポリエステルモノマーが、D,L−ラクチド、D−ラクチド、L−ラクチド、D,L−乳酸、D−乳酸、L−乳酸、グリコリド、グリコール酸、ε−ヒドロキシヘキサン酸、γ−ブチロラクトン、γ−ヒドロキシ酪酸、δ−バレロラクトン、δ−ヒドロキシ吉草酸、ヒドロオキシ酪酸、リンゴ酸、またはこれらのコポリマーの少なくとも1種からの残基を含む、請求項82に記載の方法。
- 第2ポリエステルモノマーが、D,L−ラクチド、D−ラクチド、L−ラクチド、D,L−乳酸、D−乳酸、L−乳酸、グリコリド、グリコール酸、ε−ヒドロキシヘキサン酸、またはこれらのコポリマーの少なくとも1種からの残基を含む、請求項82に記載の方法。
- 第1Aブロックの生分解性ポリエステルが、少なくとも85%のカプロラクトンを含む、請求項82に記載の方法。
- 第1Aブロックの生分解性ポリエステルが、少なくとも90モル%のカプロラクトンを含む、請求項82に記載の方法。
- 第1Aブロックの生分解性ポリエステルが、約90〜95%のカプロラクトンを含む、請求項82に記載の方法。
- 第1Aブロックの生分解性ポリエステルが、少なくとも90モル%のカプロラクトンを含む、請求項82に記載の方法。
- Bブロックの合計重量平均分子量が、1000〜1600ダルトンである、請求項82に記載の方法。
- Bブロックの合計重量平均分子量が、1200〜1500ダルトンである、請求項82に記載の方法。
- Bブロックの合計重量平均分子量が、1200〜1500ダルトンであり、第1Aブロックの生分解性ポリエステルが、約90〜95%のカプロラクトンおよび5%のグリコリドを含む、請求項82に記載の方法。
- ブロックコポリマー組成物が、5日の水中暴露後に10%未満の膨潤を示すことが可能である、請求項82に記載の方法。
- ブロックコポリマー組成物が、30日の水中暴露後に5%未満の膨潤を示すことが可能である、請求項82に記載の方法。
- ブロックコポリマー組成物が、さらなる剤または60℃を超える温度に暴露することなく30分未満で前記ポリマー水溶液を形成することが可能である、請求項82に記載の方法。
- 固体粉末ブロックコポリマー組成物が、さらなる剤または60℃を超える温度に暴露することなく30分未満で前記ポリマー水溶液を形成することが可能であり、30日の水中暴露後に5%未満の膨潤を示すことが可能であり、5日で約10〜15%の間のパクリタキセルを含む薬物および20日で約15〜20%の間の前記薬物を放出することが可能である、請求項82に記載の方法。
- 薬物をさらに含む、請求項82に記載の方法。
- 前記薬物が、ポリペプチドまたはタンパク質、核酸または遺伝子、ホルモン、抗癌剤または抗細胞増殖剤である、請求項99に記載の方法。
- 前記ポリペプチドまたはタンパク質が、オキシトシン、バソプレッシン、副腎皮質刺激ホルモン、上皮成長因子、血小板由来成長因子(PDGF)、プロラクチン、ルリベリン、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)、LHRHアゴニスト、LHRHアンタゴニスト、成長ホルモン(ヒト、ブタ、ウシなど)、成長ホルモン放出因子、インスリン、エリスロポエチン、ソマトスタチン、グルカゴン、インターロイキン−2(IL−2)、インターフェロン−α、β、もしくはγ、ガストリン、テトラガストリン、ペンタガストリン、ウロガストロン、セクレチン、カルシトニン、エンケファリン、エンドルフィン、アンギオテンシン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TRH)、腫瘍壊死因子(TNF)、神経成長因子(NGF)、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、マクロファージコロニー刺激因子(M−CSF)、ヘパリナーゼ、骨形態形成タンパク質(BMP)、hANP、グルカゴン様ペプチド(GLP−1)、インターロイキン−11(IL−11)、レニン、ブラジキニン、バシトラシン、ポリミキシン、コリスチン、チロシジン、グラミシジン、シクロスポリンならびにこれらの合成アナログ、変形体および薬理学的に活性なフラグメントである、請求項100に記載の方法。
- 前記ポリペプチドまたはタンパク質が、酵素、サイトカイン、抗体またはワクチンである、請求項100に記載の方法。
