CN114392385B - 一种提高聚乙烯醇栓塞微球力学性能的制备方法及聚乙烯醇栓塞微球 - Google Patents

一种提高聚乙烯醇栓塞微球力学性能的制备方法及聚乙烯醇栓塞微球 Download PDF

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Abstract

本申请实施例提供一种提高聚乙烯醇栓塞微球力学性能的制备方法及聚乙烯醇栓塞微球，涉及医疗器械领域。提高聚乙烯醇栓塞微球力学性能的制备方法包括以下步骤：将接枝有水溶性交联剂的聚乙烯醇与水溶性单体、引发剂、水配制成的水相加入油相中，形成油包水的反相悬浮聚合体系，将反相悬浮聚合体系升温至反应温度，在搅拌条件下，加入催化剂进行反应，再分离、净化、筛分，得到聚乙烯醇栓塞微球初品；将聚乙烯醇栓塞微球初品和保存液混合，进行湿热灭菌后，恢复至室温，然后进行至少一次的先冷冻、再解冻的操作。本申请的制备方法是通过物理交联提高栓塞微球力学性能，制备条件温和、绿色环保，能够保证高温灭菌后的微球具有较好的力学性能，满足临床使用需求。

Description

一种提高聚乙烯醇栓塞微球力学性能的制备方法及聚乙烯醇 栓塞微球
技术领域
本申请涉及医疗器械领域，具体而言，涉及一种提高聚乙烯醇栓塞微球力学性能的制备方法及聚乙烯醇栓塞微球。
背景技术
目前，栓塞微球的制备方法主要可以分为单一交联的方式和梯度交联的方式。其中单一交联的制备方法通常是以聚乙烯醇作为微球的骨架材料，通过在聚乙烯醇的分子链上接枝带有双键的单体，然后与带有离子官能团的单体进行聚合和交联形成栓塞微球。这种交联方法属于化学交联，制备得到的微球具有一定的力学性能(强度和压缩弹性)，但是为了避免微球在临床使用过程中发生破碎，通常会在制备时增加交联剂的使用量来提高微球的强度；但是微球的交联度越高，微球的可压缩弹性就会越差，这又会导致在栓塞微球在临床使用时导管通透性变差，影响微球的递送效果。
梯度交联的制备方法通常是以聚乙烯醇作为微球的骨架材料，将聚乙烯醇等水溶性生物相容性高分子材料和带离子官能团的水溶性高分子单体混合溶解于水相中，采取水溶性高分子材料和高分子单体分别交联聚合的复合模式，通过反向悬浮聚合法，分别控制高分子单体和水溶性高分子材料的交联度。这种交联方法没有提前将聚乙烯醇功能化，虽然得到梯度交联结构，压缩弹性有明显的提高，但是这种交联方法也属于化学交联，制得的微球强度还是有待提高；并且需要使用毒性比较大的交联剂，需要严格控制交联剂在微球中的残留量。例如中国专利CN201910504935公开的一种梯度交联的聚乙烯醇栓塞微球的制备方法，该方法使用了毒性极大的戊二醛作为交联剂，在临床使用上对人体毒副作用极大，需要严格控制其残留，后续需要处理除去，从而产生大量废水，造成环境污染，不利于工业化生产。
另外，由于微球需要采用湿热灭菌对微球进行处理，才能用于人体栓塞；但是在高温下灭菌后，微球会发生一定程度的解交联，导致力学性能会进一步下降，所以需要一种在高温灭菌后能够再次提高微球力学性能的方法。
发明内容
本申请实施例的目的在于提供一种提高聚乙烯醇栓塞微球力学性能的制备方法及聚乙烯醇栓塞微球，制备条件温和、绿色环保，能够保证高温灭菌后的微球具有较好的力学性能，满足临床使用需求。
第一方面，本申请实施例提供了一种提高聚乙烯醇栓塞微球力学性能的制备方法，其包括以下步骤：
将分散于保存液中的聚乙烯醇微球进行湿热灭菌后，进行至少一次的先冷冻、再解冻的操作。
