KR20130124322A

KR20130124322A - 미소구의 가공 방법, 이에 의해 가공된 미소구, 및 그의 용도

Info

Publication number: KR20130124322A
Application number: KR1020137011075A
Authority: KR
Inventors: 오스카 로드리게즈; 로버토 캔델라리아
Original assignee: 사이언 카디오-바스큘라, 인크.
Priority date: 2010-09-29
Filing date: 2011-09-28
Publication date: 2013-11-13
Also published as: US8658214B2; BR112013007740A2; US20120082733A1; CN103124762A; WO2012050879A2; BR112013007740B1; WO2012050879A3; CN103124762B

Abstract

본 발명은 액체에 현탁된 중합체성 미소구의 가공을 위한 제작 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 조직 충전제, 조직 증량제, 색전제로서 및/또는 약물 전달제로서 의료 환경에 사용될 수 있는, 상기 방법에 의해 생산된 중합체성 미소구를 제공한다.

Description

미소구의 가공 방법, 이에 의해 가공된 미소구, 및 그의 용도{METHODS FOR PROCESSING MICROSPHERES, MICROSPHERES PROCESSED THEREBY, AND USES THEREOF}

본 발명은 일반적으로 다양한 의료 용도에 사용될 수 있는 중합체성 미소구의 제조 방법, 특히 액체에 현탁된 중합체성 미소구의 가공을 위한 제작 방법, 및 주로 특히 상기 중합체 또는 공중합체가 폴리비닐 알콜(PVA), 폴리비닐 알콜 아크릴레이트, 폴리비닐 아세테이트(PVAc), 또는 PVA를 사용하는 다른 공중합체인 중합체성 미소구 또는 불규칙한 모양의 입자의 가공을 위한 제작 방법에 관한 것이다.

관련 출원의 상호참조

본 출원은 2010년 9월 29일자로 출원된 미국 가 특허 출원 제 61/387,789 호의 우선권의 이점을 청구하며, 상기 출원은 내용 전체가 본 발명에 참고로 인용된다.

발명의 배경

수성 유체 담체, 예를 들어 0.9% 염화 나트륨(염수) 중에 현탁될 수 있는 미소구 또는 불규칙한 모양의 입자를 제작하기 위한 폴리비닐 알콜(PVA)의 가공은 상기 PVA 물질이 가교결합 공정을 거쳐 그의 본래의 수 용해도 성질을 변화시킬 것을 요한다.

PVA에 대한 전형적인 가교결합 공정은 상기 PVA의 수 용해도에 영향을 미칠 뿐만 아니라 상기 물질의 물성, 예를 들어 가요성, 압축성, 연성, 유체 흡수능, 및 최종 PVA 제품에서 요구될 수도 있는 다른 물성들에 영향을 미친다. PVA 구 및/또는 입자에 대한 이러한 물성 변화들 중 일부를 피하거나, 최소화하거나 또는 억제하기 위해서, 본 발명의 방법은 상기 PVA 중합체의 가교결합이 상기 중합체의 다른 고유의 물성, 특히 상기 구/입자 가요성, 압축성, 연성 및 유체 흡수능에 대한 현저한 손실 또는 변화없이 상기 PVA를 물 또는 다른 유체 담체에 불용성으로 되게 한다.

발명의 요약

본 발명은 액체에 현탁된 미소구의 가공을 위한 제작 방법 및 상기 방법에 의해 가공된 중합체성 미소구를 모두 제공한다. 상기 중합체성 미소구를 조직 충전제, 조직 증량제, 색전제로서 및/또는 약물 전달제로서 의료 환경에 사용할 수 있다.

상기 미소구를 바람직하게는 폴리비닐 알콜(PVA)을 사용하여 가공하지만, 본 발명은 상기 PVA 물질의 사용으로만 제한되지 않는다. 미소구를 제조하기 위해서는 폴리비닐 알콜 고유의 수 용해도를 변경시켜야 한다. 이는 전형적으로는 가교결합 기법을 사용하여 성취된다.

미소구 형성을 위해 중합체의 화학적 가교결합에 사용되는 화학제들 중 일부는 세포독성, 자극성 또는 심지어 가능하게는 발암성이다. 미소구를 화학적 가교결합 없이 가교결합시키고 생산하는 능력은 껄끄러운 가교결합제의 사용을 제거하는 장점이 있다. 물리적인 가교결합 방법은 조사(자외선, E-광선, 감마선 등)뿐만 아니라 동결/해동 방법을 포함한다.

용액 중 미소구의 생산에 흔한 문제점은 가교결합 전 또는 불완전한 예비-가교결합과 함께 상기 미소구의 침출 및 용해성이다. 상기 미소구의 형성 시기에서부터 멸균을 위해 조사될 때까지 뿐만 아니라 가교결합 동안, 상기 구의 용매(염수 또는 물) 내로의 용해 및 침출 정도가 문제이다. 상기 현탁된 미소구를 최종적으로 조사 멸균(예를 들어 E 광선, 전자 광선에 의해)할 때, 상기 용액 중에 침출된 물질도 또한 가교결합되고, 상기 용액의 투명성을 해치고 현탁된 입자를 생성시키는 젤 및/또는 침전물이 생성되어 상기 물질을 사용하기 부적합하게 한다. 이는 특히, 폴리비닐 알콜 미소구가 가교결합 전에 유연하고 용해성이므로, 독점적은 아니지만, 상기 미소구의 경우에 나타난다. 이러한 현상을 피하거나 경감시키기 위해서, 본 특허 출원에 개시된 특별한 특허 공정이 발견되었다.

하기의 항목들은 본 발명 공정의 하나의 실시태양의 단계들을 개략한다:

미소구의 생산

·중합체 용액 제조(예를 들어 중합체 혼합 및 수중 용해)

·중합체 유화(예를 들어 수/오일/수 콜로이드 + 전단 분리)

·중합체 건조(과잉 수분의 제거)

·오일 제거

·체질(예를 들어 크기에 의한 조정)

·최종 용액 중의 재-현탁

。불완전 또는 부분 가교결합

。자외선 조사(UVB)

。세정

。포장

·고속 동결

。저온 보관

· 동결된 동안 조사(예를 들어 E 광선의 사용에 의해)

·최종 검사 및 제품 시험

본 발명의 목적은 폴리비닐 알콜(PVA) 중합체의 가교결합이 상기 PVA의 다른 고유의 성질, 특히 가요성, 압축성, 연성 및 유체 흡수능에 대한 현저한 손실 또는 변화없이 상기 PVA를 물 또는 다른 유체 담체에 불용성으로 되게 하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 액체에 현탁된 중합체 구를 가교결합시켜 상기 구의 완전성 및 다른 물성, 예를 들어 가요성, 흡수성, 압축성 및 모양에 대한 현저한 변화없이 상기 구를 수 불용성으로 만드는 것이다.