- 前記ポリペプチドまたはタンパク質が、エリスロポエチン、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)、LHRHアゴニスト、LHRHアンタゴニスト、成長ホルモン、腫瘍壊死因子(TNF)、神経成長因子(NGF)、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、マクロファージコロニー刺激因子(M−CSF)、グルカゴン様ペプチド(GLP−1)、インターロイキン−11(IL−11)、シクロスポリンならびにこれらの合成アナログ、変形体および薬理学的に活性なフラグメントである、請求項100に記載の方法。
- 前記薬物が、パクリタキセルである、請求項99に記載の方法。
- 前記薬物が、抗癌剤である、請求項99に記載の方法。
- 前記薬物が、アクチノマイシンD、アナストロゾール、アザシチジン、ベバシズマブ、ビカルタミド、ブレオマイシン、BCNU、ボルテゾミブ、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、セツキシマブ、ダウノルビシン、ダサチニブ、ドセタキセル、ドキソルビシン、リポソーム製剤、エピルビシン、エルロチニブ、エキセメスタン、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゴセレリン、イマチニブ、STI−571、イリノテカン、ラパチニブ、レトロゾール、ロイプロリド、メトトレキサート、マイトマイシン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、リツキシマブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タモキシフェン、タキソテレ、テガフール‐ウラシル、テモゾロマイド、トラスツズマブ、トリプトレリン、ビノレルビン、ポルカルバジン、ダカルバジン、アルトレタミン、ジスプラチン、メルカプトプリン、チオグアニン、リン酸フルダラビン、クラドリビン、ペントスタチン、フルオロウラシル、シタラビン、アザシチジン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシド、テニポシド、トポテカン、ダクチノマイシン、イダルビシン、プリカマイシン、フルタミド、ロイプロリド、ゴセレリン、アミノグルテチミド、アムサクリン、ヒドロキシウレア、アスパラギナーゼ、ミトキサントロン、ミトタン、レチノイン酸誘導体、アミホスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、抗VEGFおよびこれらの合成アナログ、変形体または製薬的等価物を含む抗癌剤である、請求項99に記載の方法。
- 前記薬物が、マイトマイシン、ブレオマイシン、BCNU、カルボプラチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、メトトレキサート、パクリタキセル、タキソテレ、アクチノマイシンD、カンプトテシン、およびこれらの合成アナログ、変形体または製薬的等価物を含む抗癌剤である、請求項99に記載の方法。
- 前記組成物の薬物含量が、約0.01〜20重量%の間である、請求項99に記載の方法。
- ブロックコポリマー組成物が、さらなる剤または60℃を超える温度に暴露することなく30分未満で前記ポリマー水溶液を形成することが可能であり、30日の水中暴露後に5%未満の膨潤を示すことが可能であり、5日で約10〜15%の間のパクリタキセルを含む薬物および20日で約15〜20%の間の前記薬物を放出することが可能である、請求項108に記載の方法。
- 第1AB、ABAまたはBABブロックコポリマーが、ABAブロックコポリマーであり、前記ABAブロックコポリマーは:
i)約60〜85重量%の、生分解性ポリエステルを含む生分解性の疎水性Aブロックにおいて、前記Aブロックが、少なくとも85%のカプロラクトンおよび少なくとも1種の第2ポリエステル形成性ポリマーを含む、前記Aブロックと;
ii)約15〜40重量%の、ポリエチレングリコールを含む生分解性の親水性Bブロックにおいて、分子量が1000〜1450ダルトンの間である、前記Bブロックと;