在上述技术方案中，聚乙烯醇微球是经过化学交联制得的，在化学交联的基础上，将微球进行湿热灭菌后，通过冷冻-解冻的处理方式使得微球在成球后进行物理交联，由此得到三维网状结构的聚乙烯醇栓塞微球，这种物理交联的方式使微球的强度和弹性均有大幅度提高，从而进一步提高聚乙烯醇栓塞微球的力学性能。该制备方法的操作简单、易于控制，制备条件温和、绿色环保，仪器设备简单，成本低廉，不增加新的化学试剂，减少了化学残留，不会影响微球的生物相容性；而且能够保证高温灭菌后的微球具有较好的力学性能，微球在具有极高强度的前提下，仍有极高的压缩弹性，满足临床使用需求。
在一种可能的实现方式中，聚乙烯醇微球的制备方法主要是：将接枝有水溶性交联剂的聚乙烯醇与水溶性单体、引发剂、水配制成的水相加入油相中，形成油包水的反相悬浮聚合体系，将反相悬浮聚合体系升温至反应温度，在搅拌条件下，加入催化剂进行反应，再分离、净化、筛分，得到聚乙烯醇微球。
在上述技术方案中，以聚乙烯醇为骨架材料，通过接枝上水溶性交联剂，并将接枝有水溶性交联剂的聚乙烯醇与水溶性单体采用反向悬浮聚合的方式，在聚合反应过程中，使微球内部形成化学交联的结构，得到聚乙烯醇微球。该聚乙烯醇微球在冷冻过程中高分子聚合物聚乙烯醇上的多羟基会与交联剂及水溶性单体的酰胺键形成氢键，使微球内部进一步形成物理交联结构。
在一种可能的实现方式中，保存液为生理盐水和PBS缓冲液中的至少一种；保存液的体积为聚乙烯醇微球的体积的1倍～5倍；和/或，湿热灭菌的温度为121℃～125℃。
在一种可能的实现方式中，冷冻的温度为-20℃～0℃，每次的冷冻时间为12h～36h；解冻的温度为20℃～30℃，每次解冻至微球恢复至室温；先冷冻，后解冻的操作次数为1次～5次。
在上述技术方案中，加入保存液便于进行湿热灭菌和冷冻-解冻处理，避免直接对微球进行处理造成微球破裂；其中湿热灭菌是为了满足人体栓塞的洁净要求。
本申请选用的保存液是人体血液的等渗溶液：生理盐水和PBS缓冲液，微球使用过程时保存保存液可能会随微球打入血管中，如果选用其他保存液会稀释血液造成风险；如果保存液为水在零下会冷冻结冰，可能会破坏微球的结构。
如果冷冻的温度太高，会不利于形成氢键结构；冷冻的温度太低，会导致保存液凝固，解冻后没有形成物理交联，并且解冻后微球表面褶皱，不成表面光滑的球形；如果冷冻时间太短，会氢键形成不完全；冷冻时间太长，氢键形成完全不会进一步增加微球力学性能；如果解冻的温度太高，会导致氢键被破坏；解冻的温度太低，会导致微球的硬度比较大，弹性差；如果冷冻-解冻的次数太少，会物理交联不完全，力学性能比较差；冷冻-解冻的次数太多，由于物理交联已经完全，不会进一步增加力学性能。微球通过两次冷冻-解冻后强度可达90g以上，压缩弹性同样可达70％以上，这同时满足了微球在具有极高强度的前提下，仍有极高的压缩弹性。
在一种可能的实现方式中，水溶性交联剂为N-(2,2-二甲氧基)-2-甲基丙烯酰胺和N-(1-羟基-2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺中的至少一种；水溶性交联剂的用量为聚乙烯醇的质量的0.3％～0.5％。
在上述技术方案中，水溶性交联剂的聚酰胺基提供双键及缩醛结构，双键会参与后续的交联聚合反应，缩醛结构会与高分子聚合物聚乙烯醇上的多羟基反应，将交联剂接枝在高分子聚合物聚乙烯醇上。如果增加交联剂的用量，会消耗高分子聚合物聚乙烯醇上的羟基，后序再通过冷冻-解冻的方法不一定能形成氢键使力学性能得到进一步的提升。