본 발명의 추가의 목적은 혼합된 분자량, 즉 고 분자량 및 저 분자량의 중합체/공중합체의 용액으로부터 중합체 미소구를 가공하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 더욱 또 다른 목적은 중합체 미소구를 급속히 동결시키고 동결된 상태에서 후속으로 조사하는 상기 미소구의 가공 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 추가의 목적은 중합체성 구 또는 입자의 독성 수준에 부정적으로 영향을 미칠 수 있는 껄끄러운 화학물질(이는 상기 중합체 물질을 의료 용도, 예를 들어 색전술, 인간 및/또는 동물 체내 이식, 및 약물 전달에 안전하지 못하게 한다)의 사용 없이 상기 중합체 물질을 가교결합시키는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 본 발명에 개시된 방법에 의해 가공된 중합체 미소구를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 인간 및/또는 동물 환자에서 조직 충전제, 조직 증량제, 색전제 및/또는 약물 전달제로서 본 발명에 개시된 방법에 의해 가공된 미소구의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 더욱 또 다른 목적은 인간 및/또는 동물 환자를 위한 주사 가능한 투여형으로 본 발명에 개시된 방법에 의해 가공된 미소구를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 폴리비닐 알콜(PVA)의 안정화에 사용되는 화학물질 또는 다른 작용제의 가교결합이 실질적으로 없는 미소구를 제공하는 것이다. 상기 최종 생성물(본 발명의 단계들에 의해 완전히 가공된 미소구)을 상기 화학물질 및/또는 작용제의 잔량에 대해 음성으로 판단한다.

본 발명의 추가의 목적은 인간 또는 동물 환자에게 본 발명에 개시된 방법에 의해 가공된 미소구의 투여를 통해 조직 부피를 대체 또는 보충하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 추가의 목적은 인간 또는 동물 환자에게 본 발명에 개시된 방법에 의해 가공된 미소구의 투여를 통해 혈관을 폐색하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 더욱 또 다른 목적은 본 발명에 개시된 방법에 의해 가공된 미소구에 생물활성제와 함께 로딩하고 상기 생물활성제가 로딩된 미소구를 상기 생물활성제가 필요한 인간 또는 동물 환자에게 투여함으로써 상기 생물활성제를 상기 환자에게 전달하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또는 다른 목적은 조직 증대에 사용하기 위한 미소구를 제공하는 것이다.

본 발명의 추가의 목적은 상기 개시된 미소구를 포함하는 조성물의 용도에 따라 점도 및/또는 탄성이 변경될 수 있는 상기 조성물을 제공하는 것이다.

상기는 본 발명의 목적들 중 일부를 요약하지만, 이를 본 발명의 목적 전부를 총 망라한 목록으로서 해석해서는 안 된다. 본 발명의 다른 목적 및 이점들은 첨부된 도면과 함께 취한 하기의 설명으로부터 자명해질 것이며, 여기에서 예시 및 실시예에 의해 본 발명의 몇몇 실시태양들을 설명한다. 도면은 본 명세서의 일부를 구성하며 본 발명의 예시적인 실시태양을 포함하고 그의 다양한 목적 및 특징을 예시한다.

본 발명의 방법은 상기 PVA 중합체의 가교결합이 상기 중합체의 다른 고유의 물성, 특히 상기 구/입자 가요성, 압축성, 연성 및 유체 흡수능에 대한 현저한 손실 또는 변화없이 상기 PVA를 물 또는 다른 유체 담체에 불용성으로 되게 한다.

본 발명으로서 간주하는 주제를 본 명세서의 마지막에 있는 특허청구범위에서 상세히 지적하고 명확히 청구한다. 본 발명의 상기, 및 다른 목적, 특징 및 이점을, 첨부된 공정 흐름도와 함께 고찰해야 하는 하기 바람직한 실시태양의 상세한 설명에 도시하고 개시한다. 도면에 예시된 실시태양(단계)들은 단지 본 발명을 예시하고자 하는 것이며 본 발명을 상기 예시된 실시태양(단계)들로 제한하는 것으로서 해석해서는 안 된다.
도 1 내지 6의 각각의 흐름도는 폴리비닐 알콜(PVA) 미소구의 제작 공정의 단계를 예시한다.
도 1은 폴리비닐 알콜(PVA) 용액의 제조를 예시하는 흐름도이다.
도 2는 폴리비닐 알콜(PVA) 유화를 예시하는 흐름도이다.
도 3은 폴리비닐 알콜(PVA) 구의 고화를 예시하는 흐름도이다.
도 4는 폴리비닐 알콜(PVA) 건조를 예시하는 흐름도이다.
도 5는 폴리비닐 알콜(PVA) 구에 대한 가교결합 전처리를 예시하는 흐름도이다.
도 6은 폴리비닐 알콜(PVA) 미소구의 동결, 가교결합 및 멸균을 예시하는 흐름도이다.

본 발명 원리의 이해를 촉진하기 위해서, 이제 본 발명에 예시된 실시태양들을 참조할 것이며 특별한 용어를 사용하여 이를 개시할 것이다. 그럼에도 불구하고 본 발명의 범위를 이에 의해 제한하고자 하지 않음을 알 것이다. 개시된 조성물 및 방법의 임의의 변경 및 추가적인 변형 및 본 발명에 개시된 바와 같은 본 발명의 원리의 임의의 추가적인 적용은 본 발명과 관련된 분야의 숙련가에게 통상적으로 떠오르는 것으로서 숙고된다.

