CN114642640B - 微球及其制备方法、制备系统 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了微球及其制备方法、制备系统。所述组合物用于制备微球且包括具有生物相容性的可溶性大分子材料、水、交联剂、引发剂和离子型单体，该离子性单体为：仅含有正电荷的离子性单体和仅含有负电荷的离子性单体；或者同时含有正电荷和负电荷的离子型单体。

Description

微球及其制备方法、制备系统
技术领域
本申请涉及医疗领域，更具体地说，涉及一种用于介入治疗的微球的制备方案。
背景技术
在介入治疗领域，尤其是针对肿瘤的介入治疗中，主要通过经导管动脉栓塞技术，利用栓塞剂栓塞肿瘤的供血动脉，造成肿瘤供血动脉闭塞，诱导肿瘤病灶缺血坏死，但维持周围正常组织的血液供应。
微球栓塞剂的微球由于具有比表面积较大、表面光滑、便于输送等优点，而在生物医药、医疗器械、高分子材料等领域中被广泛研究和应用。
传统的微球产品包括聚乙烯醇微球、海藻酸钠微球、透明质酸钠微球、白芨微球等，每种微球具有不同的顺应性、弹性模量及其界面化学特性。但是，传统的微球也存在各种技术缺陷：弹性较差，不利于医疗上的应用；粒径差异性较大，分布不均一且无规律；自动化程度较低，不利于实现大规模生产；微球在医疗中使用时，存在载药释放率低，容易出现残留药物等。这些缺陷都影响了微球的进一步应用。
因此，如何至少在一定程度上解决上述技术缺陷中的至少一部分，从而获得一种工业实用性更好的微球的解决方案，成为本领域需要解决的技术问题。
发明内容
根据本申请的一个方面，提出了一种组合物，该组合物用于制备微球且包括具有生物相容性的可溶性大分子材料、水、交联剂、引发剂和离子型单体，该离子性单体为：仅含有正电荷的离子性单体和仅含有负电荷的离子性单体；或者同时含有正电荷和负电荷的离子型单体。
根据本申请的另一方面，提出了一种微球，该微球由上述组合物交联聚合而成。
根据本申请的再一方面，提出了一种微球的制备方法，该制备方法包括：分别制备分散相液体和连续相液体，所述分散相液体中含有具有生物相容性的可溶性大分子材料，所述连续相液体为含有表面活性剂的有机溶剂；所述分散相液体被所述连续相液体剪切为具有油包水结构的多个液滴；该液滴内的所述大分子材料与离子型单体交联反应，以制得具有含有正电荷和负电荷的官能团且具有三维网络结构的微球。
根据本申请的又一方面，提出了一种用于制备微球的剪切装置，该剪切装置包括：连续相液体输送管，用于连续地输送连续相液体；分散相液体输送管，该分散相液体输送管伸入所述连续相液体输送管内，用于平稳且连续地输送分散相液体，所述剪切装置用于使所述分散相液体被所述连续相液体剪切为具有油包水结构的多个液滴。
本申请还提出了一种微球的制备系统，该制备系统包括：连续相液体供应装置，用于供应连续相液体；分散相液体供应装置，用于供应分散相液体；和至少一个剪切装置，该剪切装置为上述剪切装置，其中，所述连续相液体供应装置与所述连续相液体输送管连接，所述分散相液体供应装置与所述分散相液体输送管连接。
本申请又提出了一种微球的制备方法，该制备方法利用上述制备系统来实现。本申请另外提出了一种微球，该微球由上述制备方法制得，该微球包括仅含有负电荷的官能团、仅含有正电荷的官能团或者同时含有正电荷和负电荷的官能团。
根据本申请的技术方案，能够克服传统上微球仅具有正电荷或负电荷的技术偏见，而使本申请方案制得的微球同时具有正电荷和负电荷，从而提高药物吸附率和药物释放率。另外，本申请的微球制备方案，能够适用于微球的大规模生产并获得均一性较高的微球产品。
本申请的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
附图说明
构成本申请的一部分的附图用来提供对本申请的进一步理解，本申请的示意性实施方式及其说明用于解释本申请。在附图中：
图1为根据本申请优选实施方式的微球的化学结构的示意图；
图2至图4分别为不同实施方式的剪切装置的原理性示意图；
图5为根据本申请优选方式的微球的制备系统的示意图；
图6为根据本申请实施例3制备且在筛选前的微球的显微形态放大图；