在一种可能的实现方式中，反应温度为50℃～70℃；反应的搅拌速率为300rpm～600rpm；反应的时间为8h～12h；聚乙烯醇微球的粒径为40-1500μm。
在一种可能的实现方式中，接枝有水溶性交联剂的聚乙烯醇的制备方法包括以下步骤：
将聚乙烯醇加入到水中，升温、搅拌溶解形成均一溶液；再加入水溶性交联剂，搅拌均匀后加入酸催化剂，在一定温度下持续搅拌反应一段时间，得到接枝有水溶性交联剂的聚乙烯醇的水溶液。
在一种可能的实现方式中，聚乙烯醇的溶解温度为90℃～100℃；聚乙烯醇在水中的质量占比为10％～20％；酸催化剂为盐酸、硫酸、硝酸和对甲苯磺酸中的至少一种；酸催化剂在水中的质量占比为5％～10％；反应温度为20℃～30℃。
在一种可能的实现方式中，水溶性单体为2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠、丙烯酰胺、丙烯酸钠和烯丙基磺酸钠中的一种；水溶性单体在水中的质量占比为10％～60％；
和/或，引发剂为过硫酸铵、过硫酸钠及过硫酸钾；引发剂在水中的质量占比为1％～6％。
在一种可能的实现方式中，油相的制备方法包括以下步骤：将油溶性分散剂加入到油性溶剂中，在一定温度下搅拌溶解形成均一溶液，得到油相；
可选地，油溶性分散剂为醋酸丁酸纤维素；油溶性分散剂在油相中的质量占比为1％～4％；油性溶剂为乙酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯和乙酸丙酯的至少一种；油溶性分散剂的溶解温度为30℃～50℃。
第二方面，本申请实施例提供了一种聚乙烯醇栓塞微球，其采用上述的提高聚乙烯醇栓塞微球力学性能的制备方法制得。
在上述技术方案中，微球不仅具有化学交联形成的结构，还具有物理交联形成的结构，该微球在具有极高强度的前提下，仍有极高的压缩弹性，满足临床使用需求。
具体实施方式
为使本申请实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本申请实施例的提高聚乙烯醇栓塞微球力学性能的制备方法及聚乙烯醇栓塞微球进行具体说明。
本申请实施例提供了一种提高聚乙烯醇栓塞微球力学性能的制备方法，其包括以下步骤：
第一步：配制接枝有水溶性交联剂的聚乙烯醇的水溶液：
将聚乙烯醇加入到水中，升温搅拌溶解形成均一溶液；再加入水溶性交联剂，搅拌均匀后加入酸催化剂，在一定温度下持续搅拌反应一段时间，得到接枝有水溶性交联剂的聚乙烯醇的水溶液。该步骤中的工艺参数如下：
聚乙烯醇在水中的质量占比为10％～20％，示例性地，聚乙烯醇在水中的质量占比为10％、12％、13％、15％、16％、18％或20％。
聚乙烯醇的溶解温度为90℃～100℃，示例性地，聚乙烯醇的溶解温度为90℃、92℃、94℃、97℃或100℃。
水溶性交联剂为N-(2,2-二甲氧基)-2-甲基丙烯酰胺和N-(1-羟基-2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺中的至少一种，示例性地，水溶性交联剂为N-(1-羟基-2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺。
水溶性交联剂的质量为聚乙烯醇的质量的0.3％～0.5％，示例性地，水溶性交联剂的质量为聚乙烯醇的质量的0.3％、0.4％或0.5％。
酸催化剂为盐酸、硫酸、硝酸和对甲苯磺酸中的至少一种；示例性地，酸催化剂为盐酸、硫酸、硝酸或对甲苯磺酸。
