CN112999990A - 一种壳聚糖/聚己内酯复合物微球凝胶 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种壳聚糖/聚己内酯复合物微球凝胶，相比现有的微球凝胶，增加了亲水、吸水性，具有更好的组织相容性，同时制备的微球粒径分布更窄。其包括壳聚糖/聚己内酯复合物微球，羧甲基纤维素CMC水凝胶，所述聚己内酯微球均匀分散在羧甲基纤维素CMC水凝胶中，所述壳聚糖/聚己内酯复合物为壳聚糖和聚己内酯熔融共混物，所述壳聚糖/聚己内酯复合微球凝胶为注射植入剂。

Description

一种壳聚糖/聚己内酯复合物微球凝胶
技术领域
本发明属于医药领域，尤其涉及一种壳聚糖/聚己内酯复合物微球凝胶。
背景技术
目前皮肤填充注射材料从主要分为可降解型和非降解型，其中，可降解材料通常透明质酸类、胶原蛋白类、聚左乳酸和羟基磷灰石等聚合物。目前皮肤填充物发展到第三代的合成的聚合物填充物，例如聚乳酸(PLA)或聚己内酯(PCL)，由于其在人体中的分解非常缓慢，因而第三代填充物比第一代胶原蛋白和第二代透明质酸填充物(它们是吸收性填充物)具有更长的持续时间。但是其仍面临各种问题需待解决。
WO2009/014441A1公开了包含PCL的微粒及其用途，流动性能的较好的微球，其中使用粘度较高且包含增溶的PCL及表面活性剂的初始混合物，在制备微球中采用甲基纤维素作为表面活性剂，而不是采用诸如EP 1872803或US2003/0157187所述的聚乙烯醇(PVA)的生物相容性有限的表面活性剂。采用较高浓度的PVA制成的粘性水溶液能够通过快速将PCL溶液加入强力搅拌的表面活性剂溶液中来制备PCL微球，能够制备得到非常小的形态适宜的粒子，但是在38-75um大小范围内的粒子的收率较低。当采用MC作为表面活性剂时，该方法的收率得到较大提高。然而，WO2009/014441A1公开的方法制备得到的微球不能很好的控制聚合物微球的尺寸，导致粒度分布分散，为进一步获得窄分布的微球尺寸，则需进一步采用分离的方法如过滤除去才能获得，但这将导致生产工艺复杂，不利于批量生产。
聚己内酯为疏水性载体，为半结晶型高聚物，其非晶相结构利于提高纳米纤维的弹性，晶相结构利于提升纳米纤维的力学强度。因而，聚己内酯在体系中的晶相形态直接影响到微球的流动性、粘度、强度等，而在注射过程中，可降解聚酯微球的粒径越大，使用的针头以及推力越大，会造成使用者的不适感，严重会导致针头堵塞。同时聚己内酯在运输、储存过程中，温差变化反复，在一些报道中发现埋线材料产品尽管没有打开，但是运输存储的温度直接决定了产品玻璃化即“脆化”的形成(参见《精修线雕埋线抗衰老综合临床实用指南》，第12页)。可见聚己内酯在体系能够保持稳定性，对保持产品的流动性具有重要影响。
CN 106063948 A公开了一种长效皮下植入物及其制备方法，含有可降解聚氨酯包裹胶原蛋白的复合颗粒其中可降解聚氨酯重量百分含量为0.1-50％，胶原蛋白百分含量为0.1-50％，其它组份含量为：0.1-80％，制备得到的复合颗粒大小直径范围为60um-400um。CN 106492284 A公开了一种生物可降解充填材料的制备方法及其产品和应用，(1)将基体材料与分散相材料按质量比10:0～6:4混合并溶于有机溶剂中，制得高分子有机溶剂；所述基体材料为聚对二氧环己酮；所述分散相材料为聚左旋乳酸、聚已内酯、聚乳酸或聚乙醇酸中的一种或多种；(2)利用机械法或乳化法中的一种处理步骤(1)中制得的高分子有机溶剂，制得微球。制得的微球粒径大小相近、可控，其填充性能好，安全可降解。CN110327497A公开了一种含微球的注射用凝胶及其制备方法，其包括载体和分散在该载体中的用于承担填充支撑功能的可降解聚酯微球，其中，载体由高分子材料颗粒与生理缓冲液配制而成，该可降解聚酯微球均匀分散在载体中，可以避免局部注射引起的填充物不均匀等问题。
