KR101706254B1 - 생체조직 수복 또는 재생용 고분자 미세입자의 제조방법 - Google Patents

생체조직 수복 또는 재생용 고분자 미세입자의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 생체조직 수복 또는 재생용 주사제의 주요 성분으로 사용되는 생체적합성 고분자 미세입자를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 생체조직 수복 또는 재생용 고분자 미세입자의 제조방법은 양산에 적합한 공정들로 구성되고, 동시에 생체조직 수복 또는 재생용 필러(filler)로 사용되는 생체적합성 고분자 미세입자를 균일한 형태 및 크기로 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명의 제조방법으로 제조된 생체조직 수복 또는 재생용 고분자 미세입자, 소듐카르복시메틸세룰로오스(sodium carboxymethylcellulose) 및 만니톨(mannitol)을 주사용수에 첨가하고 균질화하여 제조한 주사제는 피내로 쉽게 주사될 수 있고 피시술자의 거부감이 거의 없으며 처진 피부나 지방 감소에 의해 위축된 조직을 효과적으로 수복시키거나 재생시킬 수 있다.

Description

생체조직 수복 또는 재생용 고분자 미세입자의 제조방법{Manufacturing method of polymeric microparticles for restoring or regenerating biological tissue}
본 발명은 생체적합성 고분자 미세입자의 제조방법에 관한 것으로서, 더 상세하게는 생체조직 수복 또는 재생용 주사제의 주요 성분으로 사용되는 고분자 미세입자를 높은 수율로 균일하게 제조하는 방법에 관한 것이다.
피부 분야 조직 수복용 재료로서 다양한 많은 물질이 활용되고 있는데, 콜라겐 현탁액의 경우에는 1981년 소에서 콜라겐을 추출 배양할 수 있게 됨에 따라 사용되기 시작하였다. 이 제품은 체내에서 사라진 콜라겐을 재공급해 줌으로써 조직 수복의 효능을 보여주었으나, 콜라겐의 특성상 1개월 내지 3개월 이내에 체내에 재흡수되기 때문에 그 효능은 매우 제한적이다. 또한, 동물로부터 추출된 콜라겐을 사용하기 때문에 약 2%의 환자에게서 알러지 반응이 관찰되었고 그에 따라 현재에는 큰 각광을 받고 있지 않다.
현재는 히알루론산 젤을 이용한 제품들이 시장의 주류를 형성하고 있다. 히알루론산은 원래 안과에서 안약의 원료로 많이 활용되고 있는 물질이었으나, 조직 수복 용도로도 생체적합성이 매우 우수하며, 여러 임상을 통해 확인한 결과 생체 독성이 거의 없다는 장점을 갖고 있다. 다만, 히알루론산은 2주에서 2달 사이에 매우 빠르게 생체 내 재흡수가 일어나기 때문에, 최근에는 히알루론산과 가교 물질을 서로 가교 연결하여 최대 6개월까지 생체 내 재흡수 기간을 연장시킨 제품이 시장의 주류를 이루고 있다. 그러나 이러한 가교제품도 가교물질의 독성으로 인한 문제점이 보고되고 있는 실정이다.
환자 자신으로부터 얻어진 지방세포를 추출하여 재이식하는 조직수복 기술도 개발되었으나, 지방 세포는 수주 내에 생체 내에 재흡수되기 때문에 역시 문제점을 가지고 있다.
최근에는 생체내 분해가 되지 않는 고분자를 이용한 조직수복용 제품도 다수 개발되었는데, 그 중 하나로 젤라틴 용액 또는 콜라겐 용액에 직경 20 내지 40 ㎛의 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA) 미소구체(microsphere)를 현탁시킨 형태의 PMMA 제품이 있다. 그러나, PMMA 제품의 경우에는 PMMA가 생체 내 오랫동안 노출되면서 나타나는 많은 부작용들이 보고되고 있는 실정이다.
사노피(Sanofi) 사에서는 생체 내에서 분해가 되는 생체적합성 고분자 미립자를 이용한 조직 수복용 제품인 스컬트라를 개발하였는데, 이 제품은 폴리락트산을 주원료로 하고 있으며, 고분자의 생체 내 분해속도가 길어서 조직 수복 효과도 2년 정도 지속이 된다. 이 제품은 히알루론산이나 콜라겐 제품이 삽입된 물질의 수화된 부피로 인해 효능을 발휘하는 것에 반해, 삽입된 폴리락트산이 환자 자신의 조직세포를 형성해 효능을 발휘한다는 점에서 차별성이 있다. 폴리락트산 미소구체 또는 미립자는 카르복시메틸셀룰로스에 현탁되어 주사되는데, 이때 미소구체 또는 미립자는 마크로파지 탐식세포에 흡인되지 않도록 그 직경이 20㎛이상이어야 한다. 또한, 미소구체 또는 미립자는 미세한 주사바늘에 의해 주입가능하고 피부 아래에서 과립체를 형성하지 않도록 그 직경이 소정의 크기 미만이어야 한다. 폴리락트산은 1981년 안면 외상 치료용 재료로 활용되기 시작하여 다양한 의료 분야에 활용이 되고 있어 그 안전성이 충분히 입증이 된 상황이며, 캐리어 젤로 활용되는 카르복시메틸셀룰로스도 동물에서 유래하지 않아 알러지를 일으키는지 여부를 확인하는 작업이 불필요하다.