を含み、ブロックコポリマー組成物は、室温で粉末またはワックスであり、ポリマー水溶液として形成されるとき、逆熱ゲル化を示すことが可能であり、添加剤の使用も60℃を超える加熱も伴わずに振とうによって30分未満でポリマー水溶液に変換することが可能である、請求項82に記載の方法。 - 組成物中のブロックコポリマーの合計重量平均分子量が、4000〜8000ダルトンである、請求項110に記載の方法。
- 組成物中のブロックコポリマーの合計重量平均分子量が、5500〜7500ダルトンである、請求項110に記載の方法。
- 合計Aブロック含量が65〜80%の範囲であり、合計Bブロック含量が、20〜35%の範囲である、請求項110に記載の方法。
- 合計Aブロック含量が、67〜75%の範囲であり、合計Bブロック含量が、25〜33%の範囲である、請求項110に記載の方法。
- ブロックコポリマー組成物が、さらなる剤または60℃を超える温度に暴露することなく30分未満で前記ポリマー水溶液を形成することが可能であり、30日の水中暴露後に5%未満の膨潤を示すことが可能であり、5日で約10〜15%の間のパクリタキセルおよび20日で約15〜20%の間のパクリタキセルを放出することが可能である、請求項110に記載の方法。
- (a)ブロックコポリマーを水溶液に溶解する工程と、(b)ブロックコポリマーを水溶液から沈澱させる工程とを含み、これらが工程(2)の前に行われる、請求項110に記載の方法。
- (a)ブロックコポリマーを水溶液に溶解する工程と、(b)薬物を、溶解されたブロックコポリマーに添加する工程と、(c)ブロックコポリマーを水溶液から沈澱させる工程とを含み、これらが工程(2)の前に行われる、請求項110に記載の方法。
- (a)ブロックコポリマーを水溶液に溶解してポリマー水溶液を形成する工程と、(b)薬物を、溶解されたブロックコポリマーに添加する工程とを含み、これらが工程(2)の前に行われる、請求項110に記載の方法。
- ブロックコポリマー組成物が溶解されて、さらなる剤または60℃を超える温度に暴露することなく30分未満で前記ポリマー水溶液を形成する、請求項118に記載の方法。
- (a)薬物を、粉末またはワックスブロックコポリマーに添加する工程と、(b)ブロックコポリマーを水溶液に溶解してポリマー水溶液を形成する工程とを含み、これらが工程(2)の前に行われる、請求項110に記載の方法。
- ブロックコポリマー組成物が溶解されて、さらなる剤または60℃を超える温度に暴露することなく30分未満で前記ポリマー水溶液を形成する、請求項120に記載の方法。
- ABAブロックコポリマーが、第1疎水性Aブロックおよび第1親水性Bブロックを含む第1ABAブロックコポリマー成分であり、ここで、第1疎水性Aブロックが、少なくとも60%のカプロラクトンおよび少なくとも1種の第2ポリエステル形成性ポリマーを含む生分解性ポリエステルであり、第1親水性Bブロックが、第1平均分子量を有し、ポリエチレングリコールを含み;
第2疎水性Aブロックおよび第2親水性Bブロックを含む少なくとも1種の第2ABAブロックコポリマー成分、ここで、第2疎水性Aブロックが、生分解性ポリエステルを含み、第2親水性Bブロックが、第1平均分子量と異なる第2平均分子量を有し、ポリエチレングリコールを含み;
ブロックコポリマー組成物は、1500〜10,000ダルトンの合計重量平均分子量を有し、組成物の合計Aブロック含量は、約60〜85重量%であり、組成物の合計Bブロック含量は、約15%〜40重量%であり、組成物中のBブロックの合計重量平均分子量は、300〜2000ダルトンであり、
ブロックコポリマー組成物は、室温で粉末またはワックスであり、ポリマー水溶液として形成されるとき、逆熱ゲル化を示すことが可能であり、添加剤の使用も60℃を超える加熱も伴わずに振とうによって30分未満でポリマー水溶液に変換することが可能である、請求項82に記載の方法。 - ABAブロックコポリマーであって:
i)約60〜85重量%の、生分解性ポリエステルを含む生分解性の疎水性Aブロックにおいて、少なくとも85%のカプロラクトンおよび少なくとも1種の第2ポリエステル形成性ポリマーを含む前記Aブロックと;
ii)約15〜40重量%の、ポリエチレングリコールを含む生分解性の親水性Bブロックにおいて、分子量が1000〜1450ダルトンの間である前記Bブロックと;