CN110623944 A公开了一种胰高血糖素样肽-1类似物缓释微球制剂，微球胰高血糖素样肽-1类似物，β-环糊精衍生物，PLGA和聚己内酯混合物和PEG。在PLGA中加入少量聚己内酯(PCL)共混后，在PEG的作用下，可加速PLGA和PCL的相分离，形成PLGA/PCL双层微球结构。避免了微球的突释现象，改善了释药特性，又能延长微球的释药周期。但其共混方法为将PLGA、聚己内酯(PCL)和PEG加入二氯甲烷和乙酸乙酯的混合溶液溶解，即简单的物理混合，并未影响各自聚合物性能。CN110882232 A公开了一种疫苗，其包含抗原以及可生物降解的聚合物共混物基质，所述聚合物共混物含有疏水聚合物聚己内酯和两亲嵌段共聚物，该共混物也是将上述两种聚合物溶于含有氯仿和MPLA的油相。因此，目前聚己内酯微球中聚己内酯聚合物的共混仅是多种不同聚合物的简单溶解混合，并未解决聚己内酯微球的不足。
发明内容
本申请要解决的技术问题是提供一种壳聚糖/聚己内酯复合物微球凝胶，其适用于体内注射植入或填充，相比现有的微球凝胶，增加了亲水、吸水性，具有更好的组织相容性，同时制备的微球粒径分布更窄，制备效率更高；同时由于悬浮性能提升，减少了在长期贮存中微球的粘连聚集，更适宜临床安全应用。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
本发明提供一种壳聚糖/聚己内酯复合物微球凝胶，其特征在于：其包括壳聚糖/聚己内酯复合物微球，羧甲基纤维素CMC水凝胶，所述聚己内酯微球均匀分散在羧甲基纤维素CMC水凝胶中，所述壳聚糖/聚己内酯复合物为壳聚糖和聚己内酯熔融共混物，所述壳聚糖/聚己内酯复合微球凝胶为注射植入剂。
按重量百分比，其包括20-40％壳聚糖/聚己内酯复合物，60-80％的羧甲基纤维素CMC水凝胶。还进一步包括0.3-1％的甘油，优选0.8％。
所述壳聚糖粘均分子量在50-70kDa之间，优选55kDa，脱乙酰度80-85％之间。
所述壳聚糖/聚己内酯复合物微球的D10为9-12μm，优选10μm、11μm，D50为30-35μm，优选32μm、33μm、34μm，D90为35-42μm，优选36μm、38μm、40μm。
所述壳聚糖/聚己内酯复合物微球的粒径跨度值为0.8-0.9，优选0.85、0.87，所述跨度值为(D90-D10)/D50。
所述壳聚糖/聚己内酯复合物中，按重量比，壳聚糖与聚己内酯比例为(0.5-5)：(99.5-95)，优选1:99。
所述聚己内酯的数均分子量Mn为25000-40000，优选30000。
所述壳聚糖/聚己内酯复合物采用如下方法制备：将干燥的聚己内酯PCL和壳聚糖CS在150-180℃下熔融共混，优选160℃、165℃，制得壳聚糖/聚己内酯共混物。
本发明还进一步提供壳聚糖/聚己内酯复合物微球制备方法，包括如下步骤：
(1)制备壳聚糖/聚己内酯复合共混物；