酸催化剂在水中的质量占比为5％～10％；示例性地，酸催化剂在水中的质量占比为5％、6％、7％、8％或10％。
反应温度为20℃～30℃，示例性地，反应温度为20℃、23℃、25℃、26℃、27℃、29℃或30℃。
第二步：配制反相悬浮聚合的水相：
将水溶性单体、引发剂以及第一步制得的接枝有水溶性交联剂的聚乙烯醇的水溶液，搅拌均匀到均一溶液，即得水相。该步骤中的工艺参数如下：
水溶性单体为2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠、丙烯酰胺、丙烯酸钠和烯丙基磺酸钠中的一种，示例性地，水溶性单体为2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠或烯丙基磺酸钠。
水溶性单体在水中的质量占比为10％～60％，示例性地，水溶性单体在水中的质量占比为10％、20％、30％、40％、50％或60％。
引发剂为过硫酸铵、过硫酸钠及过硫酸钾中的至少一种，示例性地，引发剂为过硫酸铵、过硫酸钠或过硫酸钾。
引发剂在水中的质量占比为1％～6％，示例性地，引发剂在水中的质量占比为1％、2％、3％、4％或6％。
第三步：配制反向悬浮聚合的油相：
将油溶性分散剂加入到油性溶剂中，在一定温度下搅拌溶解形成均一溶液，得到油相。该步骤中的工艺参数如下：
油溶性分散剂在油相中的质量占比为1％～4％，示例性地，油溶性分散剂在油相中的质量占比为1％、2％、3％或4％。
油溶性分散剂为醋酸丁酸纤维素。
油性溶剂为乙酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯和乙酸丙酯中的至少一种，示例性地，油性溶剂为乙酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸丙酯。
油溶性分散剂的溶解温度为30℃～50℃，示例性地，油溶性分散剂的溶解温度为30℃、35℃、41℃、44℃或50℃。
第四步：反向悬浮聚合：
在搅拌条件下，向油相中缓慢滴加水相，形成油包水的反相悬浮聚合体系，滴加完成后，将反应体系加热升温到反应温度，继续向反应体系中滴加一定量的催化剂，反相悬浮聚合反应开始；反应结束后停止搅拌和加热，静置反应体系分层，分离油相，收集微球并反复清洗和净化、筛分，即得到不同粒径分布的聚乙烯醇微球，即聚乙烯醇栓塞微球初品。该步骤中的工艺参数如下：
反应温度为50℃～70℃，示例性地，反应温度为50℃、60℃、65℃、68℃或70℃。
反应搅拌速率为300rpm～600rpm，示例性地，反应搅拌速率为300rpm、400rpm、500rpm或600rpm。
反应时间为8h～12h，示例性地，反应时间为8h、9h、10h或12h。
聚乙烯醇微球的粒径为40μm～1500μm，示例性地，聚乙烯醇微球的粒径分为40μm～100μm、100μm～300μm、300μm～500μm、500μm～700μm、700μm～900μm、900μm～1200μm、1200μm～1500μm。
第五步：物理交联：
取聚乙烯醇微球，然后加入一定的保存液，进行湿热灭菌；灭菌完后，体系自然降至室温；进行至少一次的冷冻-解冻的操作，每次冷冻-解冻是在一定温度下进行冷冻一段时间，然后在一定温度下进行解冻至微球恢复至室温，得到进一步交联的栓塞微球成品。该步骤中的工艺参数如下：
保存液为生理盐水及PBS缓冲液中的至少一种，示例性地，保存液为生理盐水或PBS缓冲液(pH7.4)。
