CN113425887B - 一种功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂及其制备方法和用途 - Google Patents

一种功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂及其制备方法和用途，所述水凝胶颗粒栓塞剂呈条状；所述水凝胶颗粒栓塞剂的一端的曲率半径为65～765μm，另一端曲率半径为40～387μm，长度为200～1065μm；所述水凝胶颗粒栓塞剂中包括磁性纳米粒子和亲水性纳米粒子；所述制备方法采用热交联法，通过控制制备条件以及加入物质，得到磁控的、表面化学特性可修饰的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂；所述制备方法工艺流程简单，可精准控制功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂的形貌，使其进入更深血管中并且稳定存在，生产效率高，适用于大规模生产，具有较好的应用前景。

Description

一种功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于生物医学领域，具体涉及一种功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂及其制备方法和用途。
背景技术
原发性肝癌是世界上常见的癌症之一，早期肝癌不易被发现，晚期的肝癌治疗缺少有效的治疗策略。肝癌中期的首选治疗策略是经肝动脉化疗栓塞术。在该方法中，载药的栓塞剂被传送到肿瘤供血血管中，阻断血液供应，引起肿瘤细胞的缺血性坏死，同时栓塞剂持续释放搭载的药物，杀死癌细胞。在经肝动脉化疗栓塞术中，栓塞剂的选择至关重要。一种好的栓塞剂能达到稳定的栓塞效果并能够有效限制肿瘤的生长。目前，常用固体栓塞剂为球形水凝胶颗粒栓塞剂，但球形颗粒易转移，非球形水凝胶颗粒栓塞剂能够有更稳定的栓塞效果。
非球形水凝胶颗粒栓塞剂的制备方法主要有膜拉伸法，模板成形法，基于光交联的微流体方法等。膜拉伸法将球形颗粒物嵌入到某种材料的膜上，通过拉伸将球形颗粒物拉长为椭球形，此方法需要被拉伸物体有一定可拉伸性，且拉伸后非球形颗粒的均一性有待提高；模板成形需要特定的模板，但一旦模具成形，产物形状也随之确定，难以再被调节；基于光交联的微流体方法通常指先在微流体流道内产生一定形状的液滴，然后再用紫外光将液滴内感光的高分子交联固化，得到颗粒物。目前用微流体技术制非球形水凝胶颗粒栓塞剂主要通过光聚合来实现固化，这要求材料必须对紫外光或其他光敏感。因此，应用此类方法往往需要将感光基团修饰到高分子上，操作较为复杂。
颗粒物在微小通道内受到的粘滞阻力与通道的直径有关，当通道直径降低时，微粒在管道内移动时受到的粘滞阻力更大。在栓塞治疗或药物递送等研究领域上，颗粒物往往需要进入更深更细的血管系统，基于此，开发一种具有降低粘滞阻力特性的颗粒物具有重要意义。
CN 109482111A公开了一种子弹状非球形微颗粒和微囊及其制备方法，所述微颗粒和微囊的基体为聚合光聚合高分子，微颗粒和微囊整体呈子弹状，由类圆锥体形的头部和圆柱体形的尾部光滑衔接组成，微囊中具有至少一个相互独立的腔室，腔室内含有油相溶液；所述制备方法采用基于光交联的微流体方法，该方法对材料要求高，制备成本高，不利于工业化应用。
CN 102585252A公开了一种非球形水凝胶微颗粒合成的制备方法，该方法第一级采用T-通道结构形成水包油的液滴，第二级采用流动聚焦结构形成油/水/油的双乳液。在紫外光照下，双乳液中间相聚合形成水凝胶微颗粒，外相和中间相界面的聚合反应被抑制，导致水凝胶未能包裹内相油核，形成了以内相油核为模板的水凝胶微颗粒。该方法同样采用基于光交联的微流体方法，对材料要求高，制备过程复杂，不利于工业化应用。
综上所述，如何提供一种制备过程简单，生产效率高的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂的制备方法，同时能精准调控水凝胶颗粒非球形形状，降低粘滞阻力，成为当前亟待解决的问题。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂及其制备方法和用途，所述制备方法采用热交联法，通过控制制备条件以及加入的物质，得到功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂；所述制备方法工艺流程简单，可精准控制功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂的前后端弧度，改变栓塞剂的表面性质，使颗粒物更容易进入更深更细的血管。同时，长条形颗粒物增大了颗粒与血管壁的接触面积，使其在血管中栓塞更稳定，具有较好的应用前景。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供了一种功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂，所述水凝胶颗粒栓塞剂呈条状；
所述水凝胶颗粒栓塞剂的一端的曲率半径为65～765μm，例如65μm、100μm、150μm、200μm、250μm、300μm、350μm、400μm、450μm、500μm、550μm、600μm、650μm、700μm、750μm或765μm等；另一端曲率半径40～387μm，例如40μm、80μm、110μm、150μm、200μm、250μm、300μm、350μm或387μm等；长度为200～1065μm，例如200μm、400μm、600μm、800μm、1000μm或1065μm等，上述数值的选择并不仅限于所列举的数值，在各自的数值范围内其他未列举的数值同样适用。
所述水凝胶颗粒栓塞剂中包括磁性纳米粒子和亲水性纳米粒子。
本发明中，所述水凝胶颗粒栓塞剂通过精准控制其前后端的弧度，得到形状各向异性的水凝胶栓塞剂，使其更容易进入更深更细的血管。同时，条状水凝胶颗粒物增大了颗粒与血管壁的接触面积，使其在血管中栓塞更稳定，使其在病灶处稳定存在，不易转移；除此之外，磁性纳米粒子的加入，使栓塞剂能够在磁场的作用下定向移动，并且磁场能为粒子提供运动时所需的动力；亲水性纳米粒子的加入，使栓塞剂在水溶液内不易团聚，更利于在管道内运动，具有较好的应用前景。
本发明中，“形状各向异性”是相对于球体来说的，球体以球心为原点，其表面的点到球心的距离都相同，而本发明得到的产品以最长的长度作为球体直径，其表面的点到球心的距离并不完全相同，从而形成“形状各向异性”。
本发明中，指定曲率半径越大，弧度越越大，指定弧度更小的一端为“前端”，另一端则为“后端”。
作为本发明优选的技术方案，所述磁性纳米粒子包括Fe3O4。
优选地，所述亲水性纳米粒子包括亲水Silica粒子。
作为本发明优选的技术方案，所述水凝胶颗粒栓塞剂的原料包括水溶性高分子溶液、催化剂溶液、油溶性溶剂、交联剂溶液以及表面活性剂。
优选地，所述水溶性高分子包括聚乙烯醇、聚乙二醇、基于聚乙烯醇的共聚物或基于聚乙二醇的共聚物中的任意一种或至少两种的组合，所述组合典型但非限制性实例有：聚乙烯醇和聚乙二醇的组合，聚乙二醇和基于聚乙烯醇的共聚物的组合等。
优选地，所述水溶性高分子溶液的浓度为2.5～10wt％，例如2.5wt％、4wt％、5wt％、6wt％、7wt％、8wt％、9wt％或10wt％等，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。
本发明中，水溶性高分子溶液的浓度不宜过低，也不宜过高。若其浓度过低，则需要的反应时间增长；若其浓度过高，则可能引起高分子溶液和管道壁的粘连。
优选地，所述催化剂溶液包括盐酸和/或硫酸。
优选地，所述催化剂溶液的浓度为0.2～2mol/L，例如0.2mol/L、0.4mol/L、0.8mol/L、1.2mol/L、1.6mol/L或2mol/L等，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。
优选地，所述油溶性溶剂包括大豆油、液体石蜡或二甲基硅油中的任意一种。