현재 사용되는 주사용 미세입자 제조방법은 유화-용매 증발법(Emulsification-Solvent Evaporation Method)이다. 그 중 W/O/W 이중 유화방법은 두 번의 유화단계를 거치는데 첫 번째 유화단계인 W/O 유화액의 안정성에 따라 다공성 구조가 결정된다. 유화액은 열역학적으로 불안정한 상태이기 때문에 뭉침(Coalescence), 융합(Fusion), 상분리(Creaming) 등의 과정을 거쳐 수상과 유기상이 서로 분리되려고 하기 때문에 제조가 어려운 단점이 있다.(M. Kanouni, H. L. Rosano, N. Naouli, Adv. Colloid Interface Sci. 99 (2002) 229-254; A. J. Webster, M. E. Cates, Langmuir, 14 (1998) 2068-2079). 또한, 지방족 폴리에스테르 고분자를 녹인 유기상에 발포성 염을 녹인 수용액을 첨가하여 W/O 유화액을 형성하고, 친수성 계면활성제를 포함하는 수용액에 재분산, 유화시키는 W/O/W 이중 유화단계를 포함하는 미립 담체 제조방법이 있다(대한민국 등록특허공보 제10-0801194호 참조). 상기 유화-용매 증발법은 통상적으로 폴리-L-락트산(Poly-L-Lactic acid, PLLA)을 THF(Tetrahydrofuran) 등과 같은 유기용매에 용해시키고, 이를 PVA(Polyvinyl Alcohol) 등과 같은 고분자 매트릭스에 에멀젼화한 후, 유기용매를 휘발시켜 PLLA 미세입자를 수득하는 방법을 취하는데, 이는 계면활성제를 사용하는 등 제조 과정이 복잡하고, 미세입자 조절에 한계가 있고, PLLA 미세입자 대신 필름이 형성될 우려가 있고, 원하는 입도 분포를 가진 PLLA 미세입자의 최종 수율이 약 10% 수준으로 매우 낮은 것으로 알려져 있다. 최근에 개발된 생분해성 고분자 미세입자 제조방법으로는 생분해성 고분자를 DMSO(Dimethyl Sulfoxide)에 용해시킨 후 저온의 탄화수소 용액에 분사시켜 DMSO/고분자용액을 냉동시킨 후 저온의 염 수용액에서 DMSO를 제거함으로서 생분해성 고분자 미세입자를 제조하는 방법이다(대한민국 등록특허공보 제10-1105292호 참조). 그러나, 대한민국 등록특허공보 제10-1105292호에 개시된 생분해성 고분자 미세입자 제조방법은 DMSO를 -10~-5℃의 낮은 온도로 동결하여야 하기 때문에 에너지 소모가 크고, DMSO를 저온의 염 수용액에 용해시키고 다시 과량의 증류수로 세척하는 등 제조방법이 복잡하기 때문에 생분해성 고분자 미세입자의 양산에는 적합하지 않다.
본 발명은 종래의 기술적 배경하에서 도출된 것으로서, 본 발명의 목적은 생체조직 수복 또는 재생용 필러(filler)로 사용되는 생체적합성 고분자 미세입자를 고수율로 제조할 수 있고, 동시에 균일한 형태 및 크기로 제조할 수 있는 방법을 제공하는데에 있다.
상기 목적을 해결하기 위하여, 본 발명은 (a) 생체적합성 고분자 입자를 냉동 상태에서 분쇄하고 마이크로체(microsieve)로 분류하여 입경이 10~200㎛인 생체적합성 고분자 미세입자를 수득하는 단계; (b) 상기 입경이 10~200㎛인 생체적합성 고분자 미세입자를 제1 유기용매에 용해시켜 생체적합성 고분자 용액을 제조하고, 기계적으로 교반하여 균질화된 생체적합성 고분자 용액을 수득하는 단계; (c) 상기 균질화된 생체적합성 고분자 용액의 온도를 1~10℃로 유지하면서 여기에 생체적합성 고분자보다 제1 유기용매에 대해 더 가용성인 제2 유기용매를 첨가하고 생체적합성 고분자를 결정으로 석출시켜 재결정 생체적합성 고분자 함유액을 수득하는 단계; (d) 상기 재결정 생체적합성 고분자 함유액의 온도를 1~10℃로 유지하면서 기계적으로 교반하여 균질화된 재결정 생체적합성 고분자 함유액을 수득하는 단계; (e) 상기 균질화된 재결정 생체적합성 고분자 함유액을 여과하면서 생체적합성 고분자보다 제1 유기용매에 대해 더 가용성인 제3 유기용매로 여과 케이크를 1차로 세척하고 탄소 수가 1 내지 4인 저급 알코올로 여과 케이크를 2차로 세척하여 재결정 생체적합성 고분자 입자를 포함하는 여과 케이크를 수득하는 단계; 및 (f) 상기 여과 케이크를 건조하여 여과 케이크에 존재하는 유기용매 및 저급 알코올을 제거하고 마이크로체(microsieve)로 분류하여 입경이 20~100㎛인 생체적합성 고분자 미세입자를 수득하는 단계를 포함하는 생체조직 수복 또는 재생용 고분자 미세입자의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 생체조직 수복 또는 재생용 고분자 미세입자의 제조방법은 생체조직 수복 또는 재생용 필러(filler)로 사용되는 생체적합성 고분자 미세입자를 고수율로 제조할 수 있고 동시에 균일한 형태 및 크기로 제조할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 생체조직 수복 또는 재생용 고분자 미세입자의 제조방법은 양산에 적합한 공정들로 구성된다. 따라서, 본 발명의 제조방법으로 제조된 생체조직 수복 또는 재생용 고분자 미세입자, 소듐카르복시메틸세룰로오스(sodium carboxymethylcellulose) 및 만니톨(mannitol)을 주사용수에 첨가하고 균질화하여 제조한 주사제는 피내로 쉽게 주사될 수 있고 피시술자의 거부감이 거의 없으며 처진 피부나 지방 감소에 의해 위축된 조직을 효과적으로 수복시키거나 재생시킬 수 있다.