(2)将上述壳聚糖/聚己内酯共混物溶解在二氯甲烷-乙醇中，制成10-30w/w％浓度的有机相；
(3)制备1.5w/v％的表面活性剂水溶液，所述表面活性剂选自聚乙烯醇、甲基纤维素、聚维酮，优选聚乙烯醇；
(4)将上述有机相倒入水相中高速剪切匀质，制得微球悬浮液，然后继续搅拌，去除有机溶剂，水洗，制得微球。
所述二氯甲烷-乙醇的体积比9:1。
本发明还进一步提供壳聚糖/聚己内酯复合物微球凝胶的制备方法：将上述壳聚糖/
聚己内酯复合物微球与羧甲基纤维素CMC水凝胶混合，加入甘油，继续混匀制成聚己内酯微球凝胶。
所述羧甲基纤维素CMC水凝胶的浓度为9％。
有益效果：
1、本发明的微球凝胶通过采用壳聚糖/聚己内酯的熔融共混物，具有更好的亲水、吸水性，提高了组织相容性，另一方面也使其制备的微球粒径跨度更小，分布更均匀集中。
2、本发明的微球凝胶制备的微球粒径跨度值为0.8-0.9，粒径分布更窄，制备效率更高。
3、本发明的微球凝胶，在长期贮存中能减少微球的粘连聚集，更适宜注射。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但并不对发明本身构成限制。
实施例1
壳聚糖/聚己内酯复合共混物制备：
将干燥的99g聚己内酯PCL(数均分子量Mn＝30000)和1g壳聚糖CS(粘均分子量55kDa，脱乙酰度为82.3％)置于矩流变仪中，再以转子转速150r/min，165℃下熔融共混10min，待转矩水平后停止，即得壳聚糖/聚己内酯共混物。
将上述壳聚糖/聚己内酯共混物粉碎成细粉，取10g壳聚糖/聚己内酯共混物溶解在二氯甲烷-乙醇(体积比9:1)，制成20w/w％浓度的有机相。
制备1.5w/v％的表面活性剂聚乙烯醇水溶液，为水相。将该水相溶液加入2％体积分数的二氯甲烷进行预饱和，此步骤可以减少挥发溶剂时PCL在溶液表面的析出。然后将有机相倒入水相中高速剪切匀质，制得微球悬浮液。
将上述微球悬浮液在25℃下以200rpm的速度搅拌12小时，去除有机溶剂，然后反复水洗，制得微球。
配制CMC水凝胶：将羧甲基纤维素钠粉末逐步加入60℃热水中并搅拌，待溶解均匀后湿热蒸汽灭菌(121℃ 30min)，冷却后待用，制得9％的CMC水凝胶。
将上述干燥微球与CMC水凝胶按3:7的比例混合，再加入甘油(在该凝胶体系中重量含量为0.8％)，使其均匀分散在CMC水凝胶中。
实施例2
壳聚糖/聚己内酯复合共混物制备：
将干燥的95g聚己内酯PCL(数均分子量Mn＝30000)和5g壳聚糖CS(粘均分子量55kDa，脱乙酰度为82.3％)置于矩流变仪中，再以转子转速150r/min，165℃下熔融共混10min，待转矩水平后停止，即得壳聚糖/聚己内酯共混物。
然后继续制备壳聚糖/聚己内酯微球凝胶，其余步骤同实施例1。
实施例3
壳聚糖/聚己内酯复合共混物制备：
将干燥的90g聚己内酯PCL(数均分子量Mn＝30000)和10g壳聚糖CS(粘均分子量55kDa，脱乙酰度为82.3％)置于矩流变仪中，再以转子转速150r/min，165℃下熔融共混10min，待转矩水平后停止，即得壳聚糖/聚己内酯共混物。
然后继续制备壳聚糖/聚己内酯微球凝胶，其余步骤同实施例1。
实施例4
壳聚糖/聚己内酯复合共混物制备：
将干燥的99.5g聚己内酯PCL(数均分子量Mn＝30000)和0.5g壳聚糖CS(粘均分子量55kDa，脱乙酰度为82.3％)置于矩流变仪中，再以转子转速150r/min，165℃下熔融共混10min，待转矩水平后停止，即得壳聚糖/聚己内酯共混物。