优选地，所述交联剂溶液包括戊二醛溶液、甲醛溶液、柠檬酸溶液、丙二酸溶液、草酸溶液、苯三甲酸溶液、聚丙烯酸溶液、反丁烯二酸溶液、酰胺酸溶液或马来酸酐溶液中的任意一种或至少两种的组合，所述组合典型但非限制性实例有：戊二醛溶液和甲醛溶液的组合，柠檬酸溶液、丙二酸溶液和草酸溶液的组合，聚丙烯酸溶液和反丁烯二酸溶液的组合等。
优选地，所述交联剂溶液的浓度为10～50wt％，例如10wt％、15wt％、20wt％、25wt％、30wt％、35wt％、40wt％、45wt％或50wt％等，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。
本发明中，交联剂的浓度对反应速度具有一定的影响，交联剂的浓度过高，反应速度较快，反应过快容易造成水凝胶在固化过程粘附在管道壁上。
本发明中，一般采用浓度为10～50wt％的交联剂溶液配制连续相溶液，保证配置后的交联剂在连续相溶液中的浓度为0.01～1wt％。
优选地，所述表面活性剂包括司盘类、大豆卵磷脂或氢化蓖麻油中的任意一种或至少两种的组合，所述组合典型但非限制性实例有：司盘类和大豆卵磷脂的组合，氢化蓖麻油和大豆卵磷脂的组合，司盘类和氢化蓖麻油的组合等。
优选地，所述司盘类包括span 20、span 40、span 60、span 80或span85中的任意一种或至少两种的组合，所述组合典型但非限制性实例有：span 20和span 40的组合，span60和span 40的组合，span 20和span 80的组合等。
本发明中，所述司盘类的表面活性剂并不仅限于以上所列举的物质，其他未列举的属于司盘类表面活性剂的物质均可。
作为本发明优选的技术方案，所述水凝胶颗粒栓塞剂的原料还包括染色剂溶液。
优选地，所述染色剂溶液包括耐酸水溶性溶液、荧光素类溶液、Cy系列菁溶液或Alexa系列溶液中的任意一种。
优选地，所述耐酸水溶性溶液包括罗丹明B溶液或四甲基罗丹明溶液。
优选地，所述荧光素类溶液包括异硫氰酸荧光素溶液或羟基荧光素溶液。
优选地，所述染色剂溶液的浓度为0.05～0.5mg/mL，例如0.05mg/mL、0.1mg/mL、0.2mg/mL、0.3mg/mL、0.4mg/mL或0.5mg/mL等，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。
第二方面，本发明提供了一种如上述的水凝胶颗粒栓塞剂的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
将分散相溶液和连续相溶液注入到狭长管道中发生交联反应，得到生成物；将所述生成物从所述狭长管道中导出，得到功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂；
所述连续相溶液包括上层油液和表面活性剂；所述表面活性剂的质量为上层油液质量的0.25～4％，例如0.25％、0.4％、0.6％、0.8％、1％、2％、3％或4％等，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。
所述分散相溶液包括磁性纳米粒子和亲水性纳米粒子。
所述磁性纳米粒子的质量为分散相溶液质量的0.1～20％，例如0.1％、1％、20％、5％、10％、15％或20％等，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。
所述亲水性纳米粒子的质量为分散相溶液质量的0.1～20％，例如0.1％、1％、20％、5％、10％、15％或20％等，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。
本发明中，所述制备方法采用热交联方法得到磁控的、表面化学特性可修饰的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂，制备过程中通过控制表面活性剂的含量，进一步控制水凝胶颗粒栓塞剂的前端和后端形貌，使其在病灶处稳定存在，不易转移；通过加入磁性纳米粒子，使栓塞剂能够在磁场的作用下定向移动；通过加入亲水性纳米粒子，改变栓塞剂的表面性质，使其在水溶液中不易团聚，所述制备方法工艺流程简单，具有良好的应用前景。
本发明中，表面活性剂可改变水凝胶颗粒栓塞剂前端以及后端的弧度，表面活性剂的含量越高，水凝胶颗粒栓塞剂前端的弧度越大。这是由于表面活性剂在生成物前端聚集，前端表面张力较小，同时表面活性剂在前端分布能够诱导马兰戈尼效应，使生成物受到周围连续相溶液的压迫。因此，生成物前端在向前运动时更容易被拉伸，形成尖端；同时，其同样能通过改变后端的界面张力而调控栓塞剂的后端弧度。
本发明所述制备方法可根据肿瘤供血血管的尺寸，调节表面活性剂的含量，精准控制功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂的形貌，使其更快的到达更细的肿瘤供血血管，释放搭载的药物，杀死癌细胞。
本发明中，表面活性剂还对功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂的长度同样具有一定的影响。表面活性剂浓度较低情况下，界面张力较大，液滴容易在微流体管道内膨胀，从而使液滴在纵向上的长度增加，横向的宽度降低。
本发明中，磁性纳米粒子的加入量对水凝胶颗粒栓塞剂的磁性具有一定的影响。磁性纳米粒子浓度越高，微粒在移动中受到的磁力影响越大，从而使微粒在微管内的运动更容易。但磁性纳米粒子的加入量不易过多，若加入过多，则会导致微粒密度过大，不利于其在血管中的运动。
本发明中，亲水性纳米粒子对水凝胶颗粒栓塞剂的亲水性具有一定的影响。亲水性纳米粒子浓度越高情况下，微粒在水溶液中的亲水性越好，从而使栓塞剂在充满水溶液的微管内的运动受到的阻力更小。但其加入量不宜过高，若加入过多，则会在微粒表面附着，增加表面粗糙度，不利于颗粒物递送。
以下作为本发明优选的技术方案，但不作为本发明提供的技术方案的限制，通过以下技术方案，可以更好地达到和实现本发明的技术目的和有益效果。
作为本发明优选的技术方案，所述分散相溶液的制备方法包括以下步骤：
将水溶性高分子溶液、磁性纳米粒子、亲水性纳米粒子与催化剂溶液混合，得到所述分散相溶液。
优选地，所述分散相溶液的原料还包括染色剂溶液。
优选地，所述水溶性高分子溶液、催化剂溶液以及染色剂溶液的体积比为1：(0.1～5)：(0.1～5)，例如1:0.1:0.1，1:3:1，1:5:5，1:2:4，1:0.5:5等，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。
作为本发明优选的技术方案，所述连续相溶液的制备方法包括以下步骤：
将油溶性溶剂与交联剂溶液混合，加热并搅拌，然后离心，得到上层油液；将得到的上层油液与表面活性剂混合，加热并搅拌，得到所述连续相溶液。
优选地，所述加热的温度为45～60℃，例如45℃、48℃、50℃、55℃或60℃等，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。
本发明中，加热温度不宜过高，温度过高反应速度过快，会导致水凝胶颗粒固化过快，不利于其排出通道。
优选地，所述交联剂溶液的加入量为油溶性溶剂质量的5～20％，例如5％、10％、15％或20％等，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。
优选地，所述表面活性剂的加入量为上层油液质量的0.25～4％，例如0.25％、0.4％、0.6％、0.8％、1％、2％、3％或4％等，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。
本发明中，连续相溶液中的表面活性剂浓度需进行控制。当连续相溶液和分散相溶液的注入速率一定时，连续相溶液内的表面活性剂浓度越高，狭长管道内液滴前端的弧度越大，生成的颗粒也随之具有更尖的前端。高表面活性剂浓度下，水凝胶颗粒栓塞剂的前端弧度越大，前端形态越趋于尖锐。进入血管后，前端具有较大弧度的形状各向异性水凝胶颗粒能够减低前进的流体阻力，从而更容易进入更细的血管。本发明中，表面活性剂的加入量达到一定程度后即饱和，因此其加入量无需过多。
作为本发明优选的技术方案，所述狭长管道的横截面为矩形，优选为正方形。