하기에 개시하는 본 발명의 실시태양들은 단지 본 발명에 개시된 교시들의 용도 중 일부의 예임에 주목하는 것이 중요하다. 일반적으로, 본 명세서에서 수행된 진술은 다양한 특허청구된 발명들 중 어느 하나를 제한하지 않는다. 더욱이, 일부 진술을 일부 발명의 특징들에 적용할 수 있지만 다른 것들에는 아니다. 달리 나타내지 않는 한, 단수 요소는 일반성의 상실 없이 복수로 존재하거나 이와 역으로 존재할 수 있다. 도면 및 서면 설명 전체를 통해 유사한 참조 번호 및 문자는 유사한 성분 및 시스템 특징을 나타낸다.

본 발명은 액체 중에 현탁된 중합체 미소구의 가공을 위한 제작 방법에 관한 것이다. 본 발명에 개시된 방법을 사용하여 중합체 미소구 또는 불규칙한 입자를 제작할 수 있으며, 이때 상기 중합체 또는 공중합체는 폴리비닐 알콜(PVA), 폴리비닐 알콜 아크릴레이트, 폴리비닐 아세테이트(PVAc) 또는 PVA를 사용하는 다른 공중합체일 수 있다.

상기 방법에 의해 생산된 미소구는 조직 중 영구 이식물로서 적합하며 다양한 의료 용도, 즉 1) 연조직용 충전제(주름살 교정, 조직 부피(뺨, 입술)의 대체/증대, 흉터 치료, 지방조직 위축 치료); 2) 경조직용 충전제(내려앉거나/골절된 척추골의 안정화/회복); 3) 연조직용 증량제(복압성 요실금(SUI), 방광요관역류, 성대 증대의 치료); 4) 색전술 물질(신경혈관 및/또는 말초 맥관 폐색); 및 4) 약물 전달제에 유용하다. 문헌[Ketie Saralidze et al. "Polymeric Microspheres for Medical Applications" Materials 3:3537-3564 2010]을 참조하시오.

구체적으로, 상기 미소구를 동정맥 기형(AVM), 과혈관 종양, 및 신생물 병변의 색전술에 사용할 수 있다. 또한, 상기 미소구를 또한 수술전 혈류차단이 바람직한 경우 신경 혈관계 내 관 폐색에 사용할 수도 있다.

상기 미소구는 자궁의 근육 벽에서 발생하는 매우 흔한 양성(비-암성) 성장인 자궁 섬유종의 색전술에 특히 유용하다. 상기 미소구는 크기가 칸탈루프 멜론보다 작은 것(1 in의 1/4)에서부터 더 큰 것까지의 범위일 수 있다. 자궁 섬유종의 현행 치료 선택권은 자궁절제술 또는 자궁근종절제술을 포함한다. 이들은 모두 긴 회복 시간, 입원 가료, 및 수술-관련된 합병증을 발생시킬 수 있는 외과적으로 침습적인 과정들이다. 폴리비닐 미소구에 의한 색전술은 증상을 보이는 자궁 섬유종을 완화하기 위한 최소로 침습적인 대안을 제공할 수 있다.

본 발명의 방법은 미소구 가공에서 침출/용해성 문제를 최소화하거나 방지하는 것으로 입증되었다. 상기 미소구는 형성, 분리 및 조정 후 곧 자외선 조사를 위해 적합한 용액(염수, 물 등) 중에 재현탁된다. 상기 구는 건조한 상태에서 가교결합되거나 조사되면 물러지거나 경화되어, 예를 들어 가요성 및 변형성이 자산인 작은 혈관에서 상기 구의 사용에 해가 되기 때문에 상기 구를 건조하게 조사하지 않는다. 이어서 상기 재현탁된 구에 자외선 조사를 가한다. 상기 조사는 상기 구를 부분적으로 가교결합시킴으로써 상기 구를 이송 또는 가온을 위해 준비시킨다. 철저한 자외선 조사에도 불구하고, 상기 구(특히, 독점적은 아니지만, 폴리비닐 알콜(PVA) 구)는 추가적인 준비 없이 조사가 가해질 때 여전히 용해, 젤화 및 침전될 것이다. 이는 조사에 의한 가교결합의 초기 단계에서 부여된 열 및 에너지와 관련된다. 그러나, 상기 구 및 용매에 고속 동결이 가해지고 동결된 상태에 있는 동안 후속 조사된다면, 상기 문제는 미연에 방지된다. 동결된 상태에서 미소구의 멸균 단계는 종래 기술에서 발견되지 않는다.

또한, 상기 미소구의 동결/해동 전-처리는, 상기 구의 불투명화 및 백색도의 영구적인 증가 덕분에 가시성을 증대시키는 상기 구의 물리적 변화를 생성시킴이 주목된다. 따라서, 상기 공정을 사용하여 제조된 미소구를 영상화 기술에 사용할 수 있다. 상기 동결/해동 공정은 상기 구의 조정 및 분리에서 틀림없이 예상되는 크기 변화를 불러일으킨다. 상기 해동/동결 주기를 필요한 만큼 반복할 수 있으나, 대부분의 경우에 단일 주기면 젤 또는 침전물 형성을 방지하기에 충분할 것이다.

하기의 실험 실시예는 본 발명 공정의 하나의 실시태양의 단계들을 개시한다. 상기 공정의 각 단계에 관한 배경 정보가 또한 포함된다.

폴리비닐 알콜(PVA) 미소구의 가공 방법

PVA 용해 & PVA 용액 생성

본 단계를 도 1의 흐름도에 예시한다.

배경:

폴리비닐 알콜(PVA)은 생체적합성, 비-분해성, 및 비-흡수성 합성 중합체이다. PVA로부터 가공된 미소구는 조직에 의해 분해되지도, 흡수되지도 않는다. PVA는 의료 장치, 생물학 및 화학, 식품 산업, 및 제약 산업에 긴 사용 이력을 갖는다. PVA 물질은 이식 가능한 물질로서 25 년이 넘게 임상적으로 사용되어 왔다.

폴리비닐 알콜(PVA)은 물에 쉽게 용해되는 수용성 수지이나, 용해도는 중합도 및 가수분해도에 따라 변한다.

일반적으로 중합도 및 가수분해도는 하기와 같이 수 용해도에 영향을 미친다:

√ 중합도가 낮을수록 물에 더 쉽게 용해된다,

√ 부분적으로 가수분해된 등급은 완전히 가수분해된 등급보다 더 쉽게 용해된다.

