CN113855848B - 单分散硼酸交联聚乙烯醇栓塞微球及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种单分散硼酸交联聚乙烯醇栓塞微球，其基体材料为硼酸交联聚乙烯醇，该栓塞微球呈球形且粒径变异系数不超过5％，粒径为30～500μm。本发明还提供了该栓塞微球的制备方法，将内相流体输入微流体装置的注射管中，将外相流体输入微流体装置的收集管中，在收集管中形成单分散的油包水乳液，采用盛有收集液的容器收集所述单分散油包水乳液，在收集液中的氢氧化钠提供的碱性环境下，引发单分散油包水乳液液滴水相中的聚乙烯醇和硼酸进行聚合反应，经过充分的聚合反应后，单分散油包水乳液即转变为单分散硼酸交联聚乙烯醇栓塞微球。本发明在实现栓塞微球快速连续无毒制备的同时提高栓塞微球的单分散性，减小误栓的可能性。

Description

单分散硼酸交联聚乙烯醇栓塞微球及其制备方法

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，涉及栓塞微球及其制备工艺，更具体地，涉及单分散硼酸交联聚乙烯醇栓塞微球及其制备方法。

背景技术

实体瘤发展到中晚期，往往手术不可切除，栓塞治疗成为了一种可供选择的姑息治疗方法，栓塞治疗是指通过微创手术将栓塞材料注入肿瘤附近的血管中以阻断肿瘤的血供。相较于普通的化疗或放疗，栓塞治疗可减少副作用，提高患者依从性，提高治疗效率。

可用于栓塞治疗的固体栓塞材料有很多，由于聚乙烯醇(PVA)具有良好的生物相容性和亲水性，材料无毒、价格低廉、来源丰富，因而在生物医学领域得到了广泛的应用。目前，PVA栓塞微球的制备，常采用乳化交联、辐射交联和物理交联等方法。乳化交联是将作为分散相的PVA溶液与连续相混合，在一定温度下搅拌乳化一定时间后，加入交联剂和催化剂搅拌，交联固化后即得到PVA微球。该方法将水相与油相混合搅拌乳化形成的PVA液滴大小不均，且尺寸很难控制，交联固化后得到的PVA微球的分散性很差，形态也不规则。辐射交联是使用γ射线等高能射线照射PVA溶液而实现固化的方法。该方法的实验条件相对较难实现，操作要求较高，生产成本高。物理交联常采用分散相注射滴加的方式在大量溶液中形成PVA液滴，然后冷冻-解冻使PVA液滴固化形成微球。该方法制备的微球通常尺寸较大，难以满足应用需求，且该方法耗时长，不利于微球的连续快速制备。

微流控液滴形成技术可在微流控通道内实现液滴生成和液滴操作，在微流控芯片上生成的液滴单分散性好，利用该技术有望改善微球的单分散性。目前，使用微流控技术制备PVA微球时，在制备出均匀的液滴后，大多数还是采用冷冻-解冻循环法来固化微球，少部分采用戊二醛作为交联剂来交联微球，但是，用戊二醛交联的微球其具有较大的生物毒性，且交联条件极为苛刻，不适合用于栓塞治疗。

肖艾(基于微流控技术一步制备磁性聚乙烯醇微球及其在介入栓塞治疗中的应用[D].华中科技大学，2016.)以含有Fe²⁺/Fe³⁺盐和温敏纳米凝胶的PVA水溶液为水相，或者以含有Fe²⁺/Fe³⁺盐和/或Gd³⁺盐的PVA水溶液为水相，以含有表面活性剂的液体石蜡为连续相，以NaOH水溶液、NaOH乙醇溶液、或者NaOH乙醇-癸醇混合液作为接收液，将微通道内形成的乳液液滴滴入接收液中交联24h以上，制得PVA微球。以NaOH水溶液为接收液时，制备的微球的粒径分散性大，并且有破损现象；以NaOH乙醇溶液为接收液时，制备的微球的形貌不是规则的球形；以NaOH乙醇-癸醇混合液为接收液时，虽然制备的微球的形貌和粒径均一性有了一定的改善，但是，微球的球形度和粒径均一性仍然不够理想，特别是添加了Gd³⁺盐进行制备的情况，微球的球形度很差。由此可见，虽然利用微流控技术制备的乳液具有优异的单分散性，但乳液的固化过程则会对微球的形态、尺寸及其分布等造成较大的影响，导致其单分散性变差。而对于栓塞治疗而言，若栓塞微球的球形度和单分散性不佳，则不利于预测栓塞微球的运动轨迹，容易造成栓塞微球的误栓。