然后继续制备壳聚糖/聚己内酯微球凝胶，其余步骤同实施例1。
实施例5
壳聚糖/聚己内酯复合共混物制备：
将干燥的99g聚己内酯PCL(数均分子量Mn＝45000)和1g壳聚糖CS(粘均分子量55kDa，脱乙酰度为82.3％)置于矩流变仪中，再以转子转速150r/min，165℃下熔融共混10min，待转矩水平后停止，即得壳聚糖/聚己内酯共混物。
然后继续制备壳聚糖/聚己内酯微球凝胶，其余步骤同实施例1。
实施例6
壳聚糖/聚己内酯复合共混物制备：
将干燥的99g聚己内酯PCL(数均分子量Mn＝30000)和1g壳聚糖CS(粘均分子量90kDa，脱乙酰度为88.7％)置于矩流变仪中，再以转子转速150r/min，165℃下熔融共混10min，待转矩水平后停止，即得壳聚糖/聚己内酯共混物。
然后继续制备壳聚糖/聚己内酯微球凝胶，其余步骤同实施例1。
实施例7
壳聚糖/聚己内酯复合共混物制备：
将干燥的99g聚己内酯PCL(数均分子量Mn＝30000)和1g壳聚糖CS(粘均分子量160kDa，脱乙酰度为86.7％)置于矩流变仪中，再以转子转速150r/min，165℃下熔融共混10min，待转矩水平后停止，即得壳聚糖/聚己内酯共混物。
然后继续制备壳聚糖/聚己内酯微球凝胶，其余步骤同实施例1。
实施例8
壳聚糖/聚己内酯复合共混物制备：
将干燥的99g聚己内酯PCL(数均分子量Mn＝30000)和1g壳聚糖CS(粘均分子量55kDa，脱乙酰度为82.3％)置于矩流变仪中，再以转子转速150r/min，165℃下熔融共混10min，待转矩水平后停止，即得壳聚糖/聚己内酯共混物。
将上述壳聚糖/聚己内酯共混物粉碎成细粉，取10g壳聚糖/聚己内酯共混物溶解在二氯甲烷，制成20w/w％浓度的有机相。
其余步骤同实施例1。
实施例9
壳聚糖/聚己内酯复合共混物制备：
将干燥的99g聚己内酯PCL(数均分子量Mn＝30000)和1g壳聚糖CS(粘均分子量55kDa，脱乙酰度为82.3％)置于矩流变仪中，再以转子转速100r/min，160℃下熔融共混15min，待转矩水平后停止，即得壳聚糖/聚己内酯共混物。
将上述壳聚糖/聚己内酯共混物粉碎成细粉，取10g壳聚糖/聚己内酯共混物溶解在二氯甲烷-乙醇(体积比9:1)，制成30w/w％浓度的有机相。
制备1.5w/v％的表面活性剂聚乙烯醇水溶液，为水相。将该水相溶液加入2％体积分数的二氯甲烷进行预饱和，此步骤可以减少挥发溶剂时PCL在溶液表面的析出。然后将有机相倒入水相中高速剪切匀质，制得微球悬浮液。
将上述微球悬浮液在25℃下以200rpm的速度搅拌12小时，去除有机溶剂，然后反复水洗，制得微球。
配制CMC水凝胶：将羧甲基纤维素钠粉末逐步加入60℃热水中并搅拌，待溶解均匀后湿热蒸汽灭菌(121℃ 30min)，冷却后待用，制得9％的CMC水凝胶。
将上述干燥微球与CMC水凝胶按3:7的比例混合，再加入甘油(在该凝胶体系中重量含量为0.8％)，使其均匀分散在CMC水凝胶中。
实施例10
壳聚糖/聚己内酯复合共混物制备：
将干燥的99g聚己内酯PCL(数均分子量Mn＝30000)和1g壳聚糖CS(粘均分子量55kDa，脱乙酰度为82.3％)置于矩流变仪中，再以转子转速100r/min，180℃下熔融共混10min，待转矩水平后停止，即得壳聚糖/聚己内酯共混物。