优选地，所述矩形的边长为100～1000μm，例如100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm或1000μm等，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。
优选地，所述狭长管道的长度为20～70mm，例如20mm、30mm、40mm、50mm、60mm或70mm等，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。
优选地，所述狭长管道设置于微流控芯片中。
优选地，所述微流控芯片的材质为疏水材料。
优选地，所述疏水材料包括聚二甲基硅氧烷。
优选地，所述微流控芯片包括依次连接的带有支路管道的直管道、拱形弯道和长直管，所述带有支路管道的直管道中的直管道的一端与拱形弯道相连。
优选地，所述带有支路管道的直管道中支路管道与直管道的夹角为30～150°，例如30°、60°、90°、120°或150°等，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。
优选地，所述分散相溶液注入支路管道的一端。
优选地，所述连续相溶液注入直管道的另一端。
优选地，所述连续相溶液的注入速率为10～50μL/min，例如10μL/min、20μL/min、30μL/min、40μL/min或50μL/min等，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。
优选地，所述连续相溶液的注入速率与分散相溶液注入速率的比值为(1～20):1，例如1:1、2:1、4:1、6:1、8:1、10:1、12:1、14:1、16:1、18:1或20:1等，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。
本发明中，除了表面活性剂的含量对栓塞剂的长度以及前后端弧度有调控作用之外，分散相溶液与连续相溶液的注入速率同样对栓塞剂的长度以及后端形态具有一定的影响。1)当连续相溶液的注入速率一定时，分散相溶液的注入速率越大，栓塞剂的长度越长。2)两相溶液的速率主要通过影响界面的压缩情况从而实现弧度调控。当微流体管道内的两相溶液速率都比较大时，生成的液滴会快速移动，其后端受到的连续相溶液的挤压更为明显，因而其界面趋于平缓，弧度降低。
本发明中，栓塞剂的形成过程中，其体积主要由剪切力和表面张力控制，在表面活性剂浓度比较低，且两种溶液的流速较低时，表面张力占主要地位，因此被剪切下来的液滴体积较大，因此其长度会有所增大。
优选地，所述交联反应过程中采用加热装置进行加热。
优选地，所述加热的温度为35～60℃，例如35℃、40℃、45℃、50℃、55℃或60℃等，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。
优选地，所述加热装置包括加热搅拌器和导热块。
优选地，所述导热块置于加热搅拌器之上。
优选地，所述导热块设有至少一个斜面。
优选地，所述导热块包括铝块。
优选地，所述微流控芯片的带有支路管道的直管道和拱形弯道置于所述导热块的斜面上。
本发明中，连续相溶液和分散相溶液的注入均通过微量注射泵、注射器以及硅胶软管来实现。注射器装载在微量注射泵上，注射器的针头与硅胶软管的一端相接，硅胶软管另一端与微流控芯片的注射孔相连。因此，除了选择采用导热块加热之外，还可以通过水浴硅胶软管实现。
优选地，所述生成物从狭长管道中导出进入收集液。
优选地，所述长直管末端没入收集液中。
优选地，所述收集液的组分与所述连续相溶液的组分相同。
优选地，所述收集液中表面活性剂的质量为上层油液质量的1～4％，例如1％、2％、3％或4％等，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。
本发明中，收集液的制备步骤与连续相溶液的制备步骤相同，均包括以下步骤：将油溶性溶剂与交联剂溶液混合，加热并搅拌，然后离心，得到上层油液；将得到的上层油液与表面活性剂混合，加热并搅拌，得到所述连续相溶液，区别仅在于两种溶液中表面活性剂的添加量不同。
本发明中，收集液中加入表面活性剂是为了使进入收集液的生成物继续进行交联反应，形成彻底交联的形状各向异性微粒，同时防止形状各向异性微粒发生沉聚。
本发明中，在进入收集液前，生成物的形状已固定；在进入收集液后，继续进行充分交联，其大小会有一定的缩小，但形状不会被改变。
优选地，盛有收集液的容器置于加热搅拌器上。
优选地，所述生成物收集过程中对所述收集液进行搅拌。
优选地，所述搅拌的速率为0～100r/min，例如0r/min、5r/min、10r/min、20r/min、30r/min、40r/min、50r/min、60r/min、70r/min、80r/min、90r/min或100r/min，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。
本发明中，搅拌的速率不宜过快，速率过快会使产生的水凝胶破碎。
优选地，将所述生成物与所述收集液进行固液分离，得到形状各向异性微粒。
优选地，所述固液分离的方式为离心。
优选地，所述形状各向异性微粒依次采用有机溶剂和水洗涤。
优选地，所述有机溶剂包括丙酮。
优选地，所述洗涤的次数独立地至少为3次，例如3次、4次、5次、6次、7次或8次等，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。
作为本发明优选的技术方案，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将磁性纳米粒子、亲水性纳米粒子、2.5～10wt％的水溶性高分子溶液、0.2～2mg/mL的催化剂溶液以及0.05～0.5mg/mL的染色剂溶液混合，所述水溶性高分子溶液、催化剂溶液以及染色剂溶液的体积比为1：(0.1～5)：(0.1～5)，得到分散相溶液；所述磁性纳米粒子的质量为分散相溶液质量0.1～20％；所述亲水性纳米粒子的质量为分散相溶液质量0.1～20％；
将油溶性溶剂与10～50wt％的交联剂溶液混合，所述交联剂溶液的加入量为油溶性溶剂质量的5～20％，在45～60℃的条件下搅拌，然后离心，得到上层油液；将得到的上层油液与表面活性剂混合，所述表面活性剂的加入量为上层油液质量的0.25～4％，在45～60℃的条件下搅拌，得到连续相溶液；
将油溶性溶剂与10～50wt％的交联剂溶液混合，所述交联剂溶液的加入量为油溶性溶剂质量的5～20％，在45～60℃的条件下搅拌，然后离心，得到上层油液；将得到的上层油液与表面活性剂混合，所述表面活性剂的加入量为上层油液质量的1～4％，在45～60℃的条件下搅拌，得到收集液；
(2)将铝块置于加热搅拌器之上，将微流控芯片的带有支路管道的直管道和拱形弯道置于所述铝块的斜面上，微流控芯片的长直管末端没入收集液，将分散相溶液注入支路管道的一端，将连续相溶液注入直管道的另一端，所述连续相溶液的注入速率为10～50μL/min，所述连续相溶液的注入速率与所述分散相溶液注入速率的比值为(1～20):1，在35～60℃的条件下发生交联反应，得到的生成物从长直管末端导出进入收集液；
以0～100r/min的速率对收集液进行搅拌，然后固液分离得到形状各向异性微粒；所述形状各向异性微粒依次用有机溶剂和水独立地洗涤至少3次，得到功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂。
本发明中，所述制备方法通过控制连续相溶液中表面活性剂的加入量，连续相溶液与分散相溶液的注入速率以及分散相溶液中磁性纳米粒子、亲水性纳米粒子的加入量，促使多种因素协同发挥作用，有效降低了水凝胶栓塞剂的粘滞阻力，可使药物顺利地进入更深更细的血管系统。
第三方面，本发明提供了一种上述的功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂的用途，所述功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂用于搭载活性成分。
优选地，所述活性成分包括阿霉素、表柔比星或伊立替康中的任意一种。