因此，若能对现有以微流控技术为基础的PVA微球制备方法进行改进，提高PVA栓塞微球的球形度和单分散性，同时实现PVA栓塞微球快速连续无毒制备，对于改善现有PVA栓塞微球的品质，推进PVA栓塞微球在临床中更好地应用将产生积极的意义。

发明内容

针对现有PVA栓塞微球的球形度不佳、尺寸不均一、单分散性不好，以及在制备时采用的交联剂有毒等问题，本发明提供了单分散硼酸交联PVA栓塞微球及其制备方法，以在实现栓塞微球快速连续无毒制备的同时提高栓塞微球的单分散性，减小误栓的可能性。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

本发明提供的单分散硼酸交联聚乙烯醇栓塞微球的基体材料为硼酸交联聚乙烯醇，该栓塞微球呈球形且粒径变异系数不超过5％。进一步地，该栓塞微球呈球形且粒径变异系数不超过3％，通常，该栓塞微球的粒径变异系数在1％～3％之间。通过制备工艺参数的调整，可调整该栓塞微球的粒径，通常，该栓塞微球的粒径通常在30～500μm之间。

本发明还提供了上述单分散硼酸交联聚乙烯醇栓塞微球的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)配制内相、外相流体和收集液

配制内相流体：将聚乙烯醇和硼酸溶解于水中，得到内相流体；内相流体中，水、聚乙烯醇、硼酸的质量比为1:(0.004～0.07):(0.0005～0.001)；

配制外相流体：将油溶性表面活性剂溶解于正辛醇中，得到外相流体；外相相流体中，正辛醇与油溶性表面活性剂的质量比为1:(0.01～0.2)；

配制收集液：将氢氧化钠溶解于正辛醇中，得到收集液；收集液中，正辛醇与氢氧化钠的质量比为1:(0.01～0.05)；

(2)制备单分散硼酸交联聚乙烯醇栓塞微球

将内相流体输入微流体装置的注射管中，将外相流体输入微流体装置的收集管中，在收集管中形成单分散的油包水乳液，采用盛有收集液的容器收集所述单分散油包水乳液，在收集液中的氢氧化钠提供的碱性环境下，引发单分散油包水乳液液滴水相中的聚乙烯醇和硼酸进行聚合反应，经过充分的聚合反应后，单分散油包水乳液即转变为单分散硼酸交联聚乙烯醇栓塞微球；

(3)洗涤

采用有机溶剂洗涤去除单分散硼酸交联聚乙烯醇栓塞微球表面的收集液，然后去除单分散硼酸交联聚乙烯醇栓塞微球表面的有机溶剂。

上述制备方法的步骤(2)中，控制内相流体的流量为50～300μL/h，外相流体的流量为1～10mL/h。所述微流体装置的注射管的出口处的内径为40～100μm。

上述制备方法的步骤(2)中，优选使用结构如图2所示的微流体装置，包括注射管、连接管和收集管，与注射泵配合使用；注射管由圆柱形玻璃毛细管制作，其尾部拉成圆锥形；收集管为圆柱形玻璃毛细管；连接管为方形玻璃管，其中心部位设置有正方形通孔；注射管的尾部插入收集管的头部并通过连接管连接；注射管、连接管和收集管同轴设置。