시온 CV(양수인)에 의해 사용된 PVA 분말은 높은 가수분해도(전형적으로 98%+)와 함께 낮고 높은 중합도(전형적으로 700 내지 4200)의 조합을 갖는다. 결과적으로, 상기 PVA 분말의 수 중 용해는 상기 PVA 제조사에 의해 권장되는 바와 같이, 가열 및 교반에 의해 지원된다.

폴리비닐 알콜(PVA) 용액

상기 PVA 분말을 멸균수에 용해시켜 8 중량%의 PVA 용액을 수득한다.

사용된 하나의 제형은 하기와 같다:

790 g의 멸균수

저 분자량(LMW) PVA 분말: 28 g

고 분자량(HMW) PVA 분말: 42 g

LMV PVA는 약 10,000 내지 100,000 달톤 범위의 분자량을 갖는 것으로서 간주하고 HMV PVA는 약 100,000 달톤 내지 250,000 달톤 범위의 분자량을 갖는 것으로서 간주한다.

8% PVA 용액에서 3 부의 HMW PVA 대 2 부의 LMW PVA(중량 기준)의 비는 적합한 모양, 표면 다공성, 가요성 및 압축성을 갖는 최종 생성물(구)을 생성시킨다.

상기 HMW PVA 대 LMW PVA의 백분율 및 비를 조절함으로써, 상기 구 크기, 표면 다공성, 가요성 및 압축성에 하기와 같이 상향 또는 하향으로 영향을 미칠 수 있다:

-더 높은 퍼센트의 PVA 용액(>8%)은 더 큰 구, 전형적으로는 1 ㎜(1000 ㎛) 초과의 구를 생성시킨다;

-더 낮은 퍼센트의 PVA 용액(<8%)은 더 작은 구, 전형적으로는 50 ㎛ 이하의 구를 생성시킨다;

-더 많은 HMW PVA 함량과 더 적은 LMW PVA 함량은 더 작은 가요성 및 압축성을 생성시킨다;

-더 적은 HMW PVA 함량과 더 많은 LMW PVA 함량은 더 큰 가요성 및 압축성을 생성시킨다.

성분 제제:

저 분자량(LMW) 폴리비닐 알콜(PVA) 및 고 분자량(HMW) 폴리비닐 알콜 분말을 칭량하고 용기에서 수동으로 혼합한다.

멸균수를 칭량하고 고온-오일 욕에서 비커 내부에서 교반하면서 80 ℃ 이상으로 가열한다. 상기 오일 욕 온도를 약 100 ℃ +/- 40 ℃ 범위로 지정할 수 있다. 상기 혼합(교반 속도)을 약 80 rpm +/- 50 rpm의 범위로 지정할 수 있다.

합성:

PVA 분말(들)을 교반을 유지하면서 가열된 물에 서서히 가하여 PVA 분말을 용해시킨다. 교반 및 가열을 약 30 분 +/- 20 분의 기간 동안(모든 고체가 용해될 때까지) 유지시킨다. 이어서 상기 용액을 실온으로 냉각시킨 후에 용기로 옮긴다.

PVA 유화 & 구 생성:

본 단계를 도 2의 흐름도에 예시한다.

배경:

미소구를 유중 수적형(W/O) 유화액을 사용하여 생성시킨다. 즉, 분리된 물 소적들이 연속적인 오일 상 중에 분산되었다. 상기 PVA 용액은 90% 이상의 물과 10% 이하의 PVA로 이루어진다.

정의에 의하면, 유화액은 2 개의 비-혼화성 액체로 이루어지는 2-상 시스템, 즉 하나가 다른 하나에 미세한 소구로 분산된, 즉 오일 중에 분산된 PVA 용액이다. 유화액은 열역학적으로 불안정하다. 결국 상기 분산된 소구는 유합하여 계면 면적을 감소시켜 상기 시스템의 계면 자유 에너지를 감소시킬 것이다. 따라서, 유화제를 상기 유화액에 가하여 그의 생성을 촉진하고 그의 불가피한 파괴(상기 유화액의 유합)를 늦춘다. 시온 CV(양수인)는 모든 적합한 조건/매개변수를 유지하면서(즉 가열, 교반 및 시간) 상기 유화 공정의 유지를 돕기 위해서 소수성, 비-이온성 계면활성제(솔비탄 모노스테아레이트 또는 스판)를 사용한다. 상기 W/O 유화액 중의 PVA 구의 형성은 구가 최저의 분자를 갖는 최소의 기하학적 모양으로 간주된다는 사실을 기본으로 한다. 그 결과, 유중 수적형 유화액에서, PVA 용액(주로 물)의 구는 상기 오일의 가열 및 교반의 도움과 함께, 상기 오일 상에 가할 때 거의 바로 형성될 것이다.

성분 제제:

상기 오일 욕 온도를 약 100 ℃ +/- 50 ℃ 범위로 지정할 수 있다. 상기 혼합(교반 속도)을 약 600 rpm +/- 300 rpm의 범위로 지정할 수 있다.

√ 무기 오일을 측정하고(부피측정) 가벼운 교반 하에서 가열하고,

√ PVA 용액을 측정하고(부피측정) 상기 가열되고 교반된 오일(증가된 교반)에 가하고; 교반을 약 30 분 +/- 20 분의 기간 동안 수행하고;

√ 솔비탄 모노스테아레이트(계면활성제)를 상기 가열되고 교반된 유화액(PVA/오일) 시스템에 가하고; 교반을 약 3 시간 +/- 2 시간의 기간 동안 수행하고;

√ 솔비탄을 상기 오일 중에 신속히 용해시킨다(소수성 계면활성제).

√ 구 모양 발생은 완전히 발생할 때까지 교반하는 동안 확인되며 이어서 상기 열을 제거하고 유화액을 45 분 이상 가볍게 교반하여 PVA 슬러리를 생성시킨다.

합성:

상기에 나타낸 바와 같이 PVA 용액은 교반 및 가열 조건 하에서 오일에 첨가될 때 급속히 소적/구의 형태로 된다.

상기 유화제의 첨가는 상기 유화액이 평형으로 유지되는 것을 돕는 반면 열, 교반 및 시간의 적합한 조합은 상기 PVA 소적/구로부터 과잉의 물을 제거한다(증발에 의해).