图7为根据本申请实施例3制备且在筛选后的微球的显微形态放大图，其中微球的粒径范围为750-850μm；
图8为本申请实施例3制备且在筛选后的微球的压缩应变力学图；
图9为根据本申请实施例4制备的粒径为70-120μm的微球的粒径分布图与显微形态放大图；
图10为根据本申请实施例5制备的粒径为350-450μm的微球的粒径分布图与显微形态放大图；
图11为根据本申请实施例6制备的粒径为150-250μm的聚乙烯醇微球的粒径分布图与显微形态放大图；
图12为根据本申请实施例7的微球的药物吸附性能测试（载药）曲线图；
图13为根据本申请实施例8的微球的药物释放性能测试与微球的显微图。
具体实施方式
下面将参考附图并结合实施方式来详细说明本申请的技术方案。分别对本申请所要求保护的各个主题进行描述，并在充分解释说明技术原理的基础上，还通过实施例与对比例的方式阐述本申请技术方案的技术优势。
一、微球的制备方法
根据本申请的技术方案，微球的制备方法包括：分别制备分散相液体和连续相液体，所述分散相液体中含有具有生物相容性的可溶性大分子材料，所述连续相液体为含有表面活性剂的有机溶剂；所述分散相液体被所述连续相液体剪切为具有油包水结构的多个液滴；该液滴内的所述大分子材料与离子型单体交联反应，以制得具有含有正电荷和负电荷的官能团且具有三维网络结构的微球。
在本申请的技术方案中，所述分散相液体（用于制备微球的一种组合物）包括具有生物相容性的可溶性大分子材料、水、交联剂、引发剂和离子型单体，该离子性单体为：仅含有正电荷的离子性单体和仅含有负电荷的离子性单体；或者同时含有正电荷和负电荷的离子型单体。因此，在制备微球时，通过剪切获得的液滴内的所述大分子材料与离子型单体交联反应，以制得具有含有正电荷和负电荷的官能团且具有三维网络结构的微球。
在传统概念的微球中，尤其是目前市面上众多的微球产品，大都通过静电吸附作用将承载有正电荷或者负电荷的药物吸附于微球的表面，进而将药物传递至病灶位置（如肿瘤处），再释放所吸附的药物。例如，如果药物承载有正电荷，则微球设计有负电荷；类似的如果药物承载有负电荷，则微球设计有正电荷。虽然这种传统的微球在吸附药物时利用静电吸附原理容易实现，但也由此带来自身的缺陷：首先，由于微球本身电荷的吸附作用，导致在释放药物时反而起到负面作用，不利于药物的释放，容易造成药物残留在微球本身而无法传递到病灶部位；其次，设计有正电荷的微球适用于承载有负电荷的药物，设计有负电荷的微球用于承载有正电荷的药物，因此针对承载有不同电荷的药物，需要制备不同的微球，致使微球产品的通用性较差，从而导致微球的产量有限，成本居高不下。
而在本申请的技术方案中，正是打破了传统微球的技术偏见，在制备微球的过程中加入特殊的离子性单体，所谓特殊是指：该离子型单体包括仅含有正电荷的离子性单体和仅含有负电荷的离子性单体；或者该离子型单体为同时含有正电荷和负电荷的离子型单体。因此，所制得的微球具有含有正电荷和负电荷的官能团，而非仅含有正电荷或者仅含有负电荷。这与传统微球具有显著的区别。
在本申请的技术方案中，由于所制得的微球内同时含有正电荷和负电荷，而且在微球内的分布较为均匀，从而实现微球药物释放率的提升，药物释放后残留非常低或无药物残留。
在所述分散相液体中，所述大分子材料：水：交联剂：引发剂：离子型单体的质量比为20-150：10-1000：0.1-10：0.1-5：5-200。优选情况下，所述大分子材料：水：交联剂：引发剂：离子型单体的质量比为20-100：20-800：0.1-5：0.2-4：10-150，再优选为30-100：100-400：0.5-4：0.5-2：20-100。利用该质量比例制得的微球，由于大分子与小分子交联反应更充分，聚合度更高，因此制得的微球外观更清晰，轮廓更为光滑，弹性性能更好，这将在下文中通过实施例做进一步说明。
所述具有生物相容性的可溶性大分子材料优选为聚乙烯醇（polyvinyl alcohol，简称PVA）和/或其衍生物（如聚乙烯醇酞酸酯（PVAP）、聚乙烯醇树脂、聚乙烯醇缩甲醛等）。聚乙烯醇的聚合度可分为超高聚合度（分子量为25~30万）、高聚合度（分子量为17-22万）、中聚合度（分子量为12~15万）和低聚合度（2.5~3.5万），在本申请的技术方案中，聚乙烯醇和/或其衍生物的分子量优选为5-15万。在本申请的技术方案中，聚乙烯醇和/或其衍生物的醇解度可以为78%、88%或98%三种，优选为88%，从而具有优异的溶解性。
