CN115926259A - 一种聚己内酯微球凝胶 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种聚己内酯微球凝胶，其制备的微球粒径分布更窄，制备效率更高，在放大工艺中，工艺稳定易于重现；同时在长期贮存中能减少微球的粘连聚集，适宜注射。其包括聚己内酯微球，羧甲基纤维素CMC水凝胶，所述聚己内酯微球均匀分散在羧甲基纤维素CMC水凝胶中，所述聚己内酯微球粒径D10为9‑15μm，D50为30‑40μm，D90为40‑55μm。
Description
技术领域
本发明属于药物领域，尤其涉及一种聚己内酯微球凝胶。
背景技术
随着生活水平的提高，人们开始关注衰老问题，尤其是面部皱纹等衰老问题，对医疗美容的需求也快速增长。由于注射填充美容效果好，治疗过程痛苦小和简单易接受等优势，在美容领域得到医、患的广泛认可。然而，目前注射美容产品仍以国外进口产品为主。另外，填充注射材料从主要分为可降解型和非降解型，其中，可降解材料通常透明质酸类、胶原蛋白类、聚左乳酸和羟基磷灰石等聚合物。目前皮肤填充物发展到第三代的合成的聚合物填充物，例如聚乳酸(PLA)或聚己内酯(PCL)，由于其在人体中的分解非常缓慢，因而第三代填充物比第一代胶原蛋白和第二代透明质酸填充物(它们是吸收性填充物)具有更长的持续时间。但是其仍面临各种问题需待解决。
WO2009/014441A1公开了包含PCL的微粒及其用途，流动性能的较好的微球，其中使用粘度较高且包含增溶的PCL及表面活性剂的初始混合物，在制备微球中采用甲基纤维素作为表面活性剂，而不是采用诸如EP 1872803或US2003/0157187所述的聚乙烯醇(PVA)的生物相容性有限的表面活性剂。采用较高浓度的PVA制成的粘性水溶液能够通过快速将PCL溶液加入强力搅拌的表面活性剂溶液中来制备PCL微球，能够制备得到非常小的形态适宜的粒子，但是在38-75um大小范围内的粒子的收率较低。当采用MC作为表面活性剂时，该方法的收率得到较大提高。然而，WO2009/014441A1公开的方法制备得到的微球不能很好的控制聚合物微球的尺寸，导致粒度分布分散，为进一步获得窄分布的微球尺寸，则需进一步采用分离的方法如过滤除去才能获得，但这将导致生产工艺复杂，不利于批量生产。
聚己内酯为疏水性载体，为半结晶型高聚物，其非晶相结构利于提高纳米纤维的弹性，晶相结构利于提升纳米纤维的力学强度。因而，聚己内酯在体系中的晶相形态直接影响到微球的流动性、粘度、强度等，而在注射过程中，可降解聚酯微球的粒径越大，使用的针头以及推力越大，会造成使用者的不适感，严重会导致针头堵塞。同时聚己内酯在运输、储存过程中，温差变化反复，在一些报道中发现埋线材料产品尽管没有打开，但是运输存储的温度直接决定了产品玻璃化即“脆化”的形成(参见《精修线雕埋线抗衰老综合临床实用指南》，第12页)。可见聚己内酯在体系能够保持稳定性，对保持产品的流动性具有重要影响。余璠在“聚己内酯-聚乙交酯载药微创埋植线的制备及性能研究”的报道中，用生物相容性及降解性良好的聚乙交酯(PGA)编织线为基体,聚己内酯(PCL)负载注射用盐酸川芎嗪(TMPH)为药物控释体系，盐酸川芎嗪的加入使PCL膜表面粗糙度增加且有药物颗粒附着,当其浓度在5000μg/mL以上时,药物颗粒分散均匀,但浓度过大会使颗粒尺寸明显增大。TMPH使PCL的结晶形态从伸展的树枝状球晶转变为扭曲的放射状晶体。因而，PCL在体系中的形态易受体系中其它物质的影响。