上述制备方法的步骤(2)中，通过调节微流控装置的通道尺寸，可以对油包水乳液的液滴尺寸进行调整，通过调节内相流体和外相流体的流量，也可以调整油包水乳液的液滴尺寸进行调整。通过调整油包水乳液液滴的尺寸，可以调节硼酸交联PVA栓塞微球的尺寸。

上述制备方法的步骤(2)中，控制聚合反应的时间至少为15s，具体可根据栓塞微球的粒径、对栓塞微球的强度等要求进行调控，通常，控制聚合反应的时间为15～60s。

上述制备方法中，所述油溶性表面活性剂为聚蓖麻酸甘油酯、油酸二乙醇酰胺、Span20、Span40、Span60、Span80或Tween85。

上述制备方法中，在配制内相流体时，将聚乙烯醇和硼酸加入水中，加热至95～98℃溶解聚乙烯醇和硼酸，即得内相流体。进一步地，为了避免溶液中气泡存在对制备油包水乳液的过程造成影响，可以将聚乙烯醇和硼酸加入水中，加热至95～98℃溶解聚乙烯醇和硼酸后，冷却至室温，然后抽真空去除溶液中的气泡，即得内相流体。

上述制备方法中，在满足上述限定的内相流体、外相流体和收集液组成，以及内相流体和外相流体的流量的基础上，通过调节内相流体中聚乙烯醇和硼酸的含量，外相流体中氢氧化钠的含量以及聚合反应的时间，可调节栓塞微球的力学性能。

本发明中，单分散硼酸交联聚乙烯醇栓塞微球的形成机理如下：

如图1所示，硼酸在碱性条件下可与聚乙烯醇交联形成复杂的络合物，本发明以含有硼酸和聚乙烯醇的溶液作为内相流体，将内相流体和外相流体输入微流体装置中，形成单分散的油包水乳液，以该油包水乳液作为模板，采用盛有收集液的容器收集该油包水乳液。收集液是将氢氧化钠溶解于正辛醇中形成的，溶解于正辛醇中的强氧化钠可穿过油包水乳液的油相进入油包水乳液的水相，为油包水乳液的水相中的聚乙烯醇和硼酸的反应提供条件，由于收集液与外相流体都是以正辛醇为基础配制得到的，因而收集液中的氢氧化钠只用跨越一层水油界面即可快速引发聚合反应，最终将单分散的油包水乳液转变成单分散硼酸交联聚乙烯醇栓塞微球，避免了油包水中的水相难以接触到收集液中的氢氧化钠或者的接触不充分而造成的栓塞微球的球形度和单分散性差的问题。

与现有技术相比，本发明的技术方案产生了以下有益的技术效果：

1.本发明对现有的以微流控技术为基础的PVA微球的制备工艺进行了改进，提供了单分散硼酸交联PVA栓塞微球的制备方法，生产工艺简单，制备过程操作对环境要求较低，生产成本低，可实现连续生产，有利于实现批量化生产。同时，该方法制备的栓塞微球的尺寸均一可控，通过调节各相流体的流量和微流体装置的注射管的锥口尺寸和收集管的管径可精确控制栓塞微球的尺寸，通过改变内相中硼酸和聚乙烯醇的含量、以及外相流体中氢氧化钠的含量，可调节栓塞微球的力学性能，具有可调可控性好的特点。

2.本发明所述方法在制备单分散硼酸交联PVA栓塞微球时，以氢氧化引发硼酸与PVA交联，未使用戊二醛和甲醛等有毒的交联剂，制备得到的栓塞微球具有安全性高的特点。

3.本发明提供的单分散硼酸交联聚乙烯醇栓塞微球，是以聚乙烯醇为基础制备得到的，聚乙烯醇为获得FDA批准的材料，其生物相容性良好，且弹性良好，因而制成的栓塞微球在栓塞注射时较为方便，同时，本发明提供的栓塞微球的形貌均一、球形度好，单分散性好，其粒径的变异系数不超过5％，通常在1％～3％之间，这是现有的PVA栓塞微球所无法达到的，可解决现有PVA栓塞微球因尺寸不均一而不利于预测微球的运动轨迹以及容易造成误栓的问题，有利于推进PVA栓塞微球在临床实践中更好地的应用，提高栓塞治疗的安全性。