本发明中，所述栓塞剂可用于搭载各种活性成分，并不仅限于上述活性成分。不同的活性成分针对不同的疾病，根据搭载的活性成分，所述栓塞剂可用于静脉畸形、肠胃道出血、多血管肿瘤栓塞、原发性肝脏肿瘤栓塞、肾细胞癌、子宫肌瘤栓塞以及前列腺增生栓塞等，还可以用于制备肝癌药物。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明所述功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂通过精准控制其前后端的弧度，使其更容易进入更深更细的血管。同时，条状水凝胶颗粒物增大了颗粒与血管壁的接触面积，使其在血管中栓塞更稳定，使其在病灶处稳定存在；
(2)本发明所述制备方法采用热交联法，通过控制分散相溶液和连续相溶液的注入速率，得到了颗粒大小、形状均一的功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂，并且通过控制表面活性剂的含量，进一步控制了功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂的前后端形貌，使其更快的到达更细的肿瘤供血血管，释放搭载的药物，杀死癌细胞；而且，通过磁性纳米粒子的加入，制备得到具备磁性的水凝胶颗粒栓塞剂，使其能够在血管中定向移动，利于粒子在微小管腔内的移动；通过亲水性纳米粒子的加入，使其表面形貌发生变化并改善栓塞剂的亲水性，有效降低其粘滞阻力，使其精准到达肿瘤供血血管，释放搭载的药物，杀死癌细胞，更适用于生物医学领域；
(3)本发明所述制备方法工艺流程简单，生产效率高，适用于大规模生产，具有良好的应用前景。
附图说明
图1是本发明实施例1采用的微流控芯片的一种结构示意图；
其中，1-带有支路管道的直管道中的直管道，2-带有支路管道的直管道中的支路管道，3-拱形弯道，4-长直管。
图2是本发明实施例1采用的制备功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂的装置示意图；
其中，5-铝块，6-微流控芯片，7-烧杯，8-加热搅拌器，9-注射器，10-硅胶软管，11-微量注射泵。
图3是显微镜下观察到的本发明实施例1得到的功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂。
图4是装配高速相机的显微镜拍摄的本发明实施例1中功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂的生成图。
图5是显微镜下观察到的本发明实施例2得到的功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂。
图6是显微镜下观察到的本发明实施例3得到的功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂。
图7是本发明实施例1-3中得到的功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂后端拟合圆半径的对比图。
图8是显微镜下观察到的本发明实施例4得到的功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂。
图9是显微镜下观察到的本发明实施例5得到的功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂。
图10是本发明实施例1、4、5中得到的功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂的前后端弧度模拟图。
图11是本发明实施例1、4、5中得到的功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂前端拟合圆半径的对比图。
图12是在本发明不同表面活性剂的含量下分散相溶液在连续相溶液中形成的液滴形态图。
图13是本发明不同表面活性剂的含量下分散相溶液在连续相溶液中形成的液滴的表面张力对比图。
图14是本发明实施例1与对比例1中得到的功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂在微细血管中运动的流体模拟图。
图15是本发明实施例1与对比例1中得到的功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂在微细血管中运动时受到粘滞阻力的对比图。
图16是本发明实施例1与对比例2中得到的功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂在在磁场存在时的分布对比图；
其中，12-磁铁。
图17是本发明实施例1与对比例3中得到的功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂表面粗糙程度的对比图。
具体实施方式
为更好地说明本发明，便于理解本发明的技术方案，下面对本发明进一步详细说明。但下述的实施例仅是本发明的简易例子，并不代表或限制本发明的权利保护范围，本发明保护范围以权利要求书为准。
本发明具体实施方式部分提供了一种功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂，所述水凝胶颗粒栓塞剂呈条状；
所述形水凝胶颗粒栓塞剂的一端的曲率半径为65μm～765μm，另一端曲率半径为40μm～387μm，长度为200μm～1065μm；
所述水凝胶颗粒栓塞剂中包括磁性纳米粒子和亲水性纳米粒子。
所述制备方法包括以下步骤：
将分散相溶液和连续相溶液注入到狭长管道中发生交联反应，得到生成物；将所述生成物从所述狭长管道中导出，得到功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂；
所述连续相溶液包括上层油液和表面活性剂；所述表面活性剂的质量为上层油液质量0.25～4％；
所述分散相溶液包括磁性纳米粒子和亲水性纳米粒子；
所述磁性纳米粒子的质量为分散相溶液质量0.1～20％；所述亲水性纳米粒子的质量为分散相溶液质量0.1～20％。
以下为本发明典型但非限制性实施例：
实施例1：
本实施例采用的微流控芯片材料为聚二甲基硅氧烷，微流控芯片中狭长管道(不包括支路管道)的总长度为140mm，所述狭长管道的横截面为正方形，所述正方形的边长为500μm；所述带有支路管道的直管道中支路管道与直管道的夹角为90°，本实施例采用的微流控芯片的结构示意图如图1所示，本实施例采用的制备功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂的装置示意图如图2所示。
本实施例提供了一种功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂及其制备方法，所述水凝胶颗粒栓塞剂呈条状；
所述水凝胶颗粒栓塞剂的一端的曲率半径为145μm，另一端曲率半径为115μm，长度为330μm；
所述水凝胶颗粒栓塞剂中包括Fe3O4和亲水Silica粒子。
采用显微镜观察本实施例得到的功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂，如图3所示。
所述制备方法包括以下步骤：
(1)将Fe3O4、亲水Silica粒子、10wt％的聚乙烯醇溶液、2mol/L的盐酸溶液以及0.5mg/mL的罗丹明B溶液混合，聚乙烯醇溶液、盐酸溶液以及罗丹明B溶液的体积比为1:0.5:0.5，得到分散相溶液；所述Fe3O4的质量为分散相溶液质量0.1％；所述亲水Silica粒子的质量为分散相溶液质量20％；
将40g大豆油与6g 25wt％的戊二醛溶液混合，在50℃的条件下搅拌，然后离心，得到上层油液；将得到的上层油液与span 80混合，span 80的加入量为上层油液质量的1％，在45℃的条件下搅拌，得到连续相溶液；
将40g大豆油与6g 25wt％的戊二醛溶液混合，在50℃的条件下搅拌，然后离心，得到上层油液；将得到的上层油液与span 80混合，span 80的加入量为上层油液质量的4％，在45℃的条件下搅拌，得到收集液；