CN 106063948 A公开了一种长效皮下植入物及其制备方法，含有可降解聚氨酯包裹胶原蛋白的复合颗粒其中可降解聚氨酯重量百分含量为0.1-50％，胶原蛋白百分含量为0.1-50％，其它组份含量为：0.1-80％，制备得到的复合颗粒大小直径范围为60um-400um。CN 106492284A公开了一种生物可降解充填材料的制备方法及其产品和应用，(1)将基体材料与分散相材料按质量比10:0～6:4混合并溶于有机溶剂中，制得高分子有机溶剂；所述基体材料为聚对二氧环己酮；所述分散相材料为聚左旋乳酸、聚己内酯、聚乳酸或聚乙醇酸中的一种或多种；(2)利用机械法或乳化法中的一种处理步骤(1)中制得的高分子有机溶剂，制得微球。制得的微球粒径大小相近、可控，其填充性能好，安全可降解。CN110327497A公开了一种含微球的注射用凝胶及其制备方法，其包括载体和分散在该载体中的用于承担填充支撑功能的可降解聚酯微球，其中，载体由高分子材料颗粒与生理缓冲液配制而成，该可降解聚酯微球均匀分散在载体中，可以避免局部注射引起的填充物不均匀等问题。但是目前的方法仍然不能获得较窄粒径分布以及较好的长期稳定性。
发明内容
本申请要解决的技术问题是提供一种聚己内酯微球凝胶，其适用于体内注射植入或填充，其制备的微球粒径分布更窄，制备效率更高，在放大工艺中，工艺稳定易于重现；同时在长期贮存中能减少微球的粘连聚集，适宜注射。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
本发明提供一种聚己内酯微球凝胶，其包括聚己内酯微球，羧甲基纤维素CMC水凝胶，所述聚己内酯微球均匀分散在羧甲基纤维素CMC水凝胶中，所述聚己内酯微球粒径D10为9-15μm，优选10μm、11μm、12μm、13μm、14μm，D50为30-40μm，优选32μm、34μm、36μm、38μm，D90为40-55μm，优选42μm、44μm、46μm、48μm、50μm，所述聚己内酯微球为注射植入剂。
所述聚己内酯微球的跨度值为0.9-1.1，优选1.0，所述跨度值为(D90-D10)/D50。
所述聚己内酯微球包括数均分子量Mn＝7000的聚己内酯和数均分子量Mn＝45000的聚己内酯。
所述数均分子量Mn＝7000的聚己内酯和数均分子量Mn＝45000的聚己内酯的重量比为
(0.5-2)：(8-9.5)，优选1:9。其中数均分子量Mn＝7000的聚己内酯分散度PDI为1.0-1.2，优选1.1，数均分子量Mn＝45000的聚己内酯分散度PDI为1.0-1.1，优选1.08。
本发明的聚己内酯微球凝胶，按重量百分比，其包括20-40％聚己内酯微球，，60-80％
的羧甲基纤维素CMC水凝胶，优选聚己内酯微球与CMC水凝胶重量比为3:7。
本发明的聚己内酯微球凝胶还进一步包括0.3-1％的甘油，优选0.8％。
所述聚己内酯微球包括以下步骤制备：
(1)将数均分子量Mn＝7000的聚己内酯PCL溶解在二氯甲烷DCM，制备10w/w％浓度的第一溶液；
将数均分子量Mn＝45000的聚己内酯PCL溶解在二氯甲烷DCM，制备10w/w％浓度的第二溶液；
然后将第一、第二溶液混合，制成有机相；
(2)将聚乙烯醇和聚维酮K30加水混合溶解，制成1.5w/v％的表面活性剂水溶液；
(3)将上述有机相倒入水相中高速剪切匀质，制得微球悬浮液，然后继续搅拌，去除有机溶剂，水洗，制得微球。
所述聚乙烯醇和聚维酮K30的质量比为2:8。
所述聚己内酯微球与羧甲基纤维素CMC水凝胶混合后加入甘油，继续混匀制成聚己内酯微球凝胶；所述羧甲基纤维素CMC水凝胶的浓度为9％。
本发明还提供一种聚己内酯微球凝胶制备方法，其包括以下步骤：
(1)制备聚己内酯微球；
(2)制备9％的羧甲基纤维素钠CMC水凝胶；
(3)将上述微球与CMC水凝胶混合，再加入甘油继续混匀，制得微球凝胶。
其中所述聚己内酯微球包括以下步骤制备：
(1)将数均分子量Mn＝7000的聚己内酯PCL溶解在二氯甲烷DCM，制备第一溶液；
将数均分子量Mn＝45000的聚己内酯PCL溶解在二氯甲烷DCM，制备第二溶液；
然后将第一、第二溶液混合，制成有机相；