附图说明

图1是本发明中硼酸与聚乙烯醇进行聚合反应的机理示意图。

图2是本发明采用的一级毛细管微流体装置的结构示意图，图中，1-注射管、2-连接管、3-收集管。

图3是实施例1制备的W/O乳液的光学显微镜照片。

图4是实施例1制备的W/O乳液液滴的直径随内外相流体流量变化的曲线和W/O乳液液滴的变异系数。

图5是实施例2制备的栓塞微球的光学显微镜照片。

图6是实施例2中W/O乳液与栓塞微球的缩比关系曲线和栓塞微球的变异系数。

图7是对比例1以收集液A作为收集液制备的栓塞微球的光学显微镜照片。

图8是以收集液B作为收集液制备的栓塞微球的光学显微镜照片。

图9是实施例3制备栓塞微球的溶胀特性曲线。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明所述单分散硼酸交联聚乙烯醇栓塞微球及其制备方法作进一步说明。有必要指出，以下实施例只用于对本发明作进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员根据上述发明内容，对本发明做出一些非本质的改进和调整进行具体实施，仍属于本发明的保护范围。

以下各实施例和对比例中，采用的微流体装置为一级毛细管微流体装置，其结构示意图如图2所示，包括注射管1、连接管2和收集管3，与注射泵配合使用。注射管1由圆柱形玻璃毛细管制作，采用拉针仪将圆柱形玻璃毛细管的尾部拉成圆锥形，然后在砂纸上滚动打磨至锥口内径约为100μm的平口，其圆管部段的外径为960μm、内径为500μm；收集管3由圆柱形玻璃毛细管制作，将圆柱形玻璃毛细管的两端打磨平整得到，收集管的外径为960μm、内径为200μm；连接管2为方形玻璃管，将方形玻璃管的两端打磨光滑平整得到，其中心部位设有正方形通孔，通孔尺寸为1.0×1.0mm。注射管1、连接管2和收集管3在制作好之后放入无水乙醇中超声清洗并吹干。注射管1的尾部插入收集管2的头部并通过连接管3连接。注射管1、连接管2和收集管3同轴设置并通过AB胶水固定在载玻片上。注射管1上可以套一个钢管，用AB胶水固定非进口端，以便于连接注射泵，连接管2的进口端通过AB胶水固定有平口针头，连接管2的非进口端通过AB胶水密封。各平口针头分别通过管件与注射泵连接。

实施例1

本实施例中，制备单分散硼酸交联PVA栓塞微球，步骤如下：

(1)配制内相、外相流体和收集液

配制内相流体：将聚乙烯醇和硼酸加入去离子水中，在98℃的油浴中搅拌至完全溶解，然后冷却至室温，放入真空干燥箱中于室温抽真空以去除溶液内气泡，得到内相流体；内相流体中，去离子水、聚乙烯醇、硼酸的质量比为1:0.05:0.0005。

配制外相流体：将油溶性表面活性剂Span80溶解于正辛醇中，得到外相流体；外相相流体中，正辛醇与Span80的质量比为1:0.04。

配制收集液：将颗粒状的氢氧化钠溶解于正辛醇中，得到收集液；收集液中，正辛醇与氢氧化钠的质量比为1:0.03。

(2)制备单分散硼酸交联PVA栓塞微球

采用结构如图2所示的一级毛细管微流体装置。将内相流体用注射泵输入微流体装置的注射管1中，将外相流体用注射泵输入微流体装置的收集管2中，在收集管2中形成单分散的油包水乳液(W/O乳液)，采用盛有收集液的容器收集所述单分散W/O乳液，在收集液中的氢氧化钠提供的碱性环境下，引发单分散W/O乳液液滴水相中的PVA和硼酸进行聚合反应，聚合30s后，单分散W/O乳液即转变为单分散硼酸交联PVA栓塞微球。