将上述壳聚糖/聚己内酯共混物粉碎成细粉，取10g壳聚糖/聚己内酯共混物溶解在二氯甲烷-乙醇(体积比9:1)，制成20w/w％浓度的有机相。
制备2w/v％的表面活性剂甲基纤维素水溶液，为水相。将该水相溶液加入2％体积分数的二氯甲烷进行预饱和，此步骤可以减少挥发溶剂时PCL在溶液表面的析出。然后将有机相倒入水相中高速剪切匀质，制得微球悬浮液。
将上述微球悬浮液在25℃下以200rpm的速度搅拌12小时，去除有机溶剂，然后反复水洗，制得微球。
配制CMC水凝胶：将羧甲基纤维素钠粉末逐步加入60℃热水中并搅拌，待溶解均匀后湿热蒸汽灭菌(121℃ 30min)，冷却后待用，制得9％的CMC水凝胶。
将上述干燥微球与CMC水凝胶按3:7的比例混合，再加入甘油(在该凝胶体系中重量含量为0.8％)，使其均匀分散在CMC水凝胶中。
实施例11
壳聚糖/聚己内酯复合共混物制备：
将干燥的99g聚己内酯PCL(数均分子量Mn＝30000)和1g壳聚糖CS(粘均分子量55kDa，脱乙酰度为82.3％)置于矩流变仪中，再以转子转速150r/min，160℃下熔融共混15min，待转矩水平后停止，即得壳聚糖/聚己内酯共混物。
将上述壳聚糖/聚己内酯共混物粉碎成细粉，取10g壳聚糖/聚己内酯共混物溶解在二氯甲烷-乙醇(体积比9:1)，制成10w/w％浓度的有机相。
制备2w/v％的表面活性剂聚维酮水溶液，为水相。将该水相溶液加入2％体积分数的二氯甲烷进行预饱和，此步骤可以减少挥发溶剂时PCL在溶液表面的析出。然后将有机相倒入水相中高速剪切匀质，制得微球悬浮液。
将上述微球悬浮液在25℃下以200rpm的速度搅拌12小时，去除有机溶剂，然后反复水洗，制得微球。
配制CMC水凝胶：将羧甲基纤维素钠粉末逐步加入60℃热水中并搅拌，待溶解均匀后湿热蒸汽灭菌(121℃ 30min)，冷却后待用，制得9％的CMC水凝胶。
将上述干燥微球与CMC水凝胶按3:7的比例混合，再加入甘油(在该凝胶体系中重量含量为0.8％)，使其均匀分散在CMC水凝胶中。
对比例1
将10克的Mn为42500的PCL溶解在DCM(10w/w％)中，将该溶液分散在含有0.8％甲基纤维素MC的1000ml水中，搅拌(1000rpm)，将所得到的微球过滤、洗涤并干燥，制得微球。随后，将30％的微球分散在9％的CMC水凝胶中，其中含有0.1％的甘油，制得微球凝胶。
对比例2
壳聚糖/聚己内酯共混物制备：
将干燥的9.95g聚己内酯PCL(数均分子量Mn＝30000)和0.05g壳聚糖CS(粘均分子量55kDa，脱乙酰度为82.3％)溶解在二氯甲烷-三氟乙酸(体积比9.9:0.1)，制成20w/w％浓度的有机相。
制备1.5w/v％的表面活性剂聚乙烯醇水溶液，为水相。将该水相溶液加入2％体积分数的二氯甲烷进行预饱和，此步骤可以减少挥发溶剂时PCL在溶液表面的析出。然后将有机相倒入水相中高速剪切匀质，制得微球悬浮液。
将上述微球悬浮液在25℃下以200rpm的速度搅拌12小时，去除有机溶剂，然后反复水洗，制得微球。
配制CMC水凝胶：将羧甲基纤维素钠粉末逐步加入60℃热水中并搅拌，待溶解均匀后湿热蒸汽灭菌(121℃ 30min)，冷却后待用，制得9％的CMC水凝胶。
将上述干燥微球与CMC水凝胶按3:7的比例混合，再加入甘油(在该凝胶体系中重量含量为0.8％)，使其均匀分散在CMC水凝胶中。