(2)将聚乙烯醇和聚维酮K30加水混合溶解，制成表面活性剂水溶液；
(3)将上述有机相倒入水相中高速剪切匀质，制得微球悬浮液，然后继续搅拌，去除有机溶剂，水洗，制得微球。
在有机相和水相混合前，还包括将水相溶液加入2％体积分数的二氯甲烷进行预饱和的步骤。
有益效果：
1、本发明的微球凝胶制备的微球跨度值为0.9-1.1，粒径分布更窄，制备效率更高。
2、本发明的微球凝胶适用于工业化生产，放大工艺中，所制备的微球粒径分布稳定，重现性好，工艺稳定。
3、本发明的微球凝胶，在长期贮存中能减少微球的粘连聚集，更适宜注射。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但并不对发明本身构成限制。
实施例1
将0.5g的聚己内酯PCL(数均分子量Mn＝7000，分散度PDI＝1.1)溶解在二氯甲烷DCM，制备10w/w％浓度的第一溶液；
将9.5g的聚己内酯PCL(数均分子量Mn＝45000，分散度PDI＝1.08)溶解在二氯甲烷DCM，制备10w/w％浓度的第二溶液；
然后将第一、第二溶液混合，制成有机分散相。
制备1w/v％的表面活性剂水溶液的水相，该表面活性剂由质量比8：2的聚乙烯醇和聚维酮K30组成。将该水相溶液加入2％体积分数的二氯甲烷进行预饱和，此步骤可以减少挥发溶剂时PCL在溶液表面的析出。然后将有机相倒入水相中高速剪切匀质，制得微球悬浮液。
将上述微球悬浮液在25℃下以200rpm的速度搅拌12小时，去除有机溶剂，然后反复水洗，制得微球。
配制CMC水凝胶：将羧甲基纤维素钠粉末逐步加入60℃热水中并搅拌，待溶解均匀后湿热蒸汽灭菌(121℃ 30min)，冷却后待用，制得9％的CMC水凝胶。
将上述干燥微球与CMC水凝胶按3:7的比例混合，再加入甘油(在该凝胶体系中重量含量为0.8％)，使其均匀分散在CMC水凝胶中。
实施例2
将1g的聚己内酯PCL(数均分子量Mn＝7000，分散度PDI＝1.1)溶解在二氯甲烷DCM，制备10w/w％浓度的第一溶液；
将9g的聚己内酯PCL(数均分子量Mn＝45000，分散度PDI＝1.08)溶解在二氯甲烷DCM，制备10w/w％浓度的第二溶液；
然后将第一、第二溶液混合，制成有机分散相。
制备1w/v％的表面活性剂水溶液的水相，该表面活性剂由质量比8：2的聚乙烯醇和聚维酮K30组成。将该水相溶液加入2％体积分数的二氯甲烷进行预饱和，此步骤可以减少挥发溶剂时PCL在溶液表面的析出。然后将有机相倒入水相中高速剪切匀质，制得微球悬浮液。
将上述微球悬浮液在25℃下以150rpm的速度搅拌12小时，去除有机溶剂，然后反复水洗，制得微球。
配制CMC水凝胶：将羧甲基纤维素钠粉末逐步加入60℃热水中并搅拌，待溶解均匀后湿热蒸汽灭菌(121℃ 30min)，冷却后待用，制得9％的CMC水凝胶。
将上述干燥微球与CMC水凝胶按3:7的比例混合，再加入甘油(在该凝胶体系中重量含量为0.8％)，使其均匀分散在CMC水凝胶中。
实施例3
将2g的聚己内酯PCL(数均分子量Mn＝7000，分散度PDI＝1.1)溶解在二氯甲烷DCM，制备10w/w％浓度的第一溶液；
将8g的聚己内酯PCL(数均分子量Mn＝45000，分散度PDI＝1.08)溶解在二氯甲烷DCM，制备10w/w％浓度的第二溶液；
然后将第一、第二溶液混合，制成有机分散相。
制备1w/v％的表面活性剂水溶液的水相，该表面活性剂由质量比8：2的聚乙烯醇和聚维酮K30组成。将该水相溶液加入2％体积分数的二氯甲烷进行预饱和，此步骤可以减少挥发溶剂时PCL在溶液表面的析出。然后将有机相倒入水相中高速剪切匀质，制得微球悬浮液。
将上述微球悬浮液在25℃下以150rpm的速度搅拌20小时，去除有机溶剂，然后反复水洗，制得微球。