该步骤采用的一级毛细管微流体装置的注射管和收集管具有两种不同的尺寸，第一种尺寸：注射管的出口处的内径(即锥口内径)为60μm、收集管的内径为300μm，第二种尺寸：注射管的出口处的内径为100μm、收集管的内径为550μm。采用这两种一级毛细管微流体装置分别进行制备，

采用第一种尺寸的以及毛细管微流体装置制备时，控制内相流体的流量为100μL/h，控制外相流体的流量分别为0.5、1、1.5、2、2.5mL/h；采用第二种尺寸的以及毛细管微流体装置制备时，控制内相流体的流量为100μL/h，控制外相流体的流量分别为0.69、1.15、1.53、1.92、2.3、3.75mL/h。

(3)洗涤

用异丙醇洗涤去除硼酸交联PVA栓塞微球表面的收集液，然后用去离子洗涤以去除硼酸交联PVA栓塞微球表面的异丙醇，在40℃真空干燥后保存。

图3是本实施例部分流量条件下制备的W/O乳液的光学显微镜照片，其中的a～d图分别代表在不同的流量条件下制备的W/O乳液的光学显微镜照片。由图3可清晰地看出W/O乳液的尺寸均一性良好。

图4的(a)图是本实施例制备的W/O乳液与栓塞微球的直径随外相流体流量变化的曲线，图4的(b)图是本实施例在不同的流量条件下制备的W/O乳液的变异系数(Coefficient of variation，CV值)。由图4可知，本实施例在不同流量条件下制备得到的W/O乳液液滴直径的CV值均不超过3％，在0.25％～2.75％之间，说明本发明所述方法制备的W/O乳液液滴的尺寸、形貌均一，单分散性良好。

实施例2

本实施例中，制备单分散硼酸交联PVA栓塞微球，步骤如下：

(1)配制内相、外相流体和收集液

与实施例1中的内相流体、外相流体和收集液相同。

(2)制备单分散硼酸交联PVA栓塞微球

采用结构如图2所示的一级毛细管微流体装置，其注射管的出口处的内径为60μm、收集管的内径为300μm。将内相流体用注射泵输入微流体装置的注射管1中，将外相流体用注射泵输入微流体装置的收集管2中，在收集管2中形成单分散的W/O乳液，采用盛有收集液的容器收集所述单分散W/O乳液，在收集液中的氢氧化钠提供的碱性环境下，引发单分散W/O乳液液滴水相中的PVA和硼酸进行聚合反应，聚合30s后，单分散W/O乳液即转变为单分散硼酸交联PVA栓塞微球。

制备时控制内相流体的流量为100μL/h，控制外相流体的流量分别为0.5、1、1.5、2、2.5mL/h。

(3)洗涤

用异丙醇洗涤去除硼酸交联PVA栓塞微球表面的收集液，然后用去离子洗涤以去除硼酸交联PVA栓塞微球表面的异丙醇，在40℃真空干燥后保存。

图5是本实施例在部分流量条件下制备的硼酸交联PVA栓塞微球的光学显微镜照片，其中的a～d图分别为不同流量条件下制备的栓塞微球的光学显微镜照片。由图5可清晰地看出栓塞微球的球形度和尺寸均一性都非常好。

图6的(a)图是本实施例制备的W/O乳液与栓塞微球的缩比关系曲线，即W/O乳液的直径与由相应的W/O乳液固化形成的栓塞微球的直径之间的尺寸关系，图6的(b)图是在不同流量条件下制备的栓塞微球的变异系数(CV值)，由图6可知，W/O乳液在固化后，其直径会减小，但该固化过程基本未对固化后形成的栓塞微球的单分散性造成影响，本实施例在不同外相流体流量条件下制备得到的栓塞微球直径的CV值均不超过3％，在1％～2.5％之间，说明发明所述方法制备的栓塞微球的尺寸、形貌均一，单分散性良好。