도 1은 본 발명에서 제조한 최종 PLLA 미세입자(오른쪽)와 상업적으로 판매되고 있는 PLLA 기반 피부 수복용 필러 제품인 SCULPTRA® 멸균 동결건조 분말에 함유된 PLLA 미세입자(왼쪽)를 주사전자현미경(SEM)으로 분석한 사진이다.
도 2는 본 발명의 PLLA 1501 함유 주사제로 피부 수복 시술 모사에서의 토출 압력을 측정한 그래프이고, 도 3은 SCULPTRA® 멸균 동결건조 분말 함유 주사제로 피부 수복 시술 모사에서의 토출 압력을 측정한 그래프이다.
이하, 본 발명을 구체적으로 설명한다.
본 발명의 생체조직 수복 또는 재생용 고분자 미세입자의 제조방법은 (a) 생체적합성 고분자 입자를 냉동 상태에서 분쇄하고 마이크로체(microsieve)로 분류하여 입경이 10~200㎛인 생체적합성 고분자 미세입자를 수득하는 단계; (b) 상기 입경이 10~200㎛인 생체적합성 고분자 미세입자를 제1 유기용매에 용해시켜 생체적합성 고분자 용액을 제조하고, 기계적으로 교반하여 균질화된 생체적합성 고분자 용액을 수득하는 단계; (c) 상기 균질화된 생체적합성 고분자 용액의 온도를 1~10℃로 유지하면서 여기에 생체적합성 고분자보다 제1 유기용매에 대해 더 가용성인 제2 유기용매를 첨가하고 생체적합성 고분자를 결정으로 석출시켜 재결정 생체적합성 고분자 함유액을 수득하는 단계; (d) 상기 재결정 생체적합성 고분자 함유액의 온도를 1~10℃로 유지하면서 기계적으로 교반하여 균질화된 재결정 생체적합성 고분자 함유액을 수득하는 단계; (e) 상기 균질화된 재결정 생체적합성 고분자 함유액을 여과하면서 생체적합성 고분자보다 제1 유기용매에 대해 더 가용성인 제3 유기용매로 여과 케이크를 1차로 세척하고 탄소 수가 1 내지 4인 저급 알코올로 여과 케이크를 2차로 세척하여 재결정 생체적합성 고분자 입자를 포함하는 여과 케이크를 수득하는 단계; 및 (f) 상기 여과 케이크를 건조하여 여과 케이크에 존재하는 유기용매 및 저급 알코올을 제거하고 마이크로체(microsieve)로 분류하여 입경이 20~100㎛인 생체적합성 고분자 미세입자를 수득하는 단계를 포함한다.
본 발명에서 상기 생체적합성 고분자는 생체에 거부감이 없고, 생분해성이며 생체 조직에 대한 수복 또는 재생 효과가 알려진 공지의 고분자에서 선택될 수 있다. 상기 특징을 가진 생체적합성 고분자는 폴리락트산(Polylactic acid, PLA), 폴리글리콜산(Polyglycolic acid, PGA), 폴리(락트산-co글리콜산)[poly(lactic-co-glycolic acid), PLGA] 또는 폴리카프로락톤(polycarprolacton)에서 선택될 수 있고, 미세입자로의 제조 용이성 및 생체적합성을 고려할 때 폴리-L-락트산(Poly-L-Lactic acid, PLLA)인 것이 바람직하다. 또한, 상기 생체적합성 고분자의 중량평균분자량은 10,000 내지 250,000인 것이 바람직하고, 미세입자로의 제조 용이성, 생분해성, 생체 조직에 대한 수복 또는 재생 효과 등을 고려할 때 50,000 내지 200,000인 것이 바람직하고, 60,000 내지 150,000인 것이 더 바람직하다.
산업적 견지에서 통상적으로 제공되는 원료 형태의 생체적합성 고분자 입자는 입경이 약 500㎛ 이상이다. 본 발명에서 상기 (a) 단계는 냉동분쇄 및 마이크로체(microsieve) 분류를 통해 입경이 10~200㎛인 생체적합성 고분자 미세입자를 수득하는 것으로 구성된다. 입경이 10~200㎛인 생체적합성 고분자 미세입자는 후술하는 제1 유기용매에 쉽게 용해될 수 있다. 상기 (a) 단계에서 생체적합성 고분자 입자의 냉동분쇄는 냉동분쇄기를 이용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 상기 냉동분쇄기를 생체적합성 고분자 입자를 -200℃ 내지 -50℃, 바람직하게는 -200℃ 내지 -100℃의 냉동 상태에서 분쇄할 수 있다. 냉동분쇄된 생체적합성 고분자 미세입자는 2단의 마이크로체(microsieve)에 의해 입경이 10~200㎛, 바람직하게는 20~150㎛인 생체적합성 고분자 미세입자로 분류된다. 상기 냉동분쇄 후 마이크로체 분류된 생체적합성 고분자 미세입자는 약 30~80㎛, 바람직하게는 약 40~60㎛의 평균 입경을 가지나, 주사제용 필러로 사용하기에는 다소 넓은 입경 분포를 보이고 또한 불순물이 다소 함유되어 있으므로, 본 발명에서는 후술하는 단계들을 통해 생체적합성 고분자 미세입자의 형태 및 크기를 균일하게 하고 동시에 불순물을 제거한다.