配制CMC水凝胶：将羧甲基纤维素钠粉末逐步加入50℃热水中并搅拌，待溶解均匀后湿热蒸汽灭菌(121℃ 30min)，冷却后待用，制得9％的CMC水凝胶。
将上述干燥微球与CMC水凝胶按3:7的比例混合，再加入甘油(在该凝胶体系中重量含量为0.8％)，使其均匀分散在CMC水凝胶中。
实施例4
将1g的聚己内酯PCL(数均分子量Mn＝7000，分散度PDI＝1.1)溶解在二氯甲烷DCM，制备10w/w％浓度的第一溶液；
将9g的聚己内酯PCL(数均分子量Mn＝45000，分散度PDI＝1.08)溶解在二氯甲烷DCM，制备10w/w％浓度的第二溶液；
然后将第一、第二溶液混合，制成有机分散相。
制备1.5w/v％的表面活性剂水溶液的水相，该表面活性剂由质量比8：2的聚乙烯醇和聚维酮K30组成。将该水相溶液加入2％体积分数的二氯甲烷进行预饱和，此步骤可以减少挥发溶剂时PCL在溶液表面的析出。然后将有机相倒入水相中高速剪切匀质，制得微球悬浮液。
将上述微球悬浮液在25℃下以150rpm的速度搅拌12小时，去除有机溶剂，然后反复水洗，制得微球。
配制CMC水凝胶：将羧甲基纤维素钠粉末逐步加入60℃热水中并搅拌，待溶解均匀后湿热蒸汽灭菌(121℃ 30min)，冷却后待用，制得9％的CMC水凝胶。
将上述干燥微球与CMC水凝胶按3:7的比例混合，再加入甘油(在该凝胶体系中重量含量为0.8％)，使其均匀分散在CMC水凝胶中。
实施例5
将1g的聚己内酯PCL(数均分子量Mn＝8000，分散度PDI＝1.03)溶解在二氯甲烷DCM，制备10w/w％浓度的第一溶液；
将9g的聚己内酯PCL(数均分子量Mn＝45000，分散度PDI＝1.08)溶解在二氯甲烷DCM，制备10w/w％浓度的第二溶液；
然后将第一、第二溶液混合，制成有机分散相。
剩余步骤同实施例4。
实施例6
将1g的聚己内酯PCL(数均分子量Mn＝10000，分散度PDI＝1.03)溶解在二氯甲烷DCM，制备10w/w％浓度的第一溶液；
将9g的聚己内酯PCL(数均分子量Mn＝45000，分散度PDI＝1.08)溶解在二氯甲烷DCM，制备10w/w％浓度的第二溶液；
然后将第一、第二溶液混合，制成有机分散相。
剩余步骤同实施例4。
实施例7
将1g的聚己内酯PCL(数均分子量Mn＝7000，分散度PDI＝1.1)溶解在二氯甲烷DCM，制备10w/w％浓度的第一溶液；
将9g的聚己内酯PCL(数均分子量Mn＝45000，分散度PDI＝1.08)溶解在二氯甲烷DCM，制备10w/w％浓度的第二溶液；
然后将第一、第二溶液混合，制成有机分散相。
制备2w/v％的表面活性剂水溶液的水相，该表面活性剂由质量比8：2的聚乙烯醇和聚维酮K30组成。将该水相溶液加入2％体积分数的二氯甲烷进行预饱和，此步骤可以减少挥发溶剂时PCL在溶液表面的析出。然后将有机相倒入水相中高速剪切匀质，制得微球悬浮液。
剩余步骤同实施例4。
实施例8
将1g的聚己内酯PCL(数均分子量Mn＝7000，分散度PDI＝1.1)溶解在二氯甲烷DCM，制备10w/w％浓度的第一溶液；
将9g的聚己内酯PCL(数均分子量Mn＝45000，分散度PDI＝1.08)溶解在二氯甲烷DCM，制备10w/w％浓度的第二溶液；
然后将第一、第二溶液混合，制成有机分散相。
制备3w/v％的表面活性剂水溶液的水相，该表面活性剂由质量比8：2的聚乙烯醇和聚维酮K30组成。将该水相溶液加入2％体积分数的二氯甲烷进行预饱和，此步骤可以减少挥发溶剂时PCL在溶液表面的析出。然后将有机相倒入水相中高速剪切匀质，制得微球悬浮液。
剩余步骤同实施例4。
实施例9
将1g的聚己内酯PCL(数均分子量Mn＝7000，分散度PDI＝1.1)溶解在二氯甲烷DCM，制备20w/w％浓度的第一溶液；
将9g的聚己内酯PCL(数均分子量Mn＝45000，分散度PDI＝1.08)溶解在二氯甲烷DCM，制备20w/w％浓度的第二溶液；