오일 중에 현탁된 상기 PVA 구로부터 물이 증발함에 따라, 상기 구의 밀도는 상기 유화 시스템 중에 있는 동안 상기 구가 물을 잃고 고화되기 시작할 때 점진적으로 변한다.

일단 상기 구의 밀도가, 상기 물의 대부분이 증발되어 상기 구가 부분적으로 고화되는 점에 도달하면, 상기 시스템으로부터 물을 제거하고 교반을 감소시켜 냉각기간을 시작한다.

이 시간 동안 상기 유화제는 상기 부분적으로 고화된 구들 가운데 쉽게 찾을 수 있는, 오일 중에 분산된 그의 원래 과립 형태로 다시 재-고화된다.

구의 고화:

본 단계를 도 3의 흐름도에 예시한다.

배경(슬러리로부터 구의 고화):

선행 단계에서 나타낸 바와 같이, 일단 상기 구가 부분적으로 고체 상에 도달했으면 상기 유화 공정을 중단하지만, 상기 구는 여전히 연성이다. 상기 구의 최종 고화는 상기 구를 공기에 노출시킴으로써 발생한다.

성분 제제:

부분적으로 고화된 PVA 구를 상기 오일 및 유화제와 함께 상기 유화 탱크로부터 제거하여 편평한 표면(선반)에 놓고 여기에서 큰 표면적에 걸쳐 펴 발라 공기에 노출시킨다. 과잉의 오일(및 계면활성제)을 구 및 오일의 적합한 비가 성취될 때까지 상기 선반으로부터 제거한다. 상기 구를 3 시간 이상 층류 후드에서 건조시킨다.

합성:

상기 구의 최종 고화는 상기 PVA 구를 일정한 시간에 걸쳐 공기에 노출시킴으로써 발생한다.

최소 8 시간 후에, 상기 구를 모으고 추가의 가공을 위해 바이알 중에서 보관한다.

오일 제거 및 구의 건조:

본 단계를 도 4의 흐름도에 예시한다.

배경:

이 단계에서, 고형 PVA 구, 오일 및 계면활성제의 슬러리 중에 보관된 상기 PVA 구를 상기 오일 및 계면활성제로부터 분리시킬 필요가 있다. 이를 수행하기 위해서, 온화하지만 유효한 용매가 상기 오일 및 계면활성제를 상기 PVA 구로부터, 상기 PVA 구와 불리하게 반응하거나 과도한 잔사를 남기지 않으면서 분리시킨다.

동시에, 상기 구를 최종 생성물 형태의 최종 크기 범위(즉 100 내지 1100 마이크론 크기)에 따라 체질 공정을 통해 크기에 의해 분리시킨다. 상기 구를 또한 상기 구의 전달에 사용하게 되는 장치의 내부 관강의 직경에 따라 분류할 수도 있다.

미소구의 크기 범위(㎛)	권장된 전달 카테터 내부 직경(㎜)
100-300	0.021-0.53
300-500	0.021-0.53
500-700	0.021-0.53
700-900	0.027-0.69
900-1100	0.035-0.89

성분 제제:

√ 고화 단계로부터 PVA 구 슬러리

√ 아이소프로판올 - 99% 순수한 용매

합성:

상기 PVA 구 슬러리를 상기 알콜로 반복해서 세척하고 세정하여 오일 및 계면활성제 잔사를 제거하고 날려버린다. 상기 세척/세정을 1 회 이상 반복한다.

상기 세척 및 세정 공정을, 상기 PVA 구를, 더 작은 입자(즉 계면활성제 입자 잔사) 및 오일 잔사가 상기 용매에 의해 날려지도록 하면서, 상기 구를 크기별로 포획하고 분리하도록 설계된 일련의 메쉬에 통과시켜 수행한다.

상기 아이소프로판올 세척 후에, 상기 구를 최소 1 시간 동안 약간 가열된 강제 공기 하에 두어 상기 아이소프로판올 잔사가 상기 구의 표면을 플래시-오프하게 함으로써 과잉의 용매를 상기 구로부터 제거한다.

이어서, 상기 건조/깨끗한 구를 체질한다, 즉 상기 구를 일련의 조정된 메쉬에 통과시켜 최종 크기 분리를 수행한다. 상기 건조/깨끗하고 크기-분리된 구를 용기에 수거하고 추가의 가공을 위해 보관한다.

세정, 분리 및 건조:

본 단계를 도 5의 흐름도에 예시한다.

하이드레이트 구:

배경:

최종 생성물 포장 형태의 제조에서, 상기 구를 0.9% 염화 나트륨(담체 용액)으로 수화시킨다.

성분 제제:

√ 선행의 제작 공정으로부터의 건조/깨끗한 크기-분리된 구

√ 멸균성 0.9% 염화 나트륨

합성:

멸균성 0.9% 염화 나트륨(염수)을 수화를 위해 건조/깨끗한 구에 붓는다. 구를 최소 5 분간 염수에 완전히 담가 상기 구를 완전히 수화되게 한다(외부 표면에서부터 코어까지). 상기 공정을 신선한 염수로 3 회 이상 반복하여 상기 구의 완전한 수화를 보장한다. 상기 수화된 구를 밀폐된 용기에 수거하고 다음 공정 단계로 이동시킨다.

구 가열 처리:

배경:

PVA는 탁월한 친수성 물질이다. 그 결과, PVA 구는 수화 공정 중 및 추가의 가공 중 상기 구에 열이 적용될 때 정반대의 성장을 경험한다.

상기 구에 열 처리 공정을 가하여 상기 구를 목적하는 크기 범위로 추가로 성장/확대시킨다. 상기 구의 성장/확대에 영향을 미치는 공정 매개변수는 공정 온도 및 시간이다.

상기 구의 최종 크기를 상기 체질, 분리 및 수화 단계의 조절 및 조정을 통해 결정한다.

성분 제제:

√ 수화된 PVA 구

합성:

수화된 PVA 구를 조정된 오븐 내부, 밀폐된 용기 내부에 놓아 원치않는 오염을 방지한다. 열 처리를 60 ℃ +/- 30 ℃의 온도에서 45 분 +/- 30 분의 기간 동안 수행한다.