对比例1

本实施例中，考察收集液的组成对制备硼酸交联PVA栓塞微球的影响，步骤如下：

(1)配制内相、外相流体和收集液

内相流体和外相流体与实施例1相同。配制两种氢氧化钠含量不同的收集液。

配制收集液A：将颗粒状的氢氧化钠溶解于正辛醇中，得到收集液；收集液中，正辛醇与氢氧化钠的质量比为1:0.005。

配制收集液B：将颗粒状的氢氧化钠溶解于正辛醇中，得到收集液；收集液中，正辛醇与氢氧化钠的质量比为1:0.06。

(2)制备硼酸交联PVA栓塞微球

分别以收集液A和收集液B替代实施例2的步骤(2)中的收集液，按照实施例2步骤(2)的方法制备硼酸交联PVA栓塞微球，以考察收集液的组成对硼酸交联PVA栓塞微球的的球形度和单分散性的影响。制备时控制内相流体的流量为100μL/h，控制外相流体的流量分别为1.5mL/h。

(3)洗涤

用异丙醇洗涤去除硼酸交联PVA栓塞微球表面的收集液，然后用去离子洗涤以去除硼酸交联PVA栓塞微球表面的异丙醇，在40℃真空干燥后保存。

图7是以收集液A作为收集液制备的硼酸交联PVA栓塞微球的光学显微镜照片，由图可知，因收集液A中氢氧化钠含量过低，出现了硼酸与PVA交联不完，进而导致不同的栓塞微球之间出现了粘连无法分开的情况。图8是以收集液B作为收集液制备的硼酸交联PVA栓塞微球的光学显微镜照片，由图可知，因收集液A中氢氧化钠含量过高，则会导致交联过度，进而造成栓塞微球皱缩。以上两种情况都会对栓塞微球的球形度和单分散性造成不利影响。

对比例2

本对比例中，以氢氧化钠水溶液作为收集液，收集液中去离子水与氢氧化钠的质量比为1:0.03，内相流体和外相流体与实施例2相同，按照对比例1步骤(2)的方法制备硼酸交联PVA栓塞微球。结果发现，微流控装置形成的单分散W/O乳液进入收集液之后，乳液液滴在油相被包裹直接合并漂浮在收集液(水相)的表面，无法交联固化形成微球。

对比例3

本对比例中，以去离子水作为外相流体，内相流体和收集液与实施例2相同，按照对比例1步骤(2)的方法制备硼酸交联PVA栓塞微球。结果发现，微流控装置无法剪切形成散W/O乳液液滴，后续的制备过程无法进行。

结合实施例2和对比例可知，收集液的组成和氢氧化钠含量，对W/O乳液中硼酸与PVA的交联固化过程具有重要的影响，本发明通过研究发现，只有在特定组成和浓度的收集液中，才能形成球形度和单分散性优异的硼酸交联PVA栓塞微球。

实施例3

本实施例中，制备单分散硼酸交联PVA栓塞微球，步骤如下：

(1)配制内相、外相流体和收集液

与实施例1中的内相流体、外相流体和收集液相同。

(2)制备单分散硼酸交联PVA栓塞微球

采用结构如图2所示的一级毛细管微流体装置，其注射管的出口处的内径为60μm、收集管的内径为300μm。将内相流体用注射泵输入微流体装置的注射管1中，将外相流体用注射泵输入微流体装置的收集管2中，在收集管2中形成单分散的W/O乳液，采用盛有收集液的容器收集所述单分散W/O乳液，在收集液中的氢氧化钠提供的碱性环境下，引发单分散W/O乳液液滴水相中的PVA和硼酸进行聚合反应，聚合30s后，单分散W/O乳液即转变为单分散硼酸交联PVA栓塞微球。