(2)将铝块5置于加热搅拌器8之上，将微流控芯片6的带有支路管道的直管道和拱形弯道3置于所述铝块5的斜面上，微流控芯片6的长直管4末端没入收集液，将分散相溶液注入带有支路管道的直管道中的支路管道2的一端，将连续相溶液注入带有支路管道的直管道中的直管道1的另一端，所述连续相溶液的注入速率为20μL/min，所述分散相溶液注入速率为2μL/min，在38℃的条件下发生交联反应，得到的生成物从长直管4末端导出进入收集液；
以100r/min的速率对收集液进行搅拌，然后固液分离得到形状各向异性微粒；所述形状各向异性微粒依次用丙酮和水独立地洗涤3次，得到功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂。
采用装配高速相机的显微镜拍摄的本实施例中功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂的生成过程，如图4所示。
实施例2：
本实施例采用的微流控芯片与实施例1中相同。
本实施例提供了一种功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂及其制备方法，所述功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂呈条状；
所述功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂的一端的曲率半径为151μm，另一端曲率半径为108μm，长度为470μm；
所述水凝胶颗粒栓塞剂中包括Fe3O4和亲水Silica粒子。
采用显微镜观察本实施例得到的功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂，如图5所示。
所述制备方法参照实施例1中的制备方法，区别仅在于：步骤(2)所述分散相溶液注入速率为6μL/min。
实施例3：
本实施例采用的微流控芯片与实施例1中相同。
本实施例提供了一种功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂及其制备方法，所述功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂呈条状；
所述功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂的一端曲率半径为163μm，另一端曲率半径为116μm，长度为620μm；
所述水凝胶颗粒栓塞剂中包括Fe3O4和亲水Silica粒子。
采用显微镜观察本实施例得到的功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂，如图6所示。
所述制备方法参照实施例1中的制备方法，区别仅在于：步骤(2)所述分散相溶液注入速率为12μL/min。
对比实施例1-3得到的功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂可知，当连续相溶液的注入速率一定时，分散相溶液的注入速率越大，得到的功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂的长度越长，后端弧度越小，即后端形态越趋于平缓，其后端拟合圆半径的对比图如图7所示。
实施例4：
本实施例采用的微流控芯片和制备装置与实施例1中相同。
本实施例提供了一种功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂及其制备方法，所述功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂呈条状；
所述功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂的一端的曲率半径为135μm，另一端曲率半径为79μm，长度为328μm；
所述水凝胶颗粒栓塞剂中包括Fe3O4和亲水Silica粒子。
采用显微镜观察本实施例得到的功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂，如图8所示。
所述制备方法参照实施例1中的制备方法，区别仅在于：步骤(1)中连续相溶液中表面活性剂的加入量为上层油液质量的2％。
实施例5：
本实施例采用的微流控芯片和制备装置与实施例1中相同。
本实施例提供了一种功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂及其制备方法，所述功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂呈条状；
所述功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂的一端的曲率半径为148μm，另一端曲率半径为135μm，长度为381μm；
所述水凝胶颗粒栓塞剂中包括Fe3O4和亲水Silica粒子。
所述制备方法参照实施例1中的制备方法，区别仅在于：步骤(1)中连续相溶液中表面活性剂的加入量为上层油液质量的0.25％。
采用显微镜观察本实施例得到的功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂，如图9所示。
对实施例1、4、5得到的功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂的前后端弧度进行模拟，并计算出其前端拟合圆半径，其模拟图如图10所示，前端拟合圆半径的对比图如图11所示。
通过图10和图11可以看出，其他制备条件相同的情况下，连续相溶液中表面活性剂的加入量越多，得到的功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂的前端弧度越大、即前端形态越尖，更便于功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂在血管中的流动；后端弧度虽随着表面活性剂的加入量增大而减小，但减小的幅度并不明显，因此，并不会大幅度增加其流动阻力。
除此之外，采用表面张力测定装置测定分散相溶液在不同表面活性剂含量的连续相溶液中的界面张力，其测定方法包括以下步骤：分别参照实施例1、4、5中的分散相溶液与连续相溶液进行配制，然后分别将分散相溶液通过针管注入到其对应的连续相溶液中，形成液滴后拍摄照片，对液滴的形状进行分析计算，得到表面张力。
不同表面活性剂含量下分散相溶液在连续相溶液中形成液滴的形态图如图12所示，计算得到的表面张力的对比图如图13所示，由图12和图13可知，表面张力随着表面活性剂加入量的增加而减小。
实施例6：
本实施例采用的微流控芯片材料为聚二甲基硅氧烷，微流控芯片中狭长管道(不包括支路管道)的总长度为160mm，所述狭长管道的横截面为正方形，所述正方形的边长为800μm；所述带有支路管道的直管道中支路管道与直管道的夹角为150°。
本实施例提供了一种功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂及其制备方法，所述功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂呈条状；
所述功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂的一端的曲率半径为420μm，曲率半径为250μm，长度为920μm；
所述水凝胶颗粒栓塞剂中包括Fe3O4和亲水Silica粒子。
所述制备方法包括以下步骤：
(1)将Fe3O4、亲水Silica粒子、2.5wt％的聚乙二醇溶液、0.2mol/L的硫酸溶液以及0.05mg/mL的异硫氰酸荧光素溶液混合，所述聚乙二醇溶液、硫酸溶液以及异硫氰酸荧光素溶液的体积比为1:5:5，得到分散相溶液；所述Fe3O4的质量为分散相溶液质量5％；所述亲水Silica粒子的质量为分散相溶液质量10％；
将100g二甲基硅油与5g 50wt％的甲醛溶液混合，在60℃的条件下搅拌，然后离心，得到上层油液；将得到的上层油液与span 60混合，span 60的加入量为上层油液质量的4％，在60℃的条件下搅拌，得到连续相溶液；