PVA 구 자외선-유도된 가교결합:

배경:

PVA는 본래 수용성 중합체이다. 그 결과, 상기 미소구는 수성 용액(염수) 중에서 포장되고 보관되기 때문에, 상기 구를 제조하고 가공한 후에 상기 PVA 중합체를 수-불용성으로 만들기 위해 상기 구를 변형시킬 필요가 있다.

PVA를 수-불용성으로 만드는 방법으로서, 상기 PVA의 가교결합은 성공적으로 수행되었으며 이는 문헌에 잘 보고되어 있다. 이식 물질로서 상기 미소구의 의도된 용도로 인해, 시온 CV(양수인)는 상기 PVA를 가교결합시키기 위해 어떠한 잠재적으로 유해한 시약들, 예를 들어 폼알데하이드 및/또는 붕산을, 미량의 이들 물질이 최종 생성물 중에 잠재적으로 남아있을 수 있기 때문에, 사용하지 않을 것을 결정하였다.

대신에, 미소구를 수-불용성으로 만들기 위한 상기 미소구의 변형(엠 볼루스(M-Bolus)(상표) 미소구)이 감작제 또는 광-개시제로서 나트륨 벤조에이트의 존재 하에서 자외선(UV) 조사에 의해 성취되었다. 상기 공정에서, 가교결합은 항상 상기 감작제의 광분해(분해)에 의해 동반된다. 상기 감작제의 부재 하에서 가교결합은 발생하지 않는다.

상기 방법을 사용하는 PVA 가교결합의 실제 기전이 다수의 연구가들에 의해 문헌에 연구되어 있으며 이들은 나트륨 벤조에이트의 광분해로부터 발생하는 유리 라디칼이 상기 중합체 쇄(C-H 결합에서)로부터 3급 수소 원자를 끌어냄을 암시한다. 상기 라디칼은 O-H 그룹과 반응하여 중합체 쇄들 간의 에테르 결합의 형성을 발생시켜, 상기 PVA의 가교결합 및 불용성을 도출해낸다.

성분 제제:

√ 수화 및 열-처리된 PVA 구

√ 나트륨 벤조에이트 용액: 나트륨 벤조에이트의 용액을 0.9% 염화 나트륨을 사용하여 제조한다.

합성:

수화 및 열-처리된 PVA 구를 나트륨 벤조에이트 용액(고 활성화된 가교결합제)과 혼합하고 특정한 파장-길이(90 내지 400 ㎚)의 UV 챔버 내부, 밀폐된 용기 내부에 두어 불필요한 오염을 방지한다. 상기 PVA 구를 4 시간 +/- 2 시간의 기간 동안 UV 광에 노출시킨다. 상기 구의 이동을 상기 UV 노출 중 수행하여 모든 구 및 용액이 상기 UV 광에 충분히 노출되게 한다(용기 내부의 다른 구들로부터 간섭 효과를 피하기 위해).

이어서 UV 처리된 구를 최종 염수 세정을 위해 다음 가공 단계로 이동시킨다.

최종 구 세정:

배경:

주사기 내로의 생성물 포장(로딩)을 위한 준비에서, 상기 구를 0.9% 염화 나트륨(염수)으로 철저히 세정하여 선행 단계 도중 완전히 제거되지 않은 상기 UV 공정 동안 첨가된 미량의 나트륨 벤조에이트 및 상기 구의 제작 도중 사용된 미량의 임의의 다른 시약을 제거한다. 상기 구 중에 여전히 남아있을 수도 있는 가능한 미량의 무기 오일, 계면활성제 및/또는 아이소프로판올을 상기 최종 염수 세정으로 제거한다.

성분 제제:

√ 선행 제작 공정으로부터의 UV 처리된 구

√ 멸균성 0.9% 염화 나트륨

합성:

구를 그의 폐쇄된 용기로부터 제거하여 보다 큰 용기에 넣는다. 일단 상기 구가 상기 용기의 바닥에 놓였으면(수 분 후에), 상기 첨가된 나트륨 벤조에이트를 함유하는 염수의 대부분을 버리고 "신선한" 멸균성 0.9% 염화 나트륨(염수)으로 대체한다.

일단 상기 구가 상기 용기의 바닥에 다시 놓이면 상기 염수를 다시 한 번 제거하고 추가의 "신선한" 염수로 대체한다. 상기 공정을 최소 10 회 반복하며, 이때 매 50 ㎖의 구마다 3000 ㎖ 이상의 "신선한" 염수를 사용한다.

이어서 담체 용액 중의 세정된/세척된 구(전-처리된 구)를 추가의 가공을 위해 다음의 가공 단계로 이동시킨다.

임의로, 상기 담체 용액을 가열된 순환 공기와 함께 최종 염수 세정 후에 제거하고 이어서 건조된 구를 추가의 가공을 위해 용기로 이동시킨다.

구 및 염수에 의한 주사기 로딩:

본 단계를 도 6의 흐름도에 예시한다.

배경:

세정된/세척된 전-처리된 구는 이제 주사기 내로 포장할 준비가 되어 있다.

성분 제제:

√ 선행 제작 공정으로부터 세정된/세척된 구

√ 멸균성 0.9% 염화 나트륨

√ 주사기

√ 인쇄된 주사기 표지

√ 주사기 파우치

합성:

상기 로딩 및 포장 단계는 하기의 단계들로 이루어진다:

√ 주사기 로딩: 주사기를 2 ㎖의 구와 3 ㎖의 염수로 로딩한다.

√ 주사기 표지화: 주사기 표지를 주사기 몸통에 적용한다.

√ 파우치 로딩: 주사기(1x)를 파우치 내부에 넣는다(1x).

√ 파우치 밀봉: 파우치를 가열 밀봉하여 생성물 멸균 장벽을 생성시킨다.

상기 사용된 주사기는 루어-락 실을 갖는 20 ㎖ 폴리카보네이트 주사기일 수 있다. 상기 미소구가 현미경 하에서 보이지 않는 경우, 이를(미소구를) 방사선 불투과성 콘트라스트 매질의 희석된 혼합물 중에서 전달할 수 있다. 상기 주사기의 크기는 사용 전에 희석된 콘트라스트 매질과의 혼합을 허용한다.