본 발명에서 상기 (b) 단계는 입경이 10~200㎛인 생체적합성 고분자 미세입자를 제1 유기용매에 용해시키고 기계적 교반을 통해 균질화하는 것으로 구성된다. 이때, 상기 입경이 10~200㎛인 생체적합성 고분자 미세입자는 후술하는 생체적합성 고분자의 재결정 입자 크기 및 강도를 고려할 때 제1 유기용매에 0.001~0.01 g/㎖의 농도로 용해되는 것이 바람직하고, 0.002~0.008 g/㎖의 농도로 용해되는 것이 바람직하다. 또한, 상기 제1 유기용매는 생체적합성 고분자 미세입자를 용해시킬 수 있으면서 동시에 후술하는 제2 유기용매와의 혼화성(miscibility : 2종 이상의 액체를 혼합할 때, 서로 용해하여 합쳐지는 성질)이 높은 것이라면 그 종류가 크게 제한되지 않으며, 생체적합성 고분자 미세입자에 대한 가용성 및 제2 유기용매와의 혼화성을 고려할 때 메틸렌 클로라이드(methylene chloride) 또는 클로로포름(chloroform)에서 선택되는 것이 바람직하다. 또한, 상기 (b) 단계에서 생체적합성 고분자 용액은 호모게나이저(homogenizer)에 의해 5,000 ~ 20,000 rpm, 바람직하게는 10,000 ~ 15,000 rpm의 조건에서 1~20분 동안, 바람직하게는 2~10 동안 기계적으로 교반된다.
본 발명에서 상기 (c) 단계는 생체적합성 고분자의 제1 유기용매 및 제2 유기용매에 대한 용해도 차이 그리고 제1 유기용매 및 제2 유기용매의 혼화성을 이용하여 생체적합성 고분자를 소정의 입자 크기로 재결정화하는 것으로 구성된다. 본 발명에 따른 생체조직 수복 또는 재생용 고분자 미세입자의 제조방법은 용해도 차이에 의한 재결정화를 통해 생체적합성 고분자 미세입자의 모양과 크기를 균일하게 조절할 수 있고, 생체적합성 고분자 미세입자를 높은 수율로 회수할 수 있으며, ㅅ생체적합성 고분자 미세입자의 순도를 향상시킬 수 있다. 상기 (c) 단계에서 균질화된 생체적합성 고분자 용액의 온도는 제2 유기용매의 첨가 전에 1~10℃, 바람직하게는 2~8℃로 유지된다. 상기 온도 범위에서 제1 유기용매 및 제2 유기용매는 모두 액상으로 존재하며 생체적합성 고분자는 형태와 크기가 균일한 결정으로 석출될 수 있다. 또한, 상기 (c) 단계에서 제2 유기용매의 첨가량은 대부분의 생체적합성 고분자가 석출되는 것을 담보하기 위해 제1 유기용매의 부피 대비 1~3배인 것이 바람직하고, 1.2~2배인 것이 더 바람직하다. 또한, 상기 (c) 단계에서 사용되는 제2 유기용매는 생체적합성 고분자에 대한 용해능이 매우 작고 동시에 제1 유기용매에 대한 혼화성이 매우 큰 것이라면 그 종류가 크게 제한되지 않는다. 예를 들어, 제1 유기용매가 메틸렌 클로라이드(methylene chloride) 또는 클로로포름(chloroform)에서 선택되는 경우, 상기 제2 유기용매는 펜탄(pentane), 헥산(hexane), 헵탄(heptane), 옥탄(octane), 노난(nonane) 또는 데칸(decane)에서 선택되는 것이 바람직하고, 펜탄(pentane), 헥산(hexane) 또는 헵탄(heptane)에서 선택되는 것이 바람직하다.
본 발명에서 상기 (d) 단계는 재결정화에 의해 형성된 생체적합성 고분자 미세입자의 형태 및 크기를 기계적 교반을 통해 더욱더 균질화하는 것으로 구성된다. 상기 (d) 단계의 균질화 과정을 통해 원하는 입경 범위를 가진 생체적합성 고분자 미세입자의 회수율을 더 높일 수 있다. 상기 (d) 단계에서 재결정 생체적합성 고분자 함유액의 온도는 기계적 교반 과정 중에 1~10℃, 바람직하게는 2~8℃로 유지된다. 상기 온도 범위에서 제1 유기용매 및 제2 유기용매는 모두 액상으로 존재하며 석출된 생체적합성 고분자의 결정 상이 유지될 수 있다. 또한, 상기 (d) 단계에서 재결정 생체적합성 고분자 함유액은 호모게나이저(homogenizer)에 의해 5,000 ~ 20,000 rpm, 바람직하게는 10,000 ~ 15,000 rpm의 조건에서 10~80분 동안, 바람직하게는 20~60 동안 기계적으로 교반된다.
