CN109998997B - 一种利用膜乳化法制备聚酯类有机高分子微球的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种利用膜乳化法制备聚酯类有机高分子微球的方法，涉及医疗器械和药物制备领域，较之现有技术，本发明制备的微球粒度分布更窄、制备方法更简单直接、收率更高。本发明将聚酯类有机高分子材料溶于有机溶剂中为油相。将一定量的促渗透剂、表面活性剂、成膜剂、增稠剂中的一种或一种以上溶于水中，为水相。利用聚酯类有机高分子材料不溶于水的特性，施加压力将油相溶液从膜管的一面挤出另一与水相接触的面，挤出的油相液滴在水相中固化，经过固液分离、干燥得到粒径符合临床要求的微球。通过本发明制得的聚酯类有机高分子聚合物微球可以用于美容、医疗等行业。

Description

一种利用膜乳化法制备聚酯类有机高分子微球的方法

技术领域

本发明涉及医药制备领域，具体涉及一种利用膜乳化法制备聚酯类有机高分子微球的方法。

背景技术

随着人年龄增长或受疾病影响，人体的肌肉和胶原蛋白组织会产生不同程度的功能性退化，造成胃液返流、尿失禁、皮肤凹陷等问题，由此人们发明了多种填充剂来填补凹陷的皮肤或通过异物刺激肌肉和胶原蛋白的再生长，比如牛胶原蛋白、玻尿酸等。但随着时间的推移，人们发现这些填充剂不是填充效果维持不长.为此,人们又用生物体内不可降解的材料,如聚乙烯醇(PVA),聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)等制成微球作为填充剂，但这些材料在生物体内留存时间达长后，后释放有害物质，或引发一系列的副反应，危害机体健康，人们盼望某种对人体组织友好又可降解的材料来替代。生物可降解的高分子材料应运而生，该类型的材料对人体无毒无排斥反应，而且可以随着人体代谢降解慢慢排出体外，这一过程可以根据需要调节材料的分子量等参数，使降解时间从1周到长达数年不等。聚己内酯，英文名为Polycaprolactone，简称PCL；聚乳酸，英文名为Poly lactide简称PLA，左旋聚乳酸，英文名为Poly L-lactide，简称PLLA；丙交酯-乙交酯共聚物，英文名为Poly(lactide-co-glycolide)，简称PLGA，就是该种材料的优秀代表，属于聚酯类，其分子量与歧化度随起始物料的种类和用量不同而异。这些材料在体内与生物细胞相容性很好，细胞可在其基架上正常生长，并可降解成CO2和H2O。为了便于注射植入我们通常把这类型的材料加工成球形，可以平滑的通过针头进行注射。由于人体吞噬细胞的存在这种球形的直径要至少达到20微米以上，但也不能过大，过大容易堵塞针头甚至引起皮肤破裂。我们一般要求粒径在30-80微米。

目前世界上制作医药领域可降解有机聚合物微球的工艺主要有三种，微射流法、高速均质乳化法和喷雾干燥法。微射流法和离子交联法主要用于纳米微球的制备，作为填充剂使用的微球有一定粒径要求；喷雾干燥法制得的微球大小不均，微球易粘连，更重要的是成本高，极少用于大生产。最常采用的是高速均质乳化法，利用该类均聚物不溶于水溶于有机溶剂的性质，我们将溶解的高分子均聚物分散到水中，再将其中的有机溶剂挥发，经过固液分离、干燥得到微球。

高速均质乳化法用来制备粒径小的微球，如2～3μm的微球，是没有问题的。如CN105232474A制备微球，在珠子辅助的乳化下，使用常规的低速搅拌器，如磁力搅拌器，即可达到很好的乳化分散效果，结合简单的差速离心方法，可获得粒径均匀的PLGA微球。但是2～3μm的微球在生物体内很容易随组织液流走，或被巨噬细胞吞噬。因此，有些产品，如皮肤填充剂Ellanse，规定了产品的粒径范围为25～55μm，这对高速均质乳化法是一个难题，虽然筛分也能达到要求，但收率会大大下降。发明CN201410177510也是采用的这种方法，发明人将溶解的PCL加入到快速搅拌的水中，形成乳化液，得到微球。该方式最大的问题是收率低，快速机械搅拌分散的微球粒径分布过宽，要得到30-80微米的微球需要筛分，收率低且不稳定。