최종 표지화, 포장 및 상자에 담기:

배경:

이제 파우칭/로딩된 주사기는 최종 표지화, 포장 및 상자에 담을 준비가 되어 있다.

성분 제제:

√ 선행 제작 공정으로부터 파우칭/로딩된 주사기

√ 인쇄된 판지(carton) 표지

√ 사용 설명서(IFU)

√ 조립된 판지

√ 선적 상자

합성:

최종 포장 단계는 하기의 단계들로 이루어진다:

√ 판지 로딩: 2 개의 파우칭된 주사기를 판지에 로딩한다.

√ 삽입된 IFU: IFU를 파우칭된 주사기와 함께 판지의 내부에 넣었다.

√ 판지 표지화: 판지 표지를 판지에 적용하였다.

√ 상자에 담기: 로딩된 판지를 선적 상자에 넣고 테이프로 밀봉한다.

멸균기로의 발송:

상자에 담긴 주사기(2-팩 판지 중의)는 이제 최종 멸균을 위해 발송할 준비가 되어 있다.

조사(멸균) 전에, 상기 포장된 미소구를 0 ℃ 이하의 온도에서 1 시간 이상의 기간 동안 동결시킨다. 이어서 상기 동결된 미소구를 조사(즉 E-광선(전자 광선) 조사)를 통해 멸균하고 가교결합시킨다.

이 시점에서, 상기 가교결합을 확인하고 완성된 제품을 품질 검사할 수 있다.

시험될 수 있는 하나의 매개변수는 상기 미소구의 압축성이다. 이 시험을 상기 구를 압축하고 상기 구가 그의 원래 직경을 회복하는데 걸리는 시간을 측정함으로써 수행한다. 예를 들어, 수행된 하나의 시험에서, 상기 구를 그의 원래 직경의 40%까지 압축시켰으며 그의 원래 직경의 90%를 회복하는데 대략 1.7 초가 걸렸다. 완전한 회복은 1 분보다 적게 걸렸다.

또한, 물질 화학 분석을 상기 구에 대해 수행할 수 있었다. 상기 분석의 결과를 공지된 중합체 제품과의 비교에 사용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 개시된 미소구는, 화학적 첨가제 및 안정제를 포함하는 것으로 밝혀진 다른 중합체 제품들에 비해 폴리비닐 알콜(PVA)의 안정화에 사용된 가교결합 화학물질 또는 다른 작용제가 실질적으로 없이 폴리비닐 알콜(PVA)을 함유하는 것으로 밝혀졌다.

요약하면, 상기 개시된 방법으로부터 가공된 미소구는 친수성 특성과 함께 평탄하고 약간 다공성인 표면(갑작스러운 중단이 없다)을 갖는다. 상기 미소구는 연성이고 가요성이어서, 상기 미소구가 전달 장치(즉 카테터)의 관강을 통해 또는 맥관구조를 통해 이동할 때 압축/변형(30 내지 50% 압축성, 균열 없이 최소 30%, 탄력성)하게 된다. 또한, 상기 미소구의 모양 및 비교적 평탄한 표면은 카테터 및/또는 맥관 관강에서의 응집 및 응괴를 최소화하는데 일조하며, 이는 표적 부위로의 전달을 증대시킨다.

본 명세서에 언급된 모든 특허 및 공보는 본 발명이 속하는 분야의 숙련가들의 수준을 가리킨다. 모든 특허 및 공보는 각각의 개별적인 공보가 구체적이고 개별적으로 참고로 인용되는 것으로 가리키는 것과 동일한 정도로 본 발명에 참고로 인용된다. 본 발명의 몇몇 형태를 예시하지만, 본 발명을 본 발명에 개시되고 도시된 특정한 형태 또는 배열로 제한하고자 하는 것이 아님은 물론이다. 다양한 변화들을 본 발명의 범의로부터 벗어나지 않고 수행할 수 있으며 본 발명을 명세서에 도시되고 개시된 것으로 제한하고자 하는 것은 아님은 당해 분야의 숙련가들에게 자명할 것이다. 당해 분야의 숙련가는 본 발명이 언급된 목적을 수행하고 목표 및 이점뿐만 아니라 그 중에 내재된 것들을 획득하기에 매우 적합함을 쉽게 알 것이다. 본 발명에 개시된 중합체성 미소구, 공정, 방법, 과정 및 기법은 현재 바람직한 실시태양들을 나타내며, 예시하고자 하는 것이지 상기 범위에 대한 제한을 의도하는 것은 아니다. 본 발명의 진의 내에 포함되는 변화 및 다른 용도들은 당해 분야의 숙련가들에게 떠오를 것이다. 본 발명을 특정한, 바람직한 실시태양들과 관련하여 개시하였지만, 최종적으로 특허청구된 본 발명을 상기와 같은 특정한 실시태양들로 과도하게 제한해서는 안 됨은 물론이다. 실제로 당해 분야의 숙련가들에게 명백한 본 발명을 수행하기 위해 개시된 방식의 다양한 변형들을 본 발명의 범위 내에 포함하고자 한다.