将100g二甲基硅油与5g 50wt％的甲醛溶液混合，在60℃的条件下搅拌，然后离心，得到上层油液；将得到的上层油液与span 60混合，所述span 60的加入量为上层油液质量的3％，在60℃的条件下搅拌，得到收集液；
(2)将铝块5置于加热搅拌器8之上，将微流控芯片6的带有支路管道的直管道和拱形弯道3置于所述铝块5的斜面上，微流控芯片6的长直管4末端没入收集液，将分散相溶液注入带有支路管道的直管道中的支路管道2的一端，将连续相溶液注入带有支路管道的直管道中的直管道1的另一端，所述连续相溶液的注入速率为50μL/min，所述分散相溶液注入速率为2.5μL/min，在35℃的条件下发生交联反应，得到的生成物从长直管4末端导出进入收集液；
以50r/min的速率对收集液进行搅拌，然后固液分离得到形状各向异性微粒；所述形状各向异性微粒依次用丙酮和水独立地洗涤4次，得到功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂。
实施例7：
本实施例采用的微流控芯片和制备装置与实施例6中相同。
本实施例提供了一种功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂及其制备方法，所述功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂呈条状；
所述功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂的一端的曲率半径为765μm，另一端曲率半径为387μm，长度为1065μm；
所述水凝胶颗粒栓塞剂中包括Fe3O4和亲水Silica粒子。
所述制备方法包括以下步骤：
(1)将Fe3O4、亲水Silica粒子、5wt％的聚乙烯醇溶液、1mol/L的聚乙烯醇溶液以及0.3mg/mL的四甲基罗丹明溶液混合，所述聚乙烯醇溶液、聚乙烯醇溶液以及四甲基罗丹明溶液的体积比为1:0.1:0.1，得到分散相溶液；所述Fe3O4的质量为分散相溶液质量10％；所述亲水Silica粒子的质量为分散相溶液质量5％；
将100g液体石蜡与20g 10wt％的草酸溶液混合，在50℃的条件下搅拌，然后离心，得到上层油液；将得到的上层油液与氢化蓖麻油混合，氢化蓖麻油的加入量为上层油液质量的0.5％，在60℃的条件下搅拌，得到连续相溶液；
将100g液体石蜡与20g 10wt％的草酸溶液混合，在50℃的条件下搅拌，然后离心，得到上层油液；将得到的上层油液与氢化蓖麻油混合，所述氢化蓖麻油的加入量为上层油液质量的1％，在60℃的条件下搅拌，得到收集液；
(2)将铝块5置于加热搅拌器8之上，将微流控芯片6的带有支路管道的直管道和拱形弯道3置于所述铝块5的斜面上，微流控芯片6的长直管4末端没入收集液，将分散相溶液注入带有支路管道的直管道中的支路管道2的一端，将连续相溶液注入带有支路管道的直管道中的直管道1的另一端，所述连续相溶液的注入速率为30μL/min，所述分散相溶液注入速率为2μL/min，在55℃的条件下发生交联反应，得到的生成物从长直管4末端导出进入收集液；
以70r/min的速率对收集液进行搅拌，然后固液分离得到形状各向异性微粒；所述形状各向异性微粒依次用丙酮和水独立地洗涤4次，得到功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂。
实施例8：
本实施例采用的微流控芯片材料为聚二甲基硅氧烷，微流控芯片中狭长管道(不包括支路管道)的总长度为150mm，所述狭长管道的横截面为正方形，所述正方形的边长为200μm；所述带有支路管道的直管道中支路管道与直管道的夹角为30°。
本实施例提供了一种功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂及其制备方法，所述功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂呈条状；
所述功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂的一端的曲率半径为75μm，另一端曲率半径为50μm，长度为225μm；
所述水凝胶颗粒栓塞剂中包括Fe3O4和亲水Silica粒子。
所述制备方法包括以下步骤：
(1)将Fe3O4、亲水Silica粒子、7wt％的聚乙二醇溶液、1.5mol/L的盐酸溶液以及0.1mg/mL的Cy3菁溶液混合，所述聚乙二醇溶液、盐酸溶液以及Cy3菁溶液的体积比为1:2:3，得到分散相溶液；所述Fe3O4的质量为分散相溶液质量15％；所述亲水Silica粒子的质量为分散相溶液质量1％；
将100g大豆油与10g 30wt％的马来酸酐溶液混合，在55℃的条件下搅拌，然后离心，得到上层油液；将得到的上层油液与span85混合，span85的加入量为上层油液质量的3％，在50℃的条件下搅拌，得到连续相溶液；
将100g大豆油与10g 30wt％的马来酸酐溶液混合，在55℃的条件下搅拌，然后离心，得到上层油液；将得到的上层油液与span85混合，所述span85的加入量为上层油液质量的3％，在50℃的条件下搅拌，得到收集液；
(2)将铝块5置于加热搅拌器8之上，将微流控芯片6的带有支路管道的直管道和拱形弯道3置于所述铝块5的斜面上，微流控芯片6的长直管4末端没入收集液，将分散相溶液注入带有支路管道的直管道中的支路管道2的一端，将连续相溶液注入带有支路管道的直管道中的直管道1的另一端，所述连续相溶液的注入速率为10μL/min，所述分散相溶液注入速率为10μL/min，在60℃的条件下发生交联反应，得到的生成物从长直管4末端导出进入收集液；
以20r/min的速率对收集液进行搅拌，然后固液分离得到形状各向异性微粒；所述形状各向异性微粒依次用丙酮和水独立地洗涤3次，得到功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂。
实施例9：
本实施例采用的微流控芯片和制备装置与实施例8中相同。
本实施例提供了一种功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂及其制备方法，所述功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂呈条状；
所述功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂的一端的曲率半径为65μm，另一端曲率半径为40μm，长度为200μm；
所述水凝胶颗粒栓塞剂中包括Fe3O4和亲水Silica粒子。
所述制备方法包括以下步骤：
(1)将Fe3O4、亲水Silica粒子、4wt％的聚乙烯醇溶液、0.4mol/L的硫酸溶液以及0.2mg/mL的罗丹明B溶液混合，所述聚乙烯醇溶液、硫酸溶液以及罗丹明B溶液的体积比为1:1:1，得到分散相溶液；所述Fe3O4的质量为分散相溶液质量20％；所述亲水Silica粒子的质量为分散相溶液质量0.1％；
将100g二甲基硅油与20g 40wt％的聚丙烯酸溶液混合，在45℃的条件下搅拌，然后离心，得到上层油液；将得到的上层油液与大豆卵磷脂混合，大豆卵磷脂的加入量为上层油液质量的1％，在45℃的条件下搅拌，得到连续相溶液；
将100g二甲基硅油与20g 40wt％的聚丙烯酸溶液混合，在45℃的条件下搅拌，然后离心，得到上层油液；将得到的上层油液与大豆卵磷脂混合，所述大豆卵磷脂的加入量为上层油液质量的4％，在45℃的条件下搅拌，得到收集液；
(2)将铝块5置于加热搅拌器8之上，将微流控芯片6的带有支路管道的直管道和拱形弯道3置于所述铝块5的斜面上，微流控芯片6的长直管4末端没入收集液，将分散相溶液注入带有支路管道的直管道中的支路管道2的一端，将连续相溶液注入带有支路管道的直管道中的直管道1的另一端，所述连续相溶液的注入速率为20μL/min，所述分散相溶液注入速率为5μL/min，在38℃的条件下发生交联反应，得到的生成物从长直管4末端导出进入收集液；