然后将第一、第二溶液混合，制成有机分散相。
剩余步骤同实施例4。
实施例10
将1g的聚己内酯PCL(数均分子量Mn＝7000，分散度PDI＝1.1)溶解在二氯甲烷DCM，制备30w/w％浓度的第一溶液；
将9g的聚己内酯PCL(数均分子量Mn＝45000，分散度PDI＝1.08)溶解在二氯甲烷DCM，制备30w/w％浓度的第二溶液；
然后将第一、第二溶液混合，制成有机分散相。
剩余步骤同实施例4。
对比例1
将10克的Mn为42500的PCL溶解在DCM(10w/w％)中，将该溶液分散在含有0.8％甲基纤维素MC的1000ml水中，搅拌(1000rpm)，将所得到的微球过滤、洗涤并干燥，制得微球。随后，将30％的微球分散在9％的CMC水凝胶中，其中含有0.1％的甘油，制得微球凝胶。
对比例2
将10g的聚己内酯PCL(数均分子量Mn＝45000，分散度PDI＝1.08)溶解在二氯甲烷DCM，制备10w/w％浓度的有机分散相。
制备1.5w/v％的表面活性剂水溶液的水相，该表面活性剂由质量比8：2的聚乙烯醇和聚维酮K30组成。将该水相溶液加入2％体积分数的二氯甲烷进行预饱和，此步骤可以减少挥发溶剂时PCL在溶液表面的析出。然后将有机相倒入水相中高速剪切匀质，制得微球悬浮液。
将上述微球悬浮液在25℃下以150rpm的速度搅拌12小时，去除有机溶剂，然后反复水洗，制得微球。
配制CMC水凝胶：将羧甲基纤维素钠粉末逐步加入60℃热水中并搅拌，待溶解均匀后湿热蒸汽灭菌(121℃ 30min)，冷却后待用，制得9％的CMC水凝胶。
将上述干燥微球与CMC水凝胶按3:7的比例混合，再加入甘油(在该凝胶体系中重量含量为0.8％)，使其均匀分散在CMC水凝胶中。
对比例3
将10g的聚己内酯PCL(数均分子量Mn＝45000，分散度PDI＝1.08)溶解在二氯甲烷DCM，制备10w/w％浓度的有机分散相。
制备1.5w/v％的聚乙烯醇水溶液的水相。将该水相溶液加入2％体积分数的二氯甲烷进行预饱和，此步骤可以减少挥发溶剂时PCL在溶液表面的析出。然后将有机相倒入水相中高速剪切匀质，制得微球悬浮液。
将上述微球悬浮液在25℃下以150rpm的速度搅拌12小时，去除有机溶剂，然后反复水洗，制得微球。
配制CMC水凝胶：将羧甲基纤维素钠粉末逐步加入60℃热水中并搅拌，待溶解均匀后湿热蒸汽灭菌(121℃ 30min)，冷却后待用，制得9％的CMC水凝胶。
将上述干燥微球与CMC水凝胶按3:7的比例混合，再加入甘油(在该凝胶体系中重量含量为0.8％)，使其均匀分散在CMC水凝胶中。
实验例1：微球的粒度检测
采用激光衍射法来测定微球的粒度，将50mg微球与1mL超纯水混合，用涡旋混合20秒，然后超声进行分散。将微球分散液置于粒度分析仪中测量D10,D50，D90，并计算跨度值＝(D90-D10)/D50。结果见表1。
表1微球的粒度检测结果
实验结果表明，相对于仅用中高分子量的聚己内酯或者仅用表面活性剂聚乙烯醇的微球，本发明通过加入低分子量的聚己内酯和中高分子量的聚己内酯，并采用聚乙烯醇和聚维酮K30为表面活性剂，能获得较小粒径的微球，D10在9-15μm，D50在30-40μm，D90在40-55μm，跨度值为0.9-1.1。因此，相对于目前的聚己内酯微球，本发明的微球具有更窄的粒径分布，利于临床安全应用。
实验例2：工艺稳定性
由于制剂工艺在放大后，与小试工艺的结果相差较大，难以保证工艺的稳定性。因而本发明将实施例1、4、5的微球按照相应实施例的制备方法放大10倍分别制备6批样品，考察部分工艺实际可行性。然后参照实验例1的方法检测微球粒度，结果如下表。
表2微球工艺稳定性实验