본 발명에서 상기 (e) 단계는 여과에 의해 대부분의 제1 유기용매 및 제2 유기 용매를 제거하고, 여과 케이크를 1차 세척하여 잔량의 제1 유기용매를 제거하고, 2차 세척하여 제3 유기용매를 제거하고 동시에 재결정 생체적합성 고분자 미세입자의 엉킴 현상을 방지하는 것으로 구성된다. 상기 엉김 현상은 미립자가 집합하여 큰 입자가 되는 현상을 말한다. 상기 (e) 단계에서 균질화된 재결정 생체적합성 고분자 함유액은 여과포, 여과지 등과 같은 여과재(filter medium)에 의해 여과된다. 또한, 여과재 표면에 퇴적된 여과 케이크는 제3 유기용매에 의해 1차로 세척되고 저급 알코올에 의해 2차 세척된다. 상기 제3 유기용매는 제2 유기용매와 마찬가지로 생체적합성 고분자에 대한 용해능이 매우 작고 제1 유기용매에 대한 혼화성이 매우 크며 나아가 휘발성이 높은 것이라면 그 종류가 크게 제한되지 않으며, 예를 들어 펜탄(pentane), 헥산(hexane) 또는 헵탄(heptane)에서 선택될 수 있고, 펜탄(pentane), 헥산(hexane)에서 선택되는 것이 바람직하다. 또한, 상기 저급 알코올은 제3 유기용매에 대한 혼화성이 크고 동시에 생체적합성 고분자 미세입자의 엉킴 현상을 방지할 수 있는 저급 알코올이라면 그 종류가 크게 제한되지 않으며, 에탄올인 것이 바람직하다.
본 발명에서 상기 (f) 단계는 여과 케이크를 건조하여 휘발성 성분을 제거하고 마이크로체로 분류하여 주사제에 적합한 입경 범위를 갖는 생체적합성 고분자 미세입자를 수득하는 것으로 구성된다. 구체적으로, 건조된 생체적합성 고분자 미세입자는 2단의 마이크로체(microsieve)에 의해 입경이 20~100㎛ 바람직하게는 25~90㎛, 더 바람직하게는 35~80㎛인 생체적합성 고분자 미세입자로 분류된다. 본 발명에서 최종적으로 수득되는 생체적합성 고분자 미세입자의 입경이 20㎛ 미만인 경우 피내 또는 피하로 주사되었을 때 조직 내 식세포에 의해 분해될 수 있고, 그로 인해 생체적합성 고분자 미세입자의 조직 수복 또는 재생 효과가 장시간 유지될 수 없다. 또한, 본 발명에서 최종적으로 수득되는 생체적합성 고분자 미세입자의 입경이 20㎛ 미만인 경우 주사에 의한 주입시 혈관으로 잘못 주입되어 혈관 폐색을 일으킬 수 있다. 또한, 본 발명에서 최종적으로 수득되는 생체적합성 고분자 미세입자의 입경이 100㎛를 초과하는 경우 주사기 바늘을 통한 피내 또는 피하 주사가 어려울 수 있고 시술자의 주입감이 불량하고 피시술자의 거부감이 생길 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 보다 구체적으로 설명한다. 다만, 하기 실시예는 본 발명의 기술적 특징을 명확하게 예시하기 위한 것 일뿐, 본 발명의 보호범위를 한정하는 것은 아니다.
1. 폴리 -L-락트산( Poly -L-Lactic acid) 미세입자의 제조
입경이 500㎛ 이상인 폴리-L-락트산(Poly-L-Lactic acid, 이하 'PLLA'라 칭한다)을 약 -195℃에서 냉동분쇄하였다. 메쉬(mesh) 크기가 각각 90㎛와 43㎛인 마이크로체(microsieve)를 2단으로 체 진동기(sieve shaker)에 장착하고 냉동분쇄된 PLLA 입자를 체 분류하여 평균 입경이 약 50㎛인 PLLA 미세입자를 수득하였다. 이후, 평균 입경이 약 50㎛인 PLLA 미세입자 2.5g을 메틸렌 클로라이드(methylene chloride) 500㎖에 첨가하고 약 4℃에서 250 rpm으로 교반하여 PLLA 입자를 메틸렌 클로라이드(methylene chloride)에 용해시켰다. 이후, PLLA 용액의 온도를 약 4℃로 유지하면서 호모게나이저(homogenizer)로 12,000 rpm에서 5분간 처리하여 균질화시켰다. 균질화된 PLLA 용액을 약 4℃에서 300 rpm으로 교반하면서, 여기에 노르말헥산 650㎖를 6시간 동안 천천히 적가하여 PLLA를 재결정화 하였다. 이후, 재결정 PLLA 함유액의 온도를 약 4℃로 유지하면서 호모게나이저(homogenizer)로 12,000 rpm에서 40분간 처리하여 균질화시켰다. 이후, 균질화된 재결정 PLLA 함유액을 유기용매용 10㎛ 여과지로 여과하면서 노르말헥산 150㎖를 사용하여 1차로 세척하고, 무수에탄올 250㎖를 사용하여 2차로 세척하여 재결정 PLLA 입자로 구성된 여과 케이크를 수득하였다. 이후, 여과 케이크를 60℃의 열풍 건조기에서 6시간 동안 건조하여 입경이 90㎛ 이하인 PLLA 미세입자 2.425g(수율 : 97%)을 수득하였다. 이후, 메쉬(mesh) 크기가 각각 65㎛와 43㎛인 마이크로체(microsieve)를 2단으로 체 진동기(sieve shaker)에 장착하고 입경이 90㎛ 이하인 PLLA 미세입자를 체 분류하여 입경이 43~65㎛인 최종 PLLA 미세입자 약 0.8~1.0g(수율 : 32~40%)을 수득하였다.
2. 생체조직 수복 또는 재생용 주사제 등의 제조
위에서 수득한 입경이 43~65㎛인 최종 PLLA 미세입자 150㎎, 소듐카르복시메틸세룰로오스(sodium carboxymethylcellulose) 90㎎ 및 만니톨(mannitol) 127.5㎎을 주사용수 5㎖에 첨가하고 균질화한 다음 10㎖ 용량의 유리 바이알(vial)에 옮겨담아 생체조직 수복 또는 재생용 주사제를 제조하였다. 또한, 생체조직 수복 또는 재생용 주사제를 동결건조하여 분말 형태의 생체조직 수복 또는 재생용 주입제(이하, 'PLLA 1501'이라 칭한다) 를 제조하였다.