以40r/min的速率对收集液进行搅拌，然后固液分离得到形状各向异性微粒；所述形状各向异性微粒依次用丙酮和水独立地洗涤5次，得到功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂。
对比例1：
本对比例提供了一种功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂的制备方法，所述制备方法参照实施例1中的制备方法，区别仅在于：步骤(1)中连续相溶液和收集液中不加入表面活性剂。本对比例在制备过程中没加入表面活性剂，使得到的功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂的前端平缓，几乎没有弧度，形状更钝，增大了功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂前行时的阻力，不利于穿插进入更深更细的血管。
对实施例1和对比例1得到的栓塞剂进行流体模拟，并计算粘滞阻力，其流体模拟结果如图14所示，粘滞阻力对比图如图15所示。图14展示了栓塞剂在直径为330μm，血流为2.5m/s的血管的受力情况，如图可知，实施例1得到栓塞剂受到的压力差较小，因此其受到的粘滞阻力更小，而对比例1中的栓塞剂受到的压力差较大，因此其受到的粘滞阻力更大；由图15可知实施例1中的栓塞剂和对比例1中的栓塞剂受到的粘滞阻力具有显著性差异，这是由于对比例1中的栓塞剂前端更钝，因此受到的粘滞阻力更大，不利于微粒在微小血管中的移动。
对比例2：
本对比例提供了一种功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂的制备方法，所述制备方法参照实施例1中的制备方法，区别仅在于：步骤(1)中分散相溶液中不加入磁性纳米粒子，即不加入Fe3O4。
对实施例1和对比例2得到的栓塞剂进行磁场验证，结果如图16所示。由图16可知，实施例1中的栓塞剂在存在磁场时能够定向移动，因此在磁场作用下能够更快进入目标的血管，同时也可理解为磁场能够为微粒提供动力，使微粒在血管的运动更容易。
对比例3：
本对比例提供了一种功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂的制备方法，所述制备方法参照实施例1中的制备方法，区别仅在于：步骤(1)中分散相溶液中不加入亲水性纳米粒子，即不加入亲水Silica粒子。
测定实施例1和对比例3中得到的栓塞剂的表面粗糙程度，结果如图17所示。由图17可知，相较于实施例1中的栓塞剂，本对比例没有加入亲水性silica粒子，其表面较为粗糙，在运动中与其他栓塞剂容易发生团聚，不利于栓塞剂运动；而实施例1中得到的栓塞剂表面光滑，能有效降低运动时表面受到的阻力，更容易并更快在血管中递送。
综合上述实施例和对比例可以看出，本发明采用热交联法，通过控制分散相溶液和连续相溶液的注入速率，控制了水凝胶颗粒栓塞剂的长度与后端形貌，得到了颗粒大小、形状均一的功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂，并且通过控制表面活性剂的含量，进一步控制了功能化的形状各向异性水凝胶颗粒栓塞剂的前后端形貌，使其更快的到达更细的肿瘤供血血管，释放搭载的药物，杀死癌细胞；而且，通过磁性纳米粒子的加入，制备得到具备磁性的水凝胶颗粒栓塞剂，使其能够在血管中定向移动，利于粒子在微小管腔内的移动；通过亲水性纳米粒子的加入，使其表面形貌发生变化并改善栓塞剂的亲水性，有效降低其粘滞阻力，使其精准到达肿瘤供血血管，释放搭载的药物，杀死癌细胞，更适用于生物医学领域；所述制备方法工艺流程简单，生产效率高，适用于大规模生产，具有良好的应用前景。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明操作的等效替换及辅助操作的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (62)

1.一种栓塞剂颗粒的制备方法，其特征在于，获取分散相溶液，所述分散相溶液中包含待交联的水溶性高分子；
获取连续相溶液，所述连续相溶液包含油性溶剂、交联剂以及目标浓度的表面活性剂，所述目标浓度的选择基于所述栓塞剂颗粒的前端弧度；
将所述连续相溶液和所述分散相溶液注入到狭长管道中，使得所述连续相溶液在所述狭长管道中形成液滴，所述液滴中的高分子在所述狭长管道中发生交联反应得到具有所述前端弧度的生成物颗粒，所述前端弧度与所述目标浓度正相关；以及
将所述生成物颗粒从所述狭长管道中导出从而得到形状各向异性的栓塞剂颗粒。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述分散相溶液在所述狭长管道中沿目标方向移动；以及
所述栓塞剂颗粒在所述狭长管道中朝向所述目标方向的一端为所述栓塞剂的前端。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中所述栓塞剂颗粒的后端具有后端弧度，所述制备方法还包括：
基于所述栓塞剂的后端弧度，将所述连续相溶液和分散相溶液以目标速率注入到狭长管道中；以及
所述目标速率越大则所述后端弧度越小。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述获取连续相溶液还包括，基于所述栓塞剂颗粒的长度，选择所述目标浓度或所述分散相溶液的注入速率中的至少一个。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述栓塞剂颗粒的长度与所述目标浓度负相关。
6.根据权利要求1-4所述的制备方法，其特征在于，
所述连续相溶液的注入速率为10~50μL/min；以及
所述连续相溶液的注入速率与分散相溶液注入速率的比值为(1~20):1。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述分散相溶液还包括磁性纳米粒子和亲水性纳米粒子；
所述磁性纳米粒子的质量为分散相溶液质量的0.1~20%；所述亲水性纳米粒子的质量为分散相溶液质量的0.1~20%。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述磁性纳米粒子包括Fe3O4。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述亲水性纳米粒子包括亲水Silica粒子。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述栓塞剂颗粒的原料包括水溶性高分子溶液、催化剂溶液、油溶性溶剂、交联剂溶液以及表面活性剂。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述水溶性高分子包括聚乙烯醇、聚乙二醇、基于聚乙烯醇的共聚物或基于聚乙二醇的共聚物中的任意一种或至少两种的组合。
12.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述水溶性高分子溶液的浓度为2.5~10wt%。
13.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂溶液包括盐酸和/或硫酸。
14.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂溶液的浓度为0.2~2mol/L。
15.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述油溶性溶剂包括大豆油、液体石蜡或二甲基硅油中的任意一种。
16.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述交联剂溶液包括戊二醛溶液、甲醛溶液、柠檬酸溶液、丙二酸溶液、草酸溶液、苯三甲酸溶液、聚丙烯酸溶液、反丁烯二酸溶液、酰胺酸溶液或马来酸酐溶液中的任意一种或至少两种的组合。
17.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述交联剂溶液的浓度为10~50wt%。
18.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述表面活性剂包括司盘类、大豆卵磷脂或氢化蓖麻油中的任意一种或至少两种的组合。