を含み、ブロックコポリマー組成物は、室温で粉末またはワックスであり、ポリマー水溶液として形成されるとき、逆熱ゲル化を示すことが可能であり、添加剤の使用も60℃を超える加熱も伴わずに振とうによって30分未満でポリマー水溶液に変換することが可能である、ブロックコポリマー。 - Aブロック含量が、65〜80%の範囲であり、Bブロック含量が、20〜35%の範囲である、請求項123に記載のブロックコポリマー。
- Aブロック含量が、67〜75%の範囲であり、Bブロック含量が、25〜33%の範囲である、請求項123に記載のブロックコポリマー。
- 第2ポリエステルモノマーが、D,L−ラクチド、D−ラクチド、L−ラクチド、D,L−乳酸、D−乳酸、L−乳酸、グリコリド、グリコール酸、ε−ヒドロキシヘキサン酸、γ−ブチロラクトン、γ−ヒドロキシ酪酸、δ−バレロラクトン、δ−ヒドロキシ吉草酸、ヒドロオキシ酪酸、リンゴ酸、またはこれらのコポリマーの少なくとも1種からの残基を含む、請求項123に記載のブロックコポリマー。
- 第2ポリエステルモノマーが、D,L−ラクチド、D−ラクチド、L−ラクチド、D,L−乳酸、D−乳酸、L−乳酸、グリコリド、グリコール酸、ε−ヒドロキシヘキサン酸、またはこれらのコポリマーの少なくとも1種からの残基を含む、請求項123に記載のブロックコポリマー。
- 第2ポリエステルモノマーが、ラクチドもしくはグリコリドまたはこれらのコポリマーからの残基を含む、請求項123に記載のブロックコポリマー。
- 第1Aブロックの生分解性ポリエステルが、少なくとも85%のカプロラクトンを含む、請求項123に記載のブロックコポリマー組成物。
- 第1Aブロックの生分解性ポリエステルが、少なくとも90モル%のカプロラクトンを含む、請求項123に記載のブロックコポリマー組成物。
- 第1Aブロックの生分解性ポリエステルが、約90〜95%のカプロラクトンを含む、請求項123に記載のブロックコポリマー組成物。
- Bブロックの平均分子量が、1000〜1600ダルトンである、請求項123に記載のブロックコポリマー。
- Bブロックの平均分子量が、1200〜1500ダルトンである、請求項123に記載のブロックコポリマー。
- Bブロックの平均分子量が、1200〜1500ダルトンであり、Aブロックの生分解性ポリエステルが、約90〜95%のカプロラクトンおよび5%のグリコリドを含む、請求項123に記載のブロックコポリマー。
- ポリマー水溶液として形成されるときのブロックコポリマー組成物が、5日の水中暴露後に10%未満の膨潤を示すことが可能である、請求項123に記載のブロックコポリマー。
- ポリマー水溶液として形成されるときのブロックコポリマー組成物が、30日の水中暴露後に5%未満の膨潤を示すことが可能である、請求項123に記載のブロックコポリマー。
- ポリマー水溶液として形成されるときのブロックコポリマー組成物が、さらなる剤または60℃を超える温度に暴露することなく30分未満で前記ポリマー水溶液を形成することが可能である、請求項123に記載のブロックコポリマー。
- 固体粉末ブロックコポリマー組成物が、さらなる剤または60℃を超える温度に暴露することなく30分未満で前記ポリマー水溶液を形成することが可能であり、30日の水中暴露後に5%未満の膨潤を示すことが可能であり、5日で約10〜15%の間のパクリタキセルおよび20日で約15〜20%の間のパクリタキセルを放出することが可能である、請求項123に記載のブロックコポリマー。
- 組成物中のブロックコポリマーの合計重量平均分子量が、4000〜8000ダルトンである、請求項123に記載のブロックコポリマー組成物。
- 組成物中のブロックコポリマーの合計重量平均分子量が、5500〜7500ダルトンである、請求項123に記載のブロックコポリマー組成物。
- ABブロックコポリマーであって:
i)約60〜85重量%の、生分解性ポリエステルを含む生分解性の疎水性Aブロックにおいて、少なくとも85%のカプロラクトンおよび少なくとも1種の第2ポリエステル形成性ポリマーを含む前記Aブロックと;
ii)約15〜40重量%の、ポリエチレングリコールを含む生分解性の親水性Bブロックにおいて、分子量が300〜2000ダルトンの間である前記Bブロックと;