日本的spg膜乳化法是另一种乳化-溶剂挥发法，该方法是通过一定孔径的膜管对乳化的微粒粒径进行控制，这就使得符合粒径分布要求的微球的量提高了数倍，由于刚乳化完的微球表面容易粘连，搅拌条件下往往粘结成块，在一些应用实例中发明人使用很高的沉降罐使得微球在水中慢慢沉降时候固化。但是这种应用是很难在实际生产中大规模使用，一些固化时间长的材料根本不适用。

发明内容

为解决以上技术上的不足，本发明巧妙通过控制油相浓度和水相配制，使得这一问题得到了根本的改善。乳化完成的微球在搅拌开启的情况下不会粘连，完美解决了这一问题。

本发明是通过以下技术方案实现的：

本发明所述的膜乳化法是指通过无机膜微孔将油相在外加压力的作用下，压入连续的水相中形成乳液状，通过控制分散压力和膜孔径，实现乳状液滴的单分散性。

所说的微球(microspheres)是指药物溶解和/或分散于生物可降解高分子材料中，或单含生物可降解高分子材料制成的微小球状实体，球形或类球形，微球粒径范围一般为0.5-300μm，一般制备成混悬剂供注射用。

生物可降解高分子材料的特性粘度为0.10-5.0dL/g,优选范围0.5-4.0dL/g,最佳范围1.0-2.0dL/g。生物可降解高分子材料的特性粘度(intrinsic viscosity)测定方法:

将PCL用氯仿配制成约0.5％(w/v)的溶液，于30℃采用Cannon-Fenske玻璃毛细管粘度计测定其特性粘度。

本发明所说的生物可降解有机高分子材料的分子量可以是为5,000-500,000道尔顿。所述分子量指“重均分子量”，简称为“分子量”。为方便描述，下文对生物可降解有机高分子材料的特性粘度、分子量在其括号中进行表示。如“PCL(0.9,100,000)”表示，特性粘度为0.9dL/g，分子量为100,000道尔顿的聚己内酯。

利用膜乳化法制备有机高分子微球的方法，包括以下步骤：

a)水相配制：利用含有促渗透剂、表面活性剂、成膜剂、增稠剂的两种或两种以上溶液混合作为水相；

所述促渗透剂包括但不限于氯化钠、甘露醇、山梨糖醇、吐温80；

所述表面活性剂包括但不限于吐温80、脂肪酸山梨坦、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、脂肪酸甘油酯；

所述成膜剂包括但不限于：聚乙烯醇、聚丙烯醇、明胶、阿拉伯胶、右旋糖酐硫酸脂、透明质酸、果胶、卡拉胶；

所述增稠剂包括但不限于：明胶、淀粉、卡拉胶、海藻酸钠、壳聚糖、果糖、羧甲基纤维素钠、高取代羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素；

b)油相配制：将生物可降解高有机分子材料溶解于有机溶剂中，所述的有机溶剂选自卤代烃(如二氯甲烷、氯仿、氯乙烷、二氯乙烷、三氯乙烷等)、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙醚、环己烷、苯甲醇或它们的混合溶剂；优选二氯甲烷；

制成的混合溶液粘度指动力粘度，指液体在一定剪切应力下流动时内磨擦力的量度，其值为加于流动液体的剪切应力和剪切速率之比。法定计量单位中以帕/秒(Pa·s)为单位。习惯用厘泊(Cp)为单位，1cp＝10-3Pa·s。；

c)膜乳化法制备微球：采用0.1-10000mpa压力，将油相挤压过膜管，膜孔5-100μm，挤入连续的水相中，水相流速50-10000ml/min；

d)乳液挥发干燥，微球固化成型，过滤，洗涤，收集。

促渗透剂含量为0.01-3.00％；优选的为0.5-2.0％；更优选的为0.8-1.5％；表面活性剂含量为0.01-2.00％；优选的为0.05-1.50％；更优选的为0.1-1.0％；成膜剂含量为0.01-10％；优选的为0.1-8.0％；更优选的为1.0-6.0％；增稠剂含量为0.01-10.0％；优选的为1-8％；更优选的为3-5％。