保存液体积为聚乙烯醇微球的体积的1倍～5倍，示例性地，保存液体积为聚乙烯醇微球的体积的1倍、2倍、3倍、4倍或5倍。
湿热灭菌的温度为121℃～125℃，示例性地，湿热灭菌的温度为121℃、122℃或123℃。
冷冻温度为-20℃～0℃，示例性地，冷冻温度为-20℃、-18℃、-15℃、-10℃、-5℃或0℃。
冷冻时间为12h～36h，示例性地，冷冻时间为12h、24h或36h。
解冻温度为20℃～30℃，示例性地，解冻温度为20℃、22℃、25℃、27℃或30℃。
冷冻-解冻的操作次数为1次～5次，示例性地，冷冻-解冻的操作次数为1次、2次、3次、4次或5次。
本申请实施例还提供了一种聚乙烯醇栓塞微球，其采用上述的提高聚乙烯醇栓塞微球力学性能的制备方法制得。
以下结合实施例对本申请的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供一种聚乙烯醇栓塞微球成品，其制备过程如下：
S1、将聚乙烯醇加入到水中，聚乙烯醇在水中的质量占比为10％，升温95℃、搅拌溶解形成均一溶液；再加入N-(2,2-二甲氧基)-2-甲基丙烯酰胺，N-(2,2-二甲氧基)-2-甲基丙烯酰胺的质量为聚乙烯醇的质量的0.3％，搅拌均匀后加入盐酸，盐酸在水中的质量占比为5％，在20℃下持续搅拌反应一段时间，得到接枝有N-(2,2-二甲氧基)-2-甲基丙烯酰胺的聚乙烯醇的水溶液。该步骤中的工艺参数如下：
S2、将2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠、过硫酸铵以及S1制得的接枝有N-(2,2-二甲氧基)-2-甲基丙烯酰胺的聚乙烯醇的水溶液，2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠在水中的质量占比为30％，过硫酸铵在水中的质量占比为5％，搅拌均匀到均一溶液，即得水相。
S3、将醋酸丁酸纤维素加入到乙酸丁酯中，在30℃下搅拌溶解形成均一溶液，得到油相，醋酸丁酸纤维素在油相中的质量占比为2％。
S4、在搅拌速率500rpm的条件下，向油相中缓慢滴加水相，形成油包水的反相悬浮聚合体系，滴加完成后，将反应体系加热升温到反应温度50℃，继续向反应体系中滴加一定量的催化剂四甲基乙二胺，反相悬浮聚合开始反应12h；反应结束后停止搅拌和加热，静置反应体系分层，分离油相，收集微球并反复清洗和净化、筛分，即得到不同粒径分布的聚乙烯醇微球，即聚乙烯醇栓塞微球初品，聚乙烯醇栓塞微球初品的粒径为900μm～1200μm。
S5、取2mL聚乙烯醇栓塞微球初品置于西林瓶中，然后加入2mL保存液生理盐水，保存液与聚乙烯醇栓塞微球初品的体积比为1:1，于121℃进行湿热灭菌；灭菌完后，体系自然降至室温；进行1次的冷冻-解冻的操作处理，每次冷冻-解冻是在-10℃下进行冷冻12h，然后在25℃下进行解冻至微球恢复至室温，得到聚乙烯醇栓塞微球，即聚乙烯醇栓塞微球成品。
实施例2
本实施例提供一种聚乙烯醇栓塞微球成品，其制备过程与实施例1的制备过程区别仅在于：在步骤S5中，保存液为PBS缓冲液(pH7.4)；保存液与聚乙烯醇栓塞微球初品的体积比为1:1；冷冻-解冻的次数为1次；每次冷冻-解冻是在-10℃下进行冷冻12h，然后在25℃下进行解冻至微球恢复至室温。
实施例3
本实施例提供一种聚乙烯醇栓塞微球成品，其制备过程与实施例1的制备过程区别仅在于：在步骤S5中，保存液为生理盐水；保存液与聚乙烯醇栓塞微球初品的体积比为5:1；冷冻-解冻的次数为1次；每次冷冻-解冻是在-10℃下进行冷冻12h，然后在25℃下进行解冻至微球恢复至室温。