を含み、ブロックコポリマー組成物は、室温で粉末またはワックスであり、ポリマー水溶液として形成されるとき、逆熱ゲル化を示すことが可能であり、添加剤の使用も60℃を超える加熱も伴わずに振とうによって30分未満でポリマー水溶液に変換することが可能である、ブロックコポリマー。 - Aブロック含量が、65〜80%の範囲であり、Bブロック含量が、20〜35%の範囲である、請求項141に記載のブロックコポリマー。
- Aブロック含量が、67〜75%の範囲であり、Bブロック含量が、25〜33%の範囲である、請求項141に記載のブロックコポリマー。
- 第2ポリエステルモノマーが、D,L−ラクチド、D−ラクチド、L−ラクチド、D,L−乳酸、D−乳酸、L−乳酸、グリコリド、グリコール酸、ε−ヒドロキシヘキサン酸、γ−ブチロラクトン、γ−ヒドロキシ酪酸、δ−バレロラクトン、δ−ヒドロキシ吉草酸、ヒドロオキシ酪酸、リンゴ酸、またはこれらのコポリマーの少なくとも1種からの残基を含む、請求項141に記載のブロックコポリマー。
- 第2ポリエステルモノマーが、D,L−ラクチド、D−ラクチド、L−ラクチド、D,L−乳酸、D−乳酸、L−乳酸、グリコリド、グリコール酸、ε−ヒドロキシヘキサン酸、またはこれらのコポリマーの少なくとも1種からの残基を含む、請求項141に記載のブロックコポリマー。
- 第2ポリエステルモノマーが、ラクチドもしくはグリコリドまたはこれらのコポリマーからの残基を含む、請求項141に記載のブロックコポリマー。
- 第1Aブロックの生分解性ポリエステルが、少なくとも85%のカプロラクトンを含む、請求項141に記載のブロックコポリマー組成物。
- 第1Aブロックの生分解性ポリエステルが、少なくとも90モル%のカプロラクトンを含む、請求項141に記載のブロックコポリマー組成物。
- 第1Aブロックの生分解性ポリエステルが、約90〜95%のカプロラクトンを含む、請求項141に記載のブロックコポリマー組成物。
- Bブロックの平均分子量が、300〜800ダルトンである、請求項141に記載のブロックコポリマー。
- Bブロックの平均分子量が、500〜750ダルトンである、請求項141に記載のブロックコポリマー。
- Bブロックの平均分子量が、500〜750ダルトンであり、Aブロックの生分解性ポリエステルが、約90〜95%のカプロラクトンおよび5%のグリコリドを含む、請求項141に記載のブロックコポリマー。
- ポリマー水溶液として形成されるときのブロックコポリマー組成物が、5日の水中暴露後に10%未満の膨潤を示すことが可能である、請求項141に記載のブロックコポリマー。
- ポリマー水溶液として形成されるときのブロックコポリマー組成物が、30日の水中暴露後に5%未満の膨潤を示すことが可能である、請求項141に記載のブロックコポリマー。
- ポリマー水溶液として形成されるときのブロックコポリマー組成物が、さらなる剤または60℃を超える温度に暴露することなく30分未満で前記ポリマー水溶液を形成することが可能である、請求項141に記載のブロックコポリマー。
- 固体粉末ブロックコポリマー組成物が、さらなる剤または60℃を超える温度に暴露することなく30分未満で前記ポリマー水溶液を形成することが可能であり、30日の水中暴露後に5%未満の膨潤を示すことが可能であり、5日で約10〜15%の間のパクリタキセルおよび20日で約15〜20%の間のパクリタキセルを放出することが可能である、請求項141に記載のブロックコポリマー。
- 組成物中のブロックコポリマーの合計重量平均分子量が、1500〜4500ダルトンである、請求項141に記載のブロックコポリマー組成物。
- 組成物中のブロックコポリマーの合計重量平均分子量が、2000〜4000ダルトンである、請求項141に記載のブロックコポリマー組成物。
- BABブロックコポリマーであって:
i)約60〜85重量%の、生分解性ポリエステルを含む生分解性の疎水性Aブロックにおいて、少なくとも85%のカプロラクトンおよび少なくとも1種の第2ポリエステル形成性モノマーを含む前記Aブロックと;
ii)約15〜40重量%の、ポリエチレングリコールを含む生分解性の親水性Bブロックにおいて、分子量が300〜2000ダルトンの間である前記Bブロックと;