该步骤在制备时控制内相流体的流量为100μL/h，控制外相流体的流量分别为1.5mL/h。

(3)洗涤

用异丙醇洗涤去除硼酸交联PVA栓塞微球表面的收集液，然后用去离子洗涤以去除硼酸交联PVA栓塞微球表面的异丙醇，在40℃真空干燥12h。

本实施例制备的栓塞微球的光学显微镜照片显示，栓塞微球的球形度和尺寸均一性都非常好。粒径测试表明，本实施例制备的栓塞微球的变异系数(CV值)在1％～3％之间。

以下通过实验测试栓塞微球的溶胀性：

将干燥后的栓塞微球放入培养皿中，向培养皿中加入去离子水，置于工业显微镜下进行观察，从加入去离子水时开始计时，分别在加入去离子水后0、5、20、40、60、80、120、180、240、300、360s观察其溶胀情况，然后按照下式计算栓塞微球的溶胀率：

其中，q为溶胀率，Va为溶胀后的栓塞微球的体积，V₀为初始栓塞微球的体积。

栓塞微球的溶胀特性曲线如图9所示，溶胀特性曲线下方的图片为对应时间点的栓塞微球的光学显微镜照片，由图9可知，本实施例制备的栓塞微球在去离子水中浸泡200s左右即可达到溶胀平衡，溶胀平衡时的溶胀率为436.3％。。说明本发明提供的栓塞微球在短时间内即可实现快速溶胀，可节约配液时间，更加方便，且其载药能力也会有所提升，因为栓塞微球的载药能力除了与带电吸引有关之外，就是靠栓塞微球本身的溶胀来实现载药。

实施例4

本实施例中，制备单分散硼酸交联PVA栓塞微球，步骤如下：

(1)配制内相、外相流体和收集液

配制内相流体：将聚乙烯醇和硼酸加入去离子水中，在98℃的油浴中搅拌至完全溶解，然后冷却至室温，放入真空干燥箱中于室温抽真空以去除溶液内气泡，得到内相流体；内相流体中，去离子水、聚乙烯醇、硼酸的质量比为1:0.07:0.001。

配制外相流体：将油溶性表面活性剂Span80溶解于正辛醇中，得到外相流体；外相相流体中，正辛醇与Span80的质量比为1:0.2。

配制收集液：将颗粒状的氢氧化钠溶解于正辛醇中，得到收集液；收集液中，正辛醇与氢氧化钠的质量比为1:0.05。

(2)制备单分散硼酸交联PVA栓塞微球

采用结构如图2所示的一级毛细管微流体装置，其注射管的出口处的内径为60μm、收集管的内径为300μm。将内相流体用注射泵输入微流体装置的注射管1中，将外相流体用注射泵输入微流体装置的收集管2中，在收集管2中形成单分散的W/O乳液，采用盛有收集液的容器收集所述单分散W/O乳液，在收集液中的氢氧化钠提供的碱性环境下，引发单分散W/O乳液液滴水相中的PVA和硼酸进行聚合反应，聚合15s秒后，单分散W/O乳液即转变为单分散硼酸交联PVA栓塞微球。

该步骤在制备时控制内相流体的流量为50μL/h，控制外相流体的流量分别为1mL/h。

(3)洗涤

用异丙醇洗涤去除硼酸交联PVA栓塞微球表面的收集液，然后用去离子洗涤以去除硼酸交联PVA栓塞微球表面的异丙醇，在40℃真空干燥保存。

实施例5

本实施例中，制备单分散硼酸交联PVA栓塞微球，步骤如下：

(1)配制内相、外相流体和收集液

配制内相流体：将聚乙烯醇和硼酸加入去离子水中，在98℃的油浴中搅拌至完全溶解，然后冷却至室温，放入真空干燥箱中于室温抽真空以去除溶液内气泡，得到内相流体；内相流体中，去离子水、聚乙烯醇、硼酸的质量比为1:0.04:0.0005。