表2实验结果表明，表面活性剂浓度在1％时，虽然制备的微球跨度值较小，但是在工艺放大后，工艺极不稳定，所制备的微球跨度值相差较大。但当表面活性剂浓度在1.5％以上时，可以基本实现工艺稳定，同时表面活性剂浓度在2％时，其跨度值也增大，所制备的微粒粒径分布较宽。
实验例3：微球凝胶粘度以及通针性实验
在实施例4基础上调整甘油含量浓度，然后将所制备的微球凝胶充分搅拌混匀后检测体系黏度，用1mL注射器吸取样品，套上针头并固定，将样品从针头推出，检验通针性，计算通针成功率，通针成功率＝完全通过次数/尝试次数。
表3微球黏度变化及通针性实验结果
加入甘油可以让样品黏度显著降低，继续加入后效果不再显著，通针性能也不再改善。由于制备后的微球在凝胶分散后，存在微球粘连聚集的情况，影响微球的分散程度，直接影响其通针性能，导致针管堵塞。
实验例4：微球凝胶贮存稳定性实验
将实施例1、3、4制备的微球凝胶放置在40℃下放置6个月，参照上述实验例3中的方法测定27G针(内径184μm)、30G针(内径133μm)的通针成功率，结果见下表。
表4微球凝胶贮存稳定性实验结果
实验结果表明，当低分子量的聚己内酯含量较低时，贮存一定时间，其通针率影响不大，但是当低分子量的聚己内酯含量约20％时，在贮存6个月后，通针率下降明显，这可能低分子量的聚己内酯含量增加后，不利于微球在凝胶中均匀分散，存在微球重新粘连聚集的情况。
Claims (10)
1.一种聚己内酯微球凝胶，其特征在于：其包括聚己内酯微球，羧甲基纤维素CMC水凝胶，所述聚己内酯微球均匀分散在羧甲基纤维素CMC水凝胶中，所述聚己内酯微球粒径D10为9-15μm，优选10μm、11μm、12μm、13μm、14μm，D50为30-40μm，优选32μm、34μm、36μm、38μm，D90为40-55μm，优选42μm、44μm、46μm、48μm、50μm，所述聚己内酯微球为注射植入剂。
2.根据权利要求1所述的聚己内酯微球凝胶，其特征在于：所述聚己内酯微球的粒径跨度值为0.9-1.1，优选1.0，所述跨度值为(D90-D10)/D50。
3.根据权利要求1所述的聚己内酯微球凝胶，其特征在于：所述聚己内酯微球包括数均分子量Mn＝7000的聚己内酯和数均分子量Mn＝45000的聚己内酯。
4.根据权利要求3所述的聚己内酯微球凝胶，其特征在于：所述数均分子量Mn＝7000的聚己内酯和数均分子量Mn＝45000的聚己内酯的重量比为(0.5-2)：(8-9.5)，优选1:9。
5.根据权利要求1所述的聚己内酯微球凝胶，其特征在于：按重量百分比，其包括20-40％聚己内酯微球，60-80％的羧甲基纤维素CMC水凝胶。
6.根据权利要求5所述的聚己内酯微球凝胶，其特征在于：进一步包括0.3-1％的甘油，优选0.8％。
7.根据权利要求1所述的聚己内酯微球凝胶，其特征在于：所述聚己内酯微球包括以下步骤制备：
(1)将数均分子量Mn＝7000的聚己内酯PCL溶解在二氯甲烷DCM，制备10
w/w％浓度的第一溶液；
将数均分子量Mn＝45000的聚己内酯PCL溶解在二氯甲烷DCM，制备10w/w％浓度的第二溶液；
然后将第一、第二溶液混合，制成有机相；
(2)将聚乙烯醇和聚维酮K30加水混合溶解，制成1.5w/v％的表面活性剂水溶液；
(3)将上述有机相倒入水相中高速剪切匀质，制得微球悬浮液，然后继续搅拌，去除有机溶剂，水洗，制得微球。
8.根据权利要求7所述的聚己内酯微球凝胶，其特征在于：所述聚乙烯醇和聚维酮K30的质量比为2:8。
9.根据权利要求7所述的聚己内酯微球凝胶，其特征在于：将所述聚己内酯微球进一步与羧甲基纤维素CMC水凝胶混合，然后加入甘油，继续混匀制成聚己内酯微球凝胶。
10.根据权利要求9所述的聚己内酯微球凝胶，其特征在于：所述羧甲基纤维素CMC水凝胶的浓度为9％。
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