步骤b)油相配制中所述溶液粘度为1-2000cp，优选的为10-1500cp；更优选的为500-1300cp。

步骤c)膜乳化法制备微球中所述压力为0.1-10000mpa，优选的为100-8000mpa；更优选的为500-2000mpa。

有机高分子包括但不限于聚已内酯(PCL)、左旋聚乳酸(PLLA)、聚乳酸(PLA)、按不同丙交酯与乙交酯比例聚合而成的丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)，或这些聚酯中的两种或两种以上的混合物，或由已内酯与丙交酯和\或乙交酯按不同比例共聚而成的聚合物。

所述PCL、PLLA、PLA、PLGA等聚合物的分子量为5,000-500,000道尔顿；优选的为1,0000-300,000道尔顿；更优选的为3,0000-100,000道尔顿。

所述PCL、PLLA、PLA、PLGA等聚合物的的特性粘度为0.10-5.00dL/g。

利用膜乳化法制备的有机高分子微球，通过调节膜管的尺寸，微球的D50可以从1至150μm不等；跨度span≤2.0；密度、组成、形态均匀；外观为球形，表面光滑。

本发明的有益效果是：本发明所采用的膜乳化法制备微球，所得微球粒径分布较窄，Span(一般Span＝(Dv90-Dv10)/Dv50，用来体现粒度分布的宽度)最低可到1.10，收率较高，工艺简单利于操作，能耗较低，反应时间较短，适宜工业化生产。所用的材料为生物可降解的聚酯类有机高分子材料PCL、PLA、PLLA、PLGA或他们的混合物或已内酯与丙交酯和\或乙交酯按不同比例共聚而成的聚合物，所制得的微球粒径可控，均匀，制备时间短，大大降低生产成本。通过本发明制得的聚酯类有机高分子聚合物微球可以用于美容、医疗等行业，具体的可以用作皮肤填充剂、改善尿失禁、改善胃反流的生物可降解有机高分子微球，载有生物活性成分(治疗作用的化合物、疫苗等)的微球还可用于治疗不同的适应症。

附图说明

图1为实施例1中制备的微球显微镜照片。

图2为实施例2中制备的微球显微镜照片。

图3为实施例3中制备的微球显微镜照片。

图4为实施例4中制备的微球显微镜照片。

图5为实施例6中制备的微球显微镜照片。

图6为实施例7中制备的微球显微镜照片。

图7为实施例8中制备的微球显微镜照片。

图8为实施例9中制备的微球显微镜照片。

图9为实施例10中制备的微球显微镜照片。

具体实施方式

以下通过实施例和试验例来进一步说明本发明，但并不限于此。

实施例1

称取77.4gMn为93200的PCL溶解在二氯甲烷中(溶液粘度为1200cp)，通过膜乳化法，压力1500mpa，将油相溶液分散到高速剪切含(0.1％)氯化钠，(0.5％)聚丙烯醇，(1％)卡拉胶水溶液和(0.2％)吐温80的混合溶液中，将所得微球过滤、洗涤、干燥。微球平均直径约35μm，Span1.25，收率约为80％，实施例1制备的微球显微镜照片如图1所示。

实施例2

称取88.7gMn为56000的PCL溶解在丙酮中(溶液粘度为1100cp)，通过膜乳化法，压力3500mpa，将油相溶液分散到高速剪切含(0.2％)聚乙烯醇，(0.2％)脂肪酸山梨坦(Span)，和(0.5％)海藻酸钠水溶液中，将所得微球过滤、洗涤、干燥。微球平均直径约45μm，Span1.21，收率约为72％，实施例2制备的微球显微镜照片如图2所示。