3. PLLA 미세입자의 형태 및 크기의 균일도 분석
위에서 제조한 최종 PLLA 미세입자의 형태 및 크기를 주사전자현미경(SEM)으로 분석하고, 이를 상업적으로 판매되고 있는 PLLA 기반 피부 수복용 필러 제품인 SCULPTRA® 멸균 동결건조 분말[PLLA 미세입자 150㎎, 소듐카르복시메틸세룰로오스(sodium carboxymethylcellulose) 90㎎ 및 만니톨(mannitol) 127.5㎎으로 구성됨; 제조사 : Dermik Laboratories, a Business of sanofi-aventis U.S. LLC, USA)에 함유된 PLLA 미세입자의 형태 및 크기와 비교하였다.
도 1은 본 발명에서 제조한 최종 PLLA 미세입자(오른쪽)와 상업적으로 판매되고 있는 PLLA 기반 피부 수복용 필러 제품인 SCULPTRA® 멸균 동결건조 분말에 함유된 PLLA 미세입자(왼쪽)를 주사전자현미경(SEM)으로 분석한 사진이다. 도 1에서 보이는 바와 같이 본 발명에서 제조한 PLLA 미세입자는 상업적으로 판매되고 있는 SCULPTRA® 멸균 동결건조 분말에 함유된 PLLA 미세입자에 비해 입자의 형태 및 크기 분포가 보다 균일하였다.
4. 생체조직 수복 또는 재생용 주입제의 피부 수복 시술 모사에서의 토출 압력 분석
위에서 제조한 PLLA 1501[PLLA 미세입자 150㎎, 소듐카르복시메틸세룰로오스(sodium carboxymethylcellulose) 90㎎ 및 만니톨(mannitol) 127.5㎎으로 구성됨] 및 SCULPTRA® 멸균 동결건조 분말[PLLA 미세입자 150㎎, 소듐카르복시메틸세룰로오스(sodium carboxymethylcellulose) 90㎎ 및 만니톨(mannitol) 127.5㎎으로 구성됨]에 각각 주사용수 5㎖를 첨가하여 주사제를 제조하였다. 이후, 5㎖ 용량의 주사기에 주사제 1㎖를 충전하고 18G needle을 주사기에 장착한 후 소정의 속도로 토출하면서 토출 압력을 측정하였다.
* 사용 장비 : 인장압축시험기(모델명 : DS2-500N; 제조사 : OPTECH), 자동인장압축스탠드(모델명 : CTPPS50; 제조사 : CORETECH)
* 시험 조건 : 자동인장압축스탠드 속도 및 거리를 각각 30 ㎜/min 및 20㎜로 설정함
도 2는 본 발명의 PLLA 1501 함유 주사제로 피부 수복 시술 모사에서의 토출 압력을 측정한 그래프이고, 도 3은 SCULPTRA® 멸균 동결건조 분말 함유 주사제로 피부 수복 시술 모사에서의 토출 압력을 측정한 그래프이다. 도 2 및 3에서 X축은 토출 시간을 나타내고, Y축은 토출 압력(단위 : N)을 나타낸다. 도 2 및 도 3에서 보이는 바와 같이 본 발명의 PLLA 1501 함유 주사제는 토출 압력이 일정하게 유지되는 반면 SCULPTRA® 멸균 동결건조 분말 함유 주사제는 토출 압력이 시간의 경과에 따라 급격하게 변하였다. 이를 통해, PLLA 미세입자가 SCULPTRA® 멸균 동결건조 분말 함유 주사제에 비해 PLLA 1501 함유 주사제에서 더 균질하게 분포되어 있음을 알 수 있다.
이상에서와 같이 본 발명을 상기의 실시예를 통해 설명하였지만 본 발명이 반드시 여기에만 한정되는 것은 아니며 본 발명의 범주와 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 다양한 변형실시가 가능함은 물론이다. 따라서, 본 발명의 보호범위는 본 발명에 첨부된 특허청구의 범위에 속하는 모든 실시 형태를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (10)

  1. (a) 생체적합성 고분자 입자를 냉동 상태에서 분쇄하고 마이크로체(microsieve)로 분류하여 입경이 10~200㎛인 생체적합성 고분자 미세입자를 수득하는 단계;
    (b) 상기 입경이 10~200㎛인 생체적합성 고분자 미세입자를 제1 유기용매에 용해시켜 생체적합성 고분자 용액을 제조하고, 기계적으로 교반하여 균질화된 생체적합성 고분자 용액을 수득하는 단계;
    (c) 상기 균질화된 생체적합성 고분자 용액의 온도를 1~10℃로 유지하면서 여기에 생체적합성 고분자보다 제1 유기용매에 대해 더 가용성인 제2 유기용매를 첨가하고 생체적합성 고분자를 결정으로 석출시켜 재결정 생체적합성 고분자 함유액을 수득하는 단계;
    (d) 상기 재결정 생체적합성 고분자 함유액의 온도를 1~10℃로 유지하면서 기계적으로 교반하여 균질화된 재결정 생체적합성 고분자 함유액을 수득하는 단계;
    (e) 상기 균질화된 재결정 생체적합성 고분자 함유액을 여과하면서 생체적합성 고분자보다 제1 유기용매에 대해 더 가용성인 제3 유기용매로 여과 케이크를 1차로 세척하고 탄소 수가 1 내지 4인 저급 알코올로 여과 케이크를 2차로 세척하여 재결정 생체적합성 고분자 입자를 포함하는 여과 케이크를 수득하는 단계; 및
    (f) 상기 여과 케이크를 건조하여 여과 케이크에 존재하는 유기용매 및 저급 알코올을 제거하고 마이크로체(microsieve)로 분류하여 입경이 20~100㎛인 생체적합성 고분자 미세입자를 수득하는 단계를 포함하고,