实施例4
本实施例提供一种聚乙烯醇栓塞微球成品，其制备过程与实施例1的制备过程区别仅在于：在步骤S5中，保存液为生理盐水；保存液与聚乙烯醇栓塞微球初品的体积比为3:1；冷冻-解冻的次数为1次；每次冷冻-解冻是在0℃下进行冷冻12h，然后在25℃下进行解冻至微球恢复至室温。
实施例5
本实施例提供一种聚乙烯醇栓塞微球成品，其制备过程与实施例1的制备过程区别仅在于：在步骤S5中，保存液为生理盐水；保存液与聚乙烯醇栓塞微球初品的体积比为3:1；冷冻-解冻的次数为1次；每次冷冻-解冻是在-20℃下进行冷冻12h，然后在25℃下进行解冻至微球恢复至室温。
实施例6
本实施例提供一种聚乙烯醇栓塞微球成品，其制备过程与实施例1的制备过程区别仅在于：在步骤S5中，保存液为生理盐水；保存液与聚乙烯醇栓塞微球初品的体积比为3:1；冷冻-解冻的次数为1次；每次冷冻-解冻是在-10℃下进行冷冻24h，然后在25℃下进行解冻至微球恢复至室温。
实施例7
本实施例提供一种聚乙烯醇栓塞微球成品，其制备过程与实施例1的制备过程区别仅在于：在步骤S5中，保存液为生理盐水；保存液与聚乙烯醇栓塞微球初品的体积比为3:1；冷冻-解冻的次数为1次；每次冷冻-解冻是在-10℃下进行冷冻36h，然后在25℃下进行解冻至微球恢复至室温。
实施例8
本实施例提供一种聚乙烯醇栓塞微球成品，其制备过程与实施例1的制备过程区别仅在于：在步骤S5中，保存液为生理盐水；保存液与聚乙烯醇栓塞微球初品的体积比为3:1；冷冻-解冻的次数为1次；每次冷冻-解冻是在-10℃下进行冷冻24h，然后在20℃下进行解冻至微球恢复至室温。
实施例9
本实施例提供一种聚乙烯醇栓塞微球成品，其制备过程与实施例1的制备过程区别仅在于：在步骤S5中，保存液为生理盐水；保存液与聚乙烯醇栓塞微球初品的体积比为3:1；冷冻-解冻的次数为1次；每次冷冻-解冻是在-10℃下进行冷冻24h，然后在30℃下进行解冻至微球恢复至室温。
实施例10
本实施例提供一种聚乙烯醇栓塞微球成品，其制备过程与实施例1的制备过程区别仅在于：在步骤S5中，保存液为生理盐水；保存液与聚乙烯醇栓塞微球初品的体积比为3:1；冷冻-解冻的次数为2次；每次冷冻-解冻是在-10℃下进行冷冻24h，然后在25℃下进行解冻至微球恢复至室温。
实施例11
本实施例提供一种聚乙烯醇栓塞微球成品，其制备过程与实施例1的制备过程区别仅在于：在步骤S5中，保存液为生理盐水；保存液与聚乙烯醇栓塞微球初品的体积比为3:1；冷冻-解冻的次数为3次；每次冷冻-解冻是在-10℃下进行冷冻24h，然后在25℃下进行解冻至微球恢复至室温。
实施例12
本实施例提供一种聚乙烯醇栓塞微球成品，其制备过程与实施例1的制备过程区别仅在于：在步骤S5中，保存液为生理盐水；保存液与聚乙烯醇栓塞微球初品的体积比为6:1；冷冻-解冻的次数为3次；每次冷冻-解冻是在-10℃下进行冷冻24h，然后在25℃下进行解冻至微球恢复至室温。
实施例13
本实施例提供一种聚乙烯醇栓塞微球成品，其制备过程与实施例1的制备过程区别仅在于：在步骤S5中，保存液为生理盐水；保存液与聚乙烯醇栓塞微球初品的体积比为3:1；冷冻-解冻的次数为6次；每次冷冻-解冻是在-10℃下进行冷冻24h，然后在25℃下进行解冻至微球恢复至室温。
实施例14