を含み、ブロックコポリマー組成物は、室温で粉末またはワックスであり、ポリマー水溶液として形成されるとき、逆熱ゲル化を示すことが可能であり、添加剤の使用も60℃を超える加熱も伴わずに振とうによって30分未満でポリマー水溶液に変換することが可能である、ブロックコポリマー。 - Aブロック含量が、65〜80%の範囲であり、Bブロック含量が、20〜35%の範囲である、請求項159に記載のブロックコポリマー。
- Aブロック含量が、67〜75%の範囲であり、Bブロック含量が、25〜33%の範囲である、請求項159に記載のブロックコポリマー。
- 第2ポリエステルモノマーが、D,L−ラクチド、D−ラクチド、L−ラクチド、D,L−乳酸、D−乳酸、L−乳酸、グリコリド、グリコール酸、ε−ヒドロキシヘキサン酸、γ−ブチロラクトン、γ−ヒドロキシ酪酸、δ−バレロラクトン、δ−ヒドロキシ吉草酸、ヒドロオキシ酪酸、リンゴ酸、またはこれらのコポリマーの少なくとも1種からの残基を含む、請求項159に記載のブロックコポリマー。
- 第2ポリエステルモノマーが、D,L−ラクチド、D−ラクチド、L−ラクチド、D,L−乳酸、D−乳酸、L−乳酸、グリコリド、グリコール酸、ε−ヒドロキシヘキサン酸、またはこれらのコポリマーの少なくとも1種からの残基を含む、請求項159に記載のブロックコポリマー。
- 第2ポリエステルモノマーが、ラクチドもしくはグリコリドまたはこれらのコポリマーからの残基を含む、請求項159に記載のブロックコポリマー。
- 第1Aブロックの生分解性ポリエステルが、少なくとも85%のカプロラクトンを含む、請求項159に記載のブロックコポリマー組成物。
- 第1Aブロックの生分解性ポリエステルが、少なくとも90モル%のカプロラクトンを含む、請求項159に記載のブロックコポリマー組成物。
- 第1Aブロックの生分解性ポリエステルが、約90〜95%のカプロラクトンを含む、請求項159に記載のブロックコポリマー組成物。
- Bブロックの平均分子量が、300〜800ダルトンである、請求項159に記載のブロックコポリマー。
- Bブロックの平均分子量が、500〜750ダルトンである、請求項159に記載のブロックコポリマー。
- Bブロックの平均分子量が、500〜750ダルトンであり、Aブロックの生分解性ポリエステルが、約90〜95%のカプロラクトンおよび5%のグリコリドを含む、請求項159に記載のブロックコポリマー。
- ポリマー水溶液として形成されるときのブロックコポリマー組成物が、5日の水中暴露後に10%未満の膨潤を示すことが可能である、請求項159に記載のブロックコポリマー。
- ポリマー水溶液として形成されるときのブロックコポリマー組成物が、30日の水中暴露後に5%未満の膨潤を示すことが可能である、請求項159に記載のブロックコポリマー。
- ポリマー水溶液として形成されるときのブロックコポリマー組成物が、さらなる剤または60℃を超える温度に暴露することなく30分未満で前記ポリマー水溶液を形成することが可能である、請求項159に記載のブロックコポリマー。
- 固体粉末ブロックコポリマー組成物が、さらなる剤または60℃を超える温度に暴露することなく30分未満で前記ポリマー水溶液を形成することが可能であり、30日の水中暴露後に5%未満の膨潤を示すことが可能であり、5日で約10〜15%の間のパクリタキセルおよび20日で約15〜20%の間のパクリタキセルを放出することが可能である、請求項159に記載のブロックコポリマー。
- 組成物中のブロックコポリマーの合計重量平均分子量が、4000〜8000ダルトンである、請求項159に記載のブロックコポリマー組成物。
- 組成物中のブロックコポリマーの合計重量平均分子量が、5500〜7500ダルトンである、請求項159に記載のブロックコポリマー組成物。
- ブロックコポリマーの数平均分子量が、3500〜5000ダルトンの範囲である、請求項1に記載のブロックコポリマー組成物。
- 数平均分子量が、3500〜5000ダルトンの範囲である、請求項123に記載のブロックコポリマー。
- 数平均分子量が、3500〜5000ダルトンの範囲である、請求項141に記載のブロックコポリマー。
- 数平均分子量が、3500〜5000ダルトンの範囲である、請求項159に記載のブロックコポリマー。
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