实验例1：壳聚糖/聚己内酯共混物体外降解实验
取实施例1-7的壳聚糖/聚己内酯共混物，称重(W0)后浸泡在10mLPBS(0.01M，pH＝7.4)溶液中，放入37℃摇床中，摇速60r/min。每周更换PBS溶液，以4周为一个降解期，测定24周。在每一个降解期结束，取出样品，用蒸馏水彻底冲洗，真空冷冻干燥至恒重(Wt)。降解率＝(W0-Wt)/W0×100％。
表1壳聚糖/聚己内酯共混物降解率
Figure BDA0002959026140000081
Figure BDA0002959026140000091
实验结果表明，当壳聚糖含量在10％以上时，壳聚糖/聚己内酯共混物的体外降解率明显上升，不利于注射填充。在0.5-5％之间，壳聚糖/聚己内酯共混物的体外降解率无明显变化。
实验例2：微球的吸水、复溶性能测试
接触角和吸水率的测试方法：接触角的测试采用外形图像分析法，将液滴滴于固体样品表面,通过显微镜头与相机获得液滴的外图像,再运用数字图像处理和一些算法将图像中的液滴的接触角计算出来。
吸水率测试方法：取一定重量干燥处理后的微球W0克，放入不锈钢网笼内，置于500mL蒸馏水中，放置8小时，取出直至不锈钢网笼不滴水为止，称量微球的重量W1克。吸水率＝(W1-W0)/W0×100％。
悬浮时间的测定方法：将实施例得到的干燥微球重新溶解于4mL灭菌注射用水中，至形成复合微球的悬浮液,测定悬浮时间。悬浮时间为悬浮液摇匀后到悬浮液液面开始出现分层的时间。
表2壳聚糖/聚己内酯共混物微球的吸水、复溶性能
编号 接触角(°) 吸水率(％) 复溶时间(min)
实施例1 67 17.6 27
实施例2 63 20.4 29
实施例3 60 21.9 28
实施例4 80 13.4 24
实施例5 91 10.8 20
实施例6 95 13.3 22
实施例7 97 15.6 24
实施例8 82 14.6 19
对比例1 128 3.8 16
对比例2 120 4.2 17
实验结果表明，本发明的壳聚糖/聚己内酯共混物微球具有良好的吸水、复溶性能，相比现有纯聚己内酯微球具有更好的吸水性能，由于聚己内酯为疏水性聚合物，与体内组织的相容性不足，其亲水性能的提升，有利于减少组织相容性不足所带来不良反应。
实验例3：微球的粒度检测
采用激光衍射法来测定微球的粒度，将50mg微球与1mL超纯水混合，用涡旋混合20秒，然后超声进行分散。将微球分散液置于粒度分析仪中测量D10,D50，D90，并计算跨度值＝(D90-D10)/D50。结果见表3。
表3微球的粒度检测结果
Figure BDA0002959026140000101
实验结果表明，相对于纯聚己内酯微球，本发明的壳聚糖/聚己内酯共混物微球，能获得粒径分布更为集中的微球，D10在9-12μm，D50在30-35μm，D90在35-42μm，跨度值为0.8-0.9。因此，相对于目前的聚己内酯微球，本发明的微球具有更窄的粒径分布，提高了微球得率，减少不必要的过筛筛分微球操作，利于临床安全应用。
实验例4：微球凝胶贮存稳定性实验
将实施例1、5、6、7、对比例1制备的微球凝胶放置在40℃下放置6个月，将所制备的微球凝胶充分搅拌混匀后检测体系黏度，用1mL注射器吸取样品，套上针头并固定，将样品从针头推出，检验通针性，测定30G针(内径133μm)的通针成功率，通针成功率＝完全通过次数/尝试次数，结果见下表。
表4微球凝胶贮存稳定性实验结果