本实施例提供一种聚乙烯醇栓塞微球成品，其制备过程与实施例1的制备过程区别仅在于：在步骤S5中，保存液为生理盐水；保存液与聚乙烯醇栓塞微球初品的体积比为3:1；冷冻-解冻的次数为3次；每次冷冻-解冻是在-25℃下进行冷冻24h，然后在25℃下进行解冻至微球恢复至室温。
实施例15
本实施例提供一种聚乙烯醇栓塞微球成品，其制备过程与实施例1的制备过程区别仅在于：在步骤S5中，保存液为生理盐水；保存液与聚乙烯醇栓塞微球初品的体积比为3:1；冷冻-解冻的次数为3次；每次冷冻-解冻是在-10℃下进行冷冻24h，然后在35℃下进行解冻至微球恢复至室温。
实施例16
本实施例提供一种聚乙烯醇栓塞微球成品，其制备过程与实施例1的制备过程区别仅在于：在步骤S5中，保存液为水；保存液与聚乙烯醇栓塞微球初品的体积比为1:1；冷冻-解冻的次数为1次；每次冷冻-解冻是在-10℃下进行冷冻12h，然后在25℃下进行解冻至微球恢复至室温。
测试上述不同的聚乙烯醇栓塞微球的力学性能，测试方法是：取不同的聚乙烯醇栓塞微球(粒径范围100-300μm)，铺平于载玻片上，置于质构仪(TA-XT plusC)探头下方，选择Hold Compression模式进行测试。结果如表1所示。
表1不同聚乙烯醇栓塞微球的力学性能
Figure BDA0003490396320000141
通过冷冻-解冻处理前以及实施例1～11的力学性能结果可以看出，通过特定保存液和冷冻-解冻处理能够提高微球的理性性能，强度和压缩弹性均有不同程度的提高。
通过实施例1、2和实施例16的力学性能结果可以看出保存液的选择对微球力学性能的影响，由此可以看出，只有采用本申请实施例选择的保存液，并通过冷冻-解冻处理，才能有效提高微球的力学性能：强度和压缩弹性均有提高。
通过实施例1～3、实施例12的力学性能结果可以看出保存液加入量对微球力学性能的影响，由此可知看出，只有按照本申请实施例的保存液加入量能够有效提高微球的力学性能，而且保存液的加入量并非越大越好。
通过实施例2、实施例4～5、实施例14的力学性能结果可以看出冷冻温度对微球力学性能的影响，由此可知看出，只有按照本申请实施例的冷冻温度能够有效提高微球的力学性能，否则可能无法达到提高力学性能的目的，而且冷冻温度并非越低越好。
通过实施例2、实施例6～7的力学性能结果可以看出冷冻时间对微球力学性能的影响，由此可知看出，按照本申请实施例的冷冻时间能够有效提高微球的力学性能，而且冷冻时间并非越长越好。
通过实施例6、实施例8～9、实施例15的力学性能结果可以看出解冻温度对微球力学性能的影响，由此可知看出，按照本申请实施例的解冻温度能够有效提高微球的力学性能，如果解冻温度过低，反倒会降低力学性能，达到反效果。
通过实施例6、实施例10～11、实施例13的力学性能结果可以看出冷冻-解冻次数对微球力学性能的影响，由此可知看出，按照本申请实施例的冷冻-解冻次数能够提高微球的力学性能。
通过实施例11与实施例12的力学性能结果可以看出，在其他条件相同的情况下，增加保存液与微球体积比，产品的强度及弹性并没有明显的提升。
通过实施例11与实施例13的力学性能结果可以看出，在其他条件相同的情况下，增加冷冻-解冻的处理次数，产品的强度及弹性没有明显的提升。
综上所述，本申请实施例的提高聚乙烯醇栓塞微球力学性能的制备方法及聚乙烯醇栓塞微球，制备条件温和、绿色环保，能够保证高温灭菌后的微球具有较好的力学性能，满足临床使用需求。
以上所述仅为本申请的实施例而已，并不用于限制本申请的保护范围，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种提高聚乙烯醇栓塞微球力学性能的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：