19.根据权利要求18所述的制备方法，其特征在于，所述司盘类包括span 20、span 40、span 60、span 80或span 85中的任意一种或至少两种的组合。
20.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述栓塞剂颗粒的原料还包括染色剂溶液。
21.根据权利要求20所述的制备方法，其特征在于，所述染色剂溶液包括耐酸水溶性溶液、荧光素类溶液、Cy系列菁溶液或Alexa系列溶液中的任意一种，所述耐酸水溶性溶液包括罗丹明B溶液或四甲基罗丹明溶液。
22.根据权利要求21所述的制备方法，其特征在于，所述荧光素类溶液包括异硫氰酸荧光素溶液或羟基荧光素溶液。
23.根据权利要求20所述的制备方法，其特征在于，所述染色剂溶液的浓度为0.05~0.5mg/mL。
24.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述获取所述分散相溶液包括：
将水溶性高分子溶液、磁性纳米粒子、亲水性纳米粒子与催化剂溶液混合，得到所述分散相溶液。
25.根据权利要求24所述的制备方法，其特征在于，所述分散相溶液的原料还包括染色剂溶液。
26.根据权利要求24所述的制备方法，其特征在于，所述水溶性高分子溶液、催化剂溶液以及染色剂溶液的体积比为1：（0.1~5）：（0.1~5）。
27.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述获取所述连续相溶液包括：将油溶性溶剂与交联剂溶液混合，加热并搅拌，然后离心，得到上层油液；
将得到的上层油液与表面活性剂混合，得到所述连续相溶液。
28.根据权利要求27所述的制备方法，其特征在于，所述连续相溶液的加热温度为45~60℃；
所述交联剂溶液的加入量为油溶性溶剂质量的5~20%；以及
所述表面活性剂的加入量为上层油液质量的0.25~4%。
29.根据权利要求27所述的制备方法，其特征在于，所述狭长管道的横截面为矩形。
30.根据权利要求29所述的制备方法，其特征在于，所述狭长管道的横截面为正方形。
31.根据权利要求29所述的制备方法，其特征在于，所述矩形的边长为100~1000μm。
32.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述狭长管道的长度为20~70mm。
33.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述狭长管道设置于微流控芯片中。
34.根据权利要求33所述的制备方法，其特征在于，所述微流控芯片的材质为疏水材料。
35.根据权利要求34所述的制备方法，其特征在于，所述疏水材料包括聚二甲基硅氧烷。
36.根据权利要求33所述的制备方法，其特征在于，所述微流控芯片包括依次连接的带有支路管道的直管道、拱形弯道和长直管，所述带有支路管道的直管道中的直管道的一端与拱形弯道相连。
37.根据权利要求36所述的制备方法，其特征在于，所述带有支路管道的直管道中支路管道与直管道的夹角为30~150°。
38.根据权利要求36所述的制备方法，其特征在于，所述分散相溶液注入支路管道的一端。
39.根据权利要求36所述的制备方法，其特征在于，所述连续相溶液注入直管道的另一端；
所述连续相溶液的注入速率为10~50μL/min；所述连续相溶液的注入速率与分散相溶液注入速率的比值为(1~20):1。
40.根据权利要求36所述的制备方法，其特征在于，所述交联反应过程中采用加热装置进行加热。
41.根据权利要求40所述的制备方法，其特征在于，所述加热的温度为35~60℃。
42.根据权利要求40所述的制备方法，其特征在于，所述加热装置包括加热搅拌器和导热块。
43.根据权利要求42所述的制备方法，其特征在于，所述导热块置于加热搅拌器之上。
44.根据权利要求42所述的制备方法，其特征在于，所述导热块设有至少一个斜面。
45.根据权利要求42所述的制备方法，其特征在于，所述导热块包括铝块。
46.根据权利要求42所述的制备方法，其特征在于，所述微流控芯片的带有支路管道的直管道和拱形弯道置于所述导热块的斜面上。
47.根据权利要求42所述的制备方法，其特征在于，所述生成物从狭长管道中导出进入收集液。
48.根据权利要求47所述的制备方法，其特征在于，所述长直管末端没入收集液中。
49.根据权利要求47所述的制备方法，其特征在于，所述收集液的组分与所述连续相溶液的组分相同。
50.根据权利要求49所述的制备方法，其特征在于，所述收集液中表面活性剂的质量为上层油液质量的1~4%。
51.根据权利要求50所述的制备方法，其特征在于，盛有收集液的容器置于加热搅拌器上。
52.根据权利要求51所述的制备方法，其特征在于，所述生成物收集过程中对所述收集液进行搅拌。
53.根据权利要求52所述的制备方法，其特征在于，所述搅拌的速率为0~100r/min。
54.根据权利要求53所述的制备方法，其特征在于，将所述生成物与收集液进行固液分离，得到形状各向异性微粒。
55.根据权利要求54所述的制备方法，其特征在于，所述固液分离的方式为离心。
56.根据权利要求55所述的制备方法，其特征在于，所述形状各向异性微粒依次采用有机溶剂和水洗涤。
57.根据权利要求56所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括丙酮。
58.根据权利要求57所述的制备方法，其特征在于，所述洗涤的次数独立地至少为3次。
59.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
（1）将磁性纳米粒子、亲水性纳米粒子、2.5~10wt%的水溶性高分子溶液、0.2~2mg/mL的催化剂溶液以及0.05~0.5mg/mL的染色剂溶液混合，所述水溶性高分子溶液、催化剂溶液以及染色剂溶液的体积比为1：（0.1~5）：（0.1~5），得到分散相溶液；所述磁性纳米粒子的质量为分散相溶液质量0.1~20%；所述亲水性纳米粒子的质量为分散相溶液质量0.1~20%；
将油溶性溶剂与10~50wt%的交联剂溶液混合，所述交联剂溶液的加入量为油溶性溶剂质量的5~20%，在45~60℃的条件下搅拌，然后离心，得到上层油液；将得到的上层油液与表面活性剂混合，所述表面活性剂的加入量为上层油液质量的0.25~4%，在45~60℃的条件下搅拌，得到连续相溶液；
将油溶性溶剂与10~50wt%的交联剂溶液混合，所述交联剂溶液的加入量为油溶性溶剂质量的5~20%，在45~60℃的条件下搅拌，然后离心，得到上层油液；将得到的上层油液与表面活性剂混合，所述表面活性剂的加入量为上层油液质量的1~4%，在45~60℃的条件下搅拌，得到收集液；
（2）将铝块置于加热搅拌器之上，将微流控芯片的带有支路管道的直管道和拱形弯道置于所述铝块的斜面上，微流控芯片的长直管末端没入收集液，将分散相溶液注入支路管道的一端，将连续相溶液注入直管道的另一端，所述连续相溶液的注入速率为10~50μL/min，所述连续相溶液的注入速率与所述分散相溶液注入速率的比值为（1~20）:1，在35~60℃的条件下发生交联反应，得到的生成物从长直管末端导出进入收集液；
以0~100r/min的速率对收集液进行搅拌，然后固液分离得到形状各向异性微粒；所述形状各向异性微粒依次用有机溶剂和水独立地洗涤至少3次，得到功能化的形状各向异性栓塞剂颗粒。
60.一种如权利要求1-59任一项所述的制备方法制备得到的栓塞剂颗粒的用途，其特征在于，所述栓塞剂颗粒用于搭载活性成分。
61.根据权利要求60所述的制备方法制备得到的功能化的形状各向异性栓塞剂颗粒的用途，其特征在于，所述活性成分包括阿霉素、表柔比星或伊立替康中的任意一种。
62.一种栓塞剂颗粒，其特征在于，包括：
所述栓塞剂颗粒呈条状；
所述栓塞剂颗粒的后端弧度的半径为65~765μm，前端弧度半径为40~387μm，长度为200~1065μm，其中
所述栓塞剂颗粒是由如权利要求1-59中任一方法制造得到。
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