编号 0月 6月
实施例1 96/100 93/100
实施例5 94/100 78/100
实施例6 95/100 82/100
实施例7 97/100 83/100
对比例1 92/100 80/100
实验结果表明，壳聚糖粘均分子量在50-70kDa之间，脱乙酰度80-85％之间，所制备的壳聚糖/聚己内酯共混物微球不易受温度变化的影响，这可能该微球贮存后不易粘连，能保持较为均匀的分散的状态。

Claims (10)

1.一种壳聚糖/聚己内酯复合物微球凝胶，其特征在于：其包括壳聚糖/聚己内酯复合物微球，羧甲基纤维素CMC水凝胶，所述聚己内酯微球均匀分散在羧甲基纤维素CMC水凝胶中，所述壳聚糖/聚己内酯复合物为壳聚糖和聚己内酯熔融共混物，所述壳聚糖/聚己内酯复合微球凝胶为注射植入剂。
2.根据权利要求1所述的壳聚糖/聚己内酯复合物微球凝胶，其特征在于：所述壳聚糖粘均分子量在50-70kDa之间，优选55kDa，脱乙酰度80-85%之间。
3.根据权利要求1所述的壳聚糖/聚己内酯复合物微球凝胶，其特征在于：所述壳聚糖/聚己内酯复合物微球的D10为9-12µm，优选10µm、11µm，D50为30-35µm，优选32µm、33µm、34µm，D90为35-42µm，优选36µm、38µm、40µm。
4.根据权利要求1所述的壳聚糖/聚己内酯复合物微球凝胶，其特征在于：所述壳聚糖/聚己内酯复合物微球的粒径跨度值为0.8-0.9，优选0.85、0.87，所述跨度值为（D90-D10）/D50。
5.根据权利要求2所述的壳聚糖/聚己内酯复合物微球凝胶，其特征在于：所述壳聚糖/聚己内酯复合物中，按重量比，壳聚糖与聚己内酯比例为（0.5-5）：（99.5-95）。
6.根据权利要求1所述的壳聚糖/聚己内酯复合物微球凝胶，其特征在于：所述聚己内酯的数均分子量Mn为25000-40000，优选30000。
7.根据权利要求1所述的壳聚糖/聚己内酯复合物微球凝胶，其特征在于：所述壳聚糖/聚己内酯复合物采用如下方法制备：将干燥的聚己内酯PCL和壳聚糖CS在160-180℃下熔融共混，制得壳聚糖/聚己内酯共混物。
8.根据权利要求1所述的壳聚糖/聚己内酯复合物微球凝胶，其特征在于：所述壳聚糖/聚己内酯复合物微球制备方法，包括如下步骤：
（1）制备壳聚糖/聚己内酯复合共混物；
（2）将上述壳聚糖/聚己内酯共混物溶解在二氯甲烷-乙醇中，制成10-30 w/w％浓度的有机相；
（3）制备1.5w/v％的表面活性剂水溶液，所述表面活性剂选自聚乙烯醇、甲基纤维素、聚维酮；
（4）将上述有机相倒入水相中高速剪切匀质，制得微球悬浮液，然后继续搅拌，去除有机溶剂，水洗，制得微球。
9.根据权利要求8所述的壳聚糖/聚己内酯复合物微球凝胶，其特征在于：二氯甲烷-乙醇的体积比9:1。
10.根据权利要求1所述的壳聚糖/聚己内酯复合物微球凝胶，其特征在于：按重量百分比，其包括20-40%壳聚糖/聚己内酯复合物，60-80%的羧甲基纤维素CMC水凝胶。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN113769164A (zh) * 2021-09-24 2021-12-10 杭州科腾生物制品有限公司 一种聚己内酯微球及其制备方法和用途

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