将接枝有水溶性交联剂的聚乙烯醇与水溶性单体、引发剂、水配制成的水相加入油相中，形成油包水的反相悬浮聚合体系，将所述反相悬浮聚合体系升温至反应温度，在搅拌条件下，加入催化剂进行反应，再分离、净化、筛分，得到聚乙烯醇微球；
将分散于保存液中的所述聚乙烯醇微球进行湿热灭菌后，进行至少一次的先冷冻、再解冻的操作；所述保存液为生理盐水；所述保存液的体积为所述聚乙烯醇微球的体积的1倍～5倍；所述湿热灭菌的温度为121℃～125℃；所述冷冻的温度为-20℃～0℃，每次的冷冻时间为12h～36h；所述解冻的温度为20℃～30℃，每次解冻至微球恢复至室温；先冷冻，后解冻的操作次数为1次～5次。
2.根据权利要求1所述的提高聚乙烯醇栓塞微球力学性能的制备方法，其特征在于，所述水溶性交联剂为N-(2,2-二甲氧基)-2-甲基丙烯酰胺和N-(1-羟基-2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺中的至少一种；所述水溶性交联剂的质量为聚乙烯醇的质量的0.3％～0.5％。
3.根据权利要求1所述的提高聚乙烯醇栓塞微球力学性能的制备方法，其特征在于，所述反应温度为50℃～70℃；所述反应的搅拌速率为300rpm～600rpm；所述反应的时间为8h～12h；所述聚乙烯醇微球的粒径为40～1500μm。
4.根据权利要求1所述的提高聚乙烯醇栓塞微球力学性能的制备方法，其特征在于，所述接枝有水溶性交联剂的聚乙烯醇的制备方法包括以下步骤：
将聚乙烯醇加入到水中，升温、搅拌溶解形成均一溶液；再加入所述水溶性交联剂，搅拌均匀后加入酸催化剂，在一定温度下持续搅拌反应一段时间，得到所述接枝有水溶性交联剂的聚乙烯醇的水溶液。
5.根据权利要求4所述的提高聚乙烯醇栓塞微球力学性能的制备方法，其特征在于，所述聚乙烯醇的溶解温度为90℃～100℃；所述聚乙烯醇在所述水中的质量占比为10％～20％；所述酸催化剂为盐酸、硫酸、硝酸和对甲苯磺酸中的至少一种；所述酸催化剂在所述水中的质量占比为5％～10％；反应温度为20℃～30℃。
6.根据权利要求1所述的提高聚乙烯醇栓塞微球力学性能的制备方法，其特征在于，所述水溶性单体为2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠、丙烯酰胺、丙烯酸钠和烯丙基磺酸钠中的一种；所述水溶性单体在所述水中的质量占比为10％～60％；
和/或，所述引发剂为过硫酸铵、过硫酸钠及过硫酸钾；所述引发剂在所述水中的质量占比为1％～6％。
7.根据权利要求1所述的提高聚乙烯醇栓塞微球力学性能的制备方法，其特征在于，所述油相的制备方法包括以下步骤：将油溶性分散剂加入到油性溶剂中，在一定温度下搅拌溶解形成均一溶液，得到油相；
所述油溶性分散剂为醋酸丁酸纤维素；所述油溶性分散剂在所述油相中的质量占比为1％～4％；所述油性溶剂为乙酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯和乙酸丙酯的至少一种；所述油溶性分散剂的溶解温度为30℃～50℃。
8.一种聚乙烯醇栓塞微球，其特征在于，其采用如权利要求1至7中任一项所述的提高聚乙烯醇栓塞微球力学性能的制备方法制得。
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