Claims

중합체 미소구의 생산 방법으로,
하나 이상의 중합체 또는 공중합체를 포함하는 용액을 제조하고;
상기 용액의 유화액을 제조하고;
상기 유화액으로부터 고화된 미소구를 형성시키고;
상기 고화된 미소구를 건조시키고;
상기 고화된 미소구를 크기에 따라 분리하고;
상기 분리된, 고화된 미소구를 가교결합을 위해 전-처리하고;
상기 전-처리된 미소구를 동결시키고;
상기 동결된 미소구를 조사(radiation)의 적용에 의해 가교결합 및 멸균시킴
을 포함하는 방법.
제 1 항에 있어서,
전-처리가, 미소구를 수화하고, 상기 미소구를 가열하고, 상기 수화된 미소구에 광개시제를 첨가하고, 상기 수화된 미소구에 자외선 처리를 적용함을 포함하는 방법.
제 1 항에 있어서,
용액의 제조가 폴리비닐 알콜(PVA), 폴리비닐 알콜 아크릴레이트(PVA-A) 및 폴리비닐 아세테이트(PVAc)로 이루어지는 그룹 중에서 중합체를 선택함을 포함하는 방법.
제 3 항에 있어서,
용액의 제조가 98% 이상 가수분해된 폴리비닐 알콜(PVA)을 선택함을 포함하는 방법.
제 1 항에 있어서,
용액의 제조가, 저 분자량을 갖는 중합체 또는 공중합체 및 고 분자량을 갖는 중합체 또는 공중합체를, 생성되는 용액이 상기 고 분자량 및 저 분자량 모두의 중합체 또는 공중합체의 혼합물을 갖도록 첨가함을 포함하는 방법.
제 5 항에 있어서,
저 분자량 중합체 또는 공중합체가 약 10,000 내지 100,000 달톤 범위의 분자량을 갖고 고 분자량 중합체 또는 공중합체가 약 100,000 내지 250,000 달톤 범위의 분자량을 갖는 방법.
제 5 항에 있어서,
용액의 제조가, 3 중량부의 고 분자량 중합체 또는 공중합체를 2 중량부의 저 분자량 중합체 또는 공중합체에 첨가함을 포함하는 방법.
제 1 항에 있어서,
미소구를 수화하고 상기 수화된 미소구를 주사 가능한 투여형으로 충전함을 또한 포함하는 방법.
제 8 항에 있어서,
충전 후 미소구에 콘트라스트제를 첨가함을 또한 포함하는 방법.
제 1 항에 있어서,
분리가, 고화된 미소구를 약 100 ㎛ 내지 약 1100 ㎛ 범위의 크기에 의해 분리시킴을 포함하는 방법.
제 1 항에 있어서,
분리가, 고화된 미소구를, 상기 미소구가 필요한 환자에게 상기 미소구의 투여에 사용되는 전달 장치의 내부 직경에 상응하는 크기에 의해 분리시킴을 포함하는 방법.
제 1 항에 있어서,
동결이 0 ℃ 이하의 온도에서 1 시간 이상의 기간 동안 동결시킴을 포함하는 방법.
제 1 항에 있어서,
동결된 미소구의 가교결합 및 멸균이 e-광선(전자-광선) 조사를 적용함을 포함하는 방법.
중합체 미소구의 생산 방법으로,
98% 이상 가수분해된 폴리비닐 알콜(PVA)과 물을 혼합함으로써 용액을 제조하고;
계면활성제 및 무기 오일을 첨가함으로써 상기 용액의 유화액을 제조하고;
상기 유화액으로부터 고화된 미소구를 형성시키고;
상기 고화된 미소구를 건조시키고;
상기 고화된 미소구를 크기에 따라 분리하고;
상기 분리된, 고화된 미소구를 가교결합을 위해 전-처리하고; 상기 전-처리가, 상기 미소구를 수화하고, 상기 미소구를 가열하고, 상기 수화된 미소구에 광개시제를 첨가하고, 상기 수화된 미소구에 자외선 처리를 적용함을 포함하며;
상기 전-처리된 미소구를 동결시키고;
상기 동결된 미소구를 e-광선(전자-광선) 조사의 적용에 의해 가교결합 및 멸균시킴
을 포함하는 방법.
제 14 항에 있어서,
용액의 제조가, 저 분자량을 갖는 폴리비닐 알콜(PVA) 및 고 분자량을 갖는 폴리비닐 알콜(PVA)을, 생성되는 용액이 상기 고 분자량 및 저 분자량 모두의 폴리비닐 알콜을 갖도록 첨가함을 포함하는 방법.
제 15 항에 있어서,
저 분자량 폴리비닐 알콜(PVA)이 약 10,000 내지 100,000 달톤 범위의 분자량을 갖고 고 분자량 폴리비닐 알콜(PVA)이 약 100,000 내지 250,000 달톤 범위의 분자량을 갖는 방법.
제 15 항에 있어서,
용액의 제조가, 3 중량부의 고 분자량 폴리비닐 알콜(PVA)을 2 중량부의 저 분자량 폴리비닐 알콜에 첨가함을 포함하는 방법.
제 14 항에 있어서,
미소구를 수화하고 상기 수화된 미소구를 주사 가능한 투여형으로 충전함을 또한 포함하는 방법.
제 18 항에 있어서,
충전 후 미소구에 콘트라스트제를 첨가함을 또한 포함하는 방법.
제 14 항에 있어서,
분리가, 고화된 미소구를 약 100 ㎛ 내지 약 1100 ㎛ 범위의 크기에 의해 분리시킴을 포함하는 방법.
제 14 항에 있어서,
분리가, 고화된 미소구를, 상기 미소구가 필요한 환자에게 상기 미소구의 투여에 사용되는 전달 장치의 내부 직경에 상응하는 크기에 의해 분리시킴을 포함하는 방법.
제 14 항에 있어서,
동결이 0 ℃ 이하의 온도에서 1 시간 이상 동안 동결시킴을 포함하는 방법.
제 14 항에 있어서,
유화액의 제조가 솔비탄 모노스테아레이트 계면활성제를 가함을 포함하는 방법.
제 14 항에 있어서,
수화된 미소구에 광개시제를 첨가함이 나트륨 벤조에이트를 첨가함을 포함하는 방법.
제 1 항의 방법에 따라 생산된 중합체 미소구.
제 14 항의 방법에 따라 생산된 중합체 미소구.
폴리비닐 알콜(PVA)의 안정화를 위해 사용된 가교결합 화학물질 또는 다른 작용제가 실질적으로 없는, 제 1 항의 방법에 따라 생산된 중합체 미소구.
조직 부피의 대체가 필요한 환자에게 제 27 항의 중합체 미소구를 투여함을 포함하는 상기 조직 부피의 대체 방법.
제 28 항에 있어서,
조직을 안면의 연조직, 성대 주름 조직, 및 요로 조직으로 이루어진 그룹 중에서 선택하는 방법.
맥관 폐색이 필요한 환자에게 제 27 항의 중합체 미소구를 투여함을 포함하는 상기 맥관의 폐색 방법.
제 30 항에 있어서,
맥관이 혈관인 방법.
제 27 항의 미소구에 생물활성제를 로딩하고 상기 생물활성제의 전달이 필요한 환자에게 상기 생물활성제가 로딩된 미소구를 투여함을 포함하는, 상기 환자에게 상기 생물활성제를 전달하는 방법.