实施例3

称取53.9gMn为40000的PCL溶解在二氯甲烷中(粘度800cp)，通过膜乳化法，压力800mpa，将油相溶液分散到高速剪切含(1％)聚乙烯醇、(0.1％)吐温80溶液和(2.2％)羧甲基纤维素钠水溶液中，将所得微球过滤、洗涤、干燥。微球平均直径约50μm，Span1.19，收率约为75％，实施例3制备的微球显微镜照片如图3所示。

实施例4

称取85.7gMn为20000的PLGA(75:25)溶解在二氯甲烷中(溶液粘度为700cp)，通过膜乳化法，压力5000mpa，将油相溶液分散到高速剪切含(0.1％)甘露醇，(0.5％)右旋糖酐硫酸酯，(1.5％)羟乙基纤维素水溶液中，将所得微球过滤、洗涤、干燥。微球平均直径约50μm，

Span1.16，收率约为75％，实施例4制备的微球显微镜照片如图4所示。

实施例5

高温将(1.5％)CMC-Na分散并溶解在水中制成凝胶，将实施例3制备的直径为50μm左右PCL微球，均匀分散于(0.1％)CMC-Na凝胶中。

实施例6

称取65.3gMn为35000的PLGA溶解在二氯甲烷中(溶液粘度为1102cp)，通过膜乳化法，压力2800mpa，将油相溶液分散到高速剪切含(0.1％)氯化钠，(1％)聚丙烯醇、(3.8％)羟乙基纤维素水溶液中，将所得微球过滤、洗涤、干燥。微球平均直径约53μm，Span1.23，收率约为77％，实施例6制备的微球显微镜照片如图5所示。

实施例7

称取72.2gMn为33000的PLGA溶解在丙酮中(溶液粘度为1500cp)，通过膜乳化法，压力3600mpa，将油相溶液分散到高速剪切含(0.2％)阿拉伯胶、(1％)卡拉胶水溶液中，将所得微球过滤、洗涤、干燥。微球平均直径约48μm，Span1.19，收率约为75％，实施例7制备的微球显微镜照片如图6所示。

实施例8

称取73.3gMn为24400的PLA溶解在二氯甲烷中(溶液粘度为800cp)，通过膜乳化法，压力2400mpa，将油相溶液分散到高速剪切含(0.5％)聚乙烯醇、(0.12％)吐温80、(3％)羧甲基纤维素钠水溶液中，将所得微球过滤、洗涤、干燥。微球平均直径约51μm，Span1.23，收率约为77％，实施例8制备的微球显微镜照片如图7所示。

实施例9

称取52.1gMn为40000的PLA溶解在二氯甲烷中(溶液粘度为1200cp)，通过膜乳化法，压力1600mpa，将油相溶液分散到高速剪切含(0.5％)明胶、(1.1％)羟丙基甲基纤维素水溶液中，将所得微球过滤、洗涤、干燥。微球平均直径约53μm，Span1.26，收率约为80-89％，实施例9制备的微球显微镜照片如图8所示。

实施例10

称取54.9gMn为45500的PCL溶解在二氯甲烷中(溶液粘度为700cp)，采用高速均质乳化法，将油相溶液分散到含(0.1％)聚乙烯醇水溶液、(0.5％)明胶水溶液和(3.7％)微晶纤维素水溶液中，将所得微球过滤、洗涤、干燥。微球平均直径约80μm，Span1.98，收率约为50-60％，实施例10制备的微球显微镜照片如图9所示。

表1微球信息汇总表

实施例	高分子材料	制备方法	30-90μmPCL微球回收率	Span	外观形态
						1	PCL	膜乳化法	58％	1.25	表面光滑，形态良好
2	PCL	膜乳化法	74％	1.21	表面光滑，形态良好
						3	PCL	膜乳化法	82％	1.19	表面光滑，形态良好
4	PLGA	膜乳化法	85％	1.16	表面光滑，形态良好
						6	PLGA	膜乳化法	79％	1.23	表面光滑，形态良好
7	PLGA	膜乳化法	81％	1.19	表面光滑，形态良好
						8	PLA	膜乳化法	78％	1.23	表面光滑，形态良好
9	PLA	膜乳化法	82％	1.26	表面光滑，形态良好
						10	PCL	均质法	56％	3.06	表面光滑，大小不一