    상기 생체적합성 고분자는 폴리락트산(Polylactic acid, PLA), 폴리글리콜산(Polyglycolic acid, PGA), 폴리(락트산-co글리콜산)[poly(lactic-co-glycolic acid), PLGA] 또는 폴리카프로락톤(polycarprolacton)에서 선택되는 것을 특징으로 하는 생체조직 수복 또는 재생용 고분자 미세입자의 제조방법.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 생체적합성 고분자는 폴리-L-락트산(Poly-L-Lactic acid, PLLA)인 것을 특징으로 하는 생체조직 수복 또는 재생용 고분자 미세입자의 제조방법.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 생체적합성 고분자의 중량평균분자량은 10,000 내지 250,000인 것을 특징으로 하는 생체조직 수복 또는 재생용 고분자 미세입자의 제조방법.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 (b) 단계에서 입경이 10~200㎛인 생체적합성 고분자 미세입자는 제1 유기용매에 0.001~0.01 g/㎖의 농도로 용해되는 것을 특징으로 하는 생체조직 수복 또는 재생용 고분자 미세입자의 제조방법.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 (b) 단계에서 사용되는 제1 유기용매는 메틸렌 클로라이드(methylene chloride) 또는 클로로포름(chloroform)에서 선택되는 것을 특징으로 하는 생체조직 수복 또는 재생용 고분자 미세입자의 제조방법.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 (b) 단계에서 생체적합성 고분자 용액은 호모게나이저(homogenizer)에 의해 5,000 ~ 20,000 rpm의 조건에서 1~20분 동안 기계적으로 교반되는 것을 특징으로 하는 생체조직 수복 또는 재생용 고분자 미세입자의 제조방법.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 (c) 단계에서 제2 유기용매의 첨가량은 제1 유기용매의 부피 대비 1~3배인 것을 특징으로 하는 생체조직 수복 또는 재생용 고분자 미세입자의 제조방법.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 (c) 단계에서 사용되는 제2 유기용매는 펜탄(pentane), 헥산(hexane), 헵탄(heptane), 옥탄(octane), 노난(nonane) 또는 데칸(decane)에서 선택되는 것을 특징으로 하는 생체조직 수복 또는 재생용 고분자 미세입자의 제조방법.
  9. 제 1항에 있어서, 상기 (d) 단계에서 재결정 생체적합성 고분자 함유액은 호모게나이저(homogenizer)에 의해 5,000 ~ 20,000 rpm의 조건에서 10~80분 동안 기계적으로 교반되는 것을 특징으로 하는 생체조직 수복 또는 재생용 고분자 미세입자의 제조방법.
  10. 제 1항에 있어서, 상기 (e) 단계에서 사용되는 제3 유기용매는 펜탄(pentane), 헥산(hexane) 또는 헵탄(heptane)에서 선택되는 것을 특징으로 하는 생체조직 수복 또는 재생용 고분자 미세입자의 제조방법.
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109010910A (zh) * 2018-08-24 2018-12-18 普丽妍（南京）医疗科技有限公司 一种可注射左旋聚乳酸微球的制备方法
KR102094407B1 (ko) 2020-01-21 2020-03-31 주식회사 울트라브이 하이브리드 하이드로젤 제조 방법, 이를 포함하는 주사제 제조 방법, 및 하이브리드 하이드로젤
KR102183941B1 (ko) * 2019-11-22 2020-11-27 주식회사 지씨에스 폴리-l-락틱산 필러와 히알루론산 필러 결합체를 함유하는 주사제제 및 그 제조방법
KR102184198B1 (ko) * 2019-11-22 2020-11-30 주식회사 지씨에스 폴리-l-락틱산 필러와 히알루론산 필러 결합체 및 생체 활성물질을 함유하는 서방성 주사제제 및 그 제조방법
KR102183845B1 (ko) * 2019-11-22 2020-11-30 주식회사 지씨에스 폴리-l-락틱산 필러와 히알루론산 필러 결합체를 함유하는 서방성 주사제제 및 그 제조방법
WO2020245074A1 (en) * 2019-06-01 2020-12-10 Lupin Holdings B.V. Monodisperse resorbable polyester polymer compositions

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20010002589A (ko) * 1999-06-16 2001-01-15 김윤 생리활성물질 함유 생분해성 고분자 마이크로스피어의 제조방법
KR20080094616A (ko) * 2007-04-19 2008-10-23 동아제약주식회사 지속제어 방출 양상을 갖는 당조절 펩타이드 함유 생분해성고분자 미립구 및 그 제조방법
KR101105292B1 (ko) * 2009-06-05 2012-01-17 주식회사 리젠 바이오텍 생분해성 고분자 미세입자와 그의 제조방법
KR20140105174A (ko) * 2013-02-22 2014-09-01 주식회사 바임 폴리락트산(pla) 미세입자의 스프레이 공법에 따른 제조방법

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20010002589A (ko) * 1999-06-16 2001-01-15 김윤 생리활성물질 함유 생분해성 고분자 마이크로스피어의 제조방법
KR20080094616A (ko) * 2007-04-19 2008-10-23 동아제약주식회사 지속제어 방출 양상을 갖는 당조절 펩타이드 함유 생분해성고분자 미립구 및 그 제조방법