配制外相流体：将油溶性表面活性剂Tween85溶解于正辛醇中，得到外相流体；外相相流体中，正辛醇与Tween85的质量比为1:0.01。

配制收集液：将颗粒状的氢氧化钠溶解于正辛醇中，得到收集液；收集液中，正辛醇与氢氧化钠的质量比为1:0.01。

(2)制备单分散硼酸交联PVA栓塞微球

采用结构如图2所示的一级毛细管微流体装置，其注射管的出口处的内径为100μm、收集管的内径为550μm。将内相流体用注射泵输入微流体装置的注射管1中，将外相流体用注射泵输入微流体装置的收集管2中，在收集管2中形成单分散的W/O乳液，采用盛有收集液的容器收集所述单分散W/O乳液，在收集液中的氢氧化钠提供的碱性环境下，引发单分散W/O乳液液滴水相中的PVA和硼酸进行聚合反应，聚合60s后，单分散W/O乳液即转变为单分散硼酸交联PVA栓塞微球。

该步骤在制备时控制内相流体的流量为300μL/h，控制外相流体的流量分别为10mL/h。

(3)洗涤

用异丙醇洗涤去除硼酸交联PVA栓塞微球表面的收集液，然后用去离子洗涤以去除硼酸交联PVA栓塞微球表面的异丙醇，在40℃真空干燥保存。

Claims (7)

1.一种单分散硼酸交联聚乙烯醇栓塞微球，其特征在于，该栓塞微球的基体材料为硼酸交联聚乙烯醇，该栓塞微球呈球形且粒径变异系数不超过5%；

该栓塞微球的制备方法包括以下步骤：

（1）配制内相、外相流体和收集液

配制内相流体：将聚乙烯醇和硼酸溶解于水中，得到内相流体；内相流体中，水、聚乙烯醇、硼酸的质量比为1: （0.004~0.07）: （0.0005~0.001）；

配制外相流体：将油溶性表面活性剂溶解于正辛醇中，得到外相流体；外相流体中，正辛醇与油溶性表面活性剂的质量比为1: （0.01~0.2）；

配制收集液：将氢氧化钠溶解于正辛醇中，得到收集液；收集液中，正辛醇与氢氧化钠的质量比为1: （0.01~0.05）；

（2）制备单分散硼酸交联聚乙烯醇栓塞微球

将内相流体输入微流体装置的注射管中，将外相流体输入微流体装置的收集管中，在收集管中形成单分散的油包水乳液，采用盛有收集液的容器收集所述单分散油包水乳液，在收集液中的氢氧化钠提供的碱性环境下，引发单分散油包水乳液液滴水相中的聚乙烯醇和硼酸进行聚合反应，控制聚合反应的时间为15~60 s，单分散油包水乳液即转变为单分散硼酸交联聚乙烯醇栓塞微球；

（3）洗涤

采用有机溶剂洗涤去除单分散硼酸交联聚乙烯醇栓塞微球表面的收集液，然后去除单分散硼酸交联聚乙烯醇栓塞微球表面的有机溶剂。

2.根据权利要求1所述单分散硼酸交联聚乙烯醇栓塞微球，其特征在于，该栓塞微球的粒径为30~500 μm。

3.根据权利要求1或2所述单分散硼酸交联聚乙烯醇栓塞微球，其特征在于，该栓塞微球呈球形且粒径变异系数不超过3%。

4.根据权利要求1所述单分散硼酸交联聚乙烯醇栓塞微球，其特征在于，步骤（2）中，控制内相流体的流量为50~300 μL/h，外相流体的流量为1~10 mL/h。

5.根据权利要求1所述单分散硼酸交联聚乙烯醇栓塞微球，其特征在于，步骤（2）中，所述微流体装置的注射管的出口处的内径为40~100 μm。

6.根据权利要求1所述单分散硼酸交联聚乙烯醇栓塞微球，其特征在于，所述油溶性表面活性剂为聚蓖麻酸甘油酯、油酸二乙醇酰胺、Span20、Span40、Span60、Span80或Tween85。

7.根据权利要求1所述单分散硼酸交联聚乙烯醇栓塞微球，其特征在于，在配制内相流体时，将聚乙烯醇和硼酸加入水中，加热至95~98 ℃溶解聚乙烯醇和硼酸，即得内相流体。

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