经过上述实施例进行比较，膜乳化法得到的微球收率大大提高，粒径跨度Span小，表面光滑，形态良好，更有利于应用。

以上所述仅是本专利的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本专利技术原理的前提下，还可以做出若干改进和替换，这些改进和替换也应视为本专利的保护范围。

Claims (8)

1.一种利用膜乳化法制备用于美容、医疗的聚酯类有机高分子微球的方法，其特征在于，包括以下步骤：

a)水相配制：利用含有促渗透剂、成膜剂、增稠剂的两种或两种以上溶液混合作为水相；

所述促渗透剂选自氯化钠或甘露醇；

所述成膜剂选自聚丙烯醇或阿拉伯胶或右旋糖酐硫酸脂或聚乙烯醇；

所述增稠剂选自卡拉胶或羟乙基纤维素或羧甲基纤维素钠；

b)油相配制：将聚酯类有机高分子溶解于选自卤代烃类二氯甲烷、氯仿、氯乙烷、二氯乙烷、三氯乙烷及乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙醚、环己烷、苯甲醇或它们的混合溶剂中，制成混合溶液；溶液粘度为700-1500cp；

c)膜乳化法制备微球：采用2800-5000mpa压力，将油相挤压过膜管，膜孔5-100um，挤入连续的水相中，水相流速50-10000ml/min；

d)乳液挥发干燥，微球固化成型，过滤，洗涤，收集；

所述促渗透剂含量为0.01-3.00％；所述成膜剂含量为0.01-10％；所述增稠剂含量为0.01-10.0％；

所述有机高分子为按不同丙交酯与乙交酯比例聚合而成的丙交酯-乙交酯共聚物、聚ε-己内酯，左旋聚丙交酯，聚乙交酯、聚丙交酯。

2.根据权利要求1所述一种利用膜乳化法制备用于美容、医疗的聚酯类有机高分子微球的方法，其特征在于：所述促渗透剂含量为0.5-2.0％；所述成膜剂含量为优选的为0.1-8.0％；所述增稠剂含量为1-8％。

3.根据权利要求2所述一种利用膜乳化法制备用于美容、医疗的聚酯类有机高分子微球的方法，其特征在于：所述促渗透剂含量为0.8-1.5％；所述成膜剂含量为1.0-6.0％；所述增稠剂含量为3-5％。

4.根据权利要求1所述一种利用膜乳化法制备用于美容、医疗的聚酯类有机高分子微球的方法，其特征在于：步骤b)油相配制中所述溶液粘度为500-1300cp。

5.根据权利要求1所述一种利用膜乳化法制备用于美容、医疗的聚酯类有机高分子微球的方法，其特征在于：所述聚ε-己内酯，左旋聚丙交酯，聚乙交酯、聚丙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物、分子量为5，000-500，000道尔顿。

6.根据权利要求5所述一种利用膜乳化法制备用于美容、医疗的聚酯类有机高分子微球的方法，其特征在于：所述聚ε-己内酯，左旋聚丙交酯，聚乙交酯、聚丙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物的分子量为1，0000-300,000道尔顿。

7.根据权利要求6所述一种利用膜乳化法制备用于美容、医疗的聚酯类有机高分子微球的方法，其特征在于：所述聚ε-己内酯，左旋聚丙交酯，聚乙交酯、聚丙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物的分子量为3，0000-100,000道尔顿。

8.根据权利要求1所述一种利用膜乳化法制备用于美容、医疗的聚酯类有机高分子微球的方法，其特征在于：所述聚ε-己内酯，左旋聚丙交酯，聚乙交酯、聚丙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物的特性粘度为0.10-5.00dL/g。

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