KR101105292B1 (ko) * 2009-06-05 2012-01-17 주식회사 리젠 바이오텍 생분해성 고분자 미세입자와 그의 제조방법
KR20140105174A (ko) * 2013-02-22 2014-09-01 주식회사 바임 폴리락트산(pla) 미세입자의 스프레이 공법에 따른 제조방법

Cited By (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109010910B (zh) * 2018-08-24 2019-09-20 普丽妍（南京）医疗科技有限公司 一种可注射左旋聚乳酸微球的制备方法
CN109010910A (zh) * 2018-08-24 2018-12-18 普丽妍（南京）医疗科技有限公司 一种可注射左旋聚乳酸微球的制备方法
WO2020245074A1 (en) * 2019-06-01 2020-12-10 Lupin Holdings B.V. Monodisperse resorbable polyester polymer compositions
KR20210063262A (ko) * 2019-11-22 2021-06-01 주식회사 지씨에스 키토산, 리팜피신 및 폴리-l-락틱산 필러와 히알루론산 필러 결합체를 함유하는 서방성 주사제제 및 그 제조방법
US11400182B2 (en) 2019-11-22 2022-08-02 Gcs Co., Ltd. Injectable formulation containing a poly l lactic acid filler and a hyaluronic acid filler conjugate and a method for preparing the same
KR20210063264A (ko) * 2019-11-22 2021-06-01 주식회사 지씨에스 감마선 조사 단계를 포함하는 필러 주사제제의 제조방법
KR102183941B1 (ko) * 2019-11-22 2020-11-27 주식회사 지씨에스 폴리-l-락틱산 필러와 히알루론산 필러 결합체를 함유하는 주사제제 및 그 제조방법
WO2021101139A1 (ko) * 2019-11-22 2021-05-27 주식회사 지씨에스 폴리-l-락틱산 필러와 히알루론산 필러 결합체를 함유하는 주사제제 및 그 제조방법
WO2021101141A1 (ko) * 2019-11-22 2021-05-27 주식회사 지씨에스 폴리-l-락틱산 필러와 히알루론산 필러 결합체 및 생체 활성물질을 함유하는 서방성 주사제제 및 그 제조방법
KR20210063261A (ko) * 2019-11-22 2021-06-01 주식회사 지씨에스 폴리디옥세인, 치암페니콜 및 폴리-l-락틱산 필러와 히알루론산 필러 결합체를 함유하는 서방성 주사제제 및 그 제조방법
KR20210063270A (ko) * 2019-11-22 2021-06-01 주식회사 지씨에스 성장 호르몬 방출 호르몬, 폴리디옥사논 및 폴리-l-락틱산 필러와 히알루론산 필러 결합체를 함유하는 서방성 주사제제 및 그 제조방법
KR20210063260A (ko) * 2019-11-22 2021-06-01 주식회사 지씨에스 부피바카인, 노르플록사신 및 폴리-l-락틱산 필러와 히알루론산 필러 결합체를 함유하는 서방성 주사제제 및 그 제조방법
KR20210063273A (ko) * 2019-11-22 2021-06-01 주식회사 지씨에스 표피 성장 인자 및 폴리-l-락틱산 필러와 히알루론산 필러 결합체를 함유하는 서방성 주사제제 및 그 제조방법
KR20210063259A (ko) * 2019-11-22 2021-06-01 주식회사 지씨에스 리도카인, 옥사실린 및 폴리-l-락틱산 필러와 히알루론산 필러 결합체를 함유하는 서방성 주사제제 및 그 제조방법
KR20210063263A (ko) * 2019-11-22 2021-06-01 주식회사 지씨에스 히알루론산 및 폴리-l-락틱산 필러 결합체를 함유하는 주사제제 및 그 제조방법
KR20210063266A (ko) * 2019-11-22 2021-06-01 주식회사 지씨에스 히알루론산-plla 필러 미세캡슐을 포함하는 필러 주사제제 및 이의 제조방법
KR20210063265A (ko) * 2019-11-22 2021-06-01 주식회사 지씨에스 가교 히알루론산과 plla 필러 결합체를 포함하는 필러 주사제제 및 이의 제조방법
KR102183845B1 (ko) * 2019-11-22 2020-11-30 주식회사 지씨에스 폴리-l-락틱산 필러와 히알루론산 필러 결합체를 함유하는 서방성 주사제제 및 그 제조방법
KR20210063271A (ko) * 2019-11-22 2021-06-01 주식회사 지씨에스 골 형태 발생 단백질 및 폴리-l-락틱산 필러와 히알루론산 필러 결합체를 함유하는 서방성 주사제제 및 그 제조방법
KR102184198B1 (ko) * 2019-11-22 2020-11-30 주식회사 지씨에스 폴리-l-락틱산 필러와 히알루론산 필러 결합체 및 생체 활성물질을 함유하는 서방성 주사제제 및 그 제조방법
KR20210063272A (ko) * 2019-11-22 2021-06-01 주식회사 지씨에스 Tnf, 키토산 및 폴리-l-락틱산 필러와 히알루론산 필러 결합체를 함유하는 서방성 주사제제 및 그 제조방법
KR102381177B1 (ko) 2019-11-22 2022-04-01 주식회사 지씨에스 폴리디옥세인, 치암페니콜 및 폴리-l-락틱산 필러와 히알루론산 필러 결합체를 함유하는 서방성 주사제제 및 그 제조방법
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