本申请中所述可溶性大分子材料不限于上述聚乙烯醇和/或其衍生物，还可以例如是聚乙二醇、直链淀粉、明胶、壳聚糖、注甲基纤维素、海藻酸钠等其他多羟基聚合物或多糖类大分子等。
如上所述，根据本申请的一种实施方式，所述离子型单体包括仅含有正电荷的离子性单体和仅含有负电荷的离子性单体。所述仅含有正电荷的离子性单体为含有在水溶液中能离解出氢氧离子的含正电荷化合物，优选为丙烯酰胺、双丙烯酰胺、N-乙基丙烯酰胺、丙烯酰胺基三甲基氯化铵；所述仅含有负电荷的离子型单体为含有在水溶液中能离解出氢离子的含负电荷化合物，优选为丙烯酸、2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸、烯丙基磺酸钠、甲基丙烯磺酸钠、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠。
根据本申请的另一种实施方式，所述离子型单体为同时含有正电荷和负电荷的离子型单体。所述同时含有正电荷和负电荷的离子型单体可以为乙氧基乙基磷酸胆碱、2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱、甲基丙烯酰乙基磺甜菜碱。
因此，在本申请的技术方案中，离子型单体可以设计为具有正电荷和负电荷，作为进一步优选的实施方式，还可以对正电荷与负电荷之间的比例关系进行调节。
举例来说，根据不同的需要，正电荷可以与负电荷为1:1的关系，从而使离子型单体整体为电中性的，进而也使制出的微球内正负电荷的比例关系为1:1，或较为接近1:1。该实施方式的技术优势是：根据临床的需要，微球会同时承载具有不同电荷的药物，以进行联合治疗；因此，在该情况下药物整体为电中性的，或正负电荷较为接近，此时可利用电中性的微球同时承载具有正电荷和负电荷的药物。优选情况下，微球内的正负电荷的比例关系与药物中正负电荷的比例关系是一致的或比较接近。
再如，根据其他的需求，离子型单体中正电荷多于负电荷，从而使制得的微球内具有正电荷多于负电荷的官能团。这种实施方式的技术优势在于：适用于承载具有较多负电荷的药物，但同时由于微球也具有正电荷，因此也能够用于同时承载具有正电荷的药物。
又如，也可以使所述离子型单体中正电荷少于负电荷，从而使制得的微球内具有负电荷多于正电荷的官能团。这种实施方式的技术优势是：适用于承载具有较多正电荷的药物，同时由于微球也具有负电荷，因此也能够用于同时承载具有负电荷的药物。
在制备分散相液体时，根据一种实施方式，可以在纯化水中缓慢加入适量的聚乙烯醇后搅拌，升温至合适温度后充分溶解，冷却到室温后制成溶解度较好的聚乙烯醇水凝胶。将适量的如2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱、N,N-亚甲基双丙烯酰胺、过过氧化苯甲酰和纯化水搅拌均匀，再将适量的上述聚乙烯醇水凝胶加入，均匀搅拌，以形成分散相的均匀液体。优选情况下，分散相液体的粘度较高，约为10-1000CPS，优选为20-500CPS。
所述连续相液体可以选择生物毒性较低或没有生物毒性的有机溶剂，如乙酸丁酯、二氯甲烷等。所述表面活性剂可以为吐温-80、纤维素类等表面活性剂。
根据一种实施方式，制备连续相液体时，可以将表面活性剂和有机溶剂按照质量比0.5~10：100-1000比例混合投料，（优选情况下在通入惰性气体（如氮气）的状态下）然后搅拌混合（如搅拌速度可以为100-400r/min），从而获得连续相液体。
随后，将所述分散相液体由所述连续相液体剪切为具有油包水结构的多个液滴。该剪切处理可以利用传统的剪切生产装置来实现，例如传统反应釜或反应烧瓶进行剪切，在搅拌叶片的转动下，将分散相剪切成液滴。此外，本申请也提供了改进的剪切生产装置和系统，这将在下文中详细描述。
在制备过程中，可以在所述分散相液体中、所述连续相液体中或形成所述液滴的液体中添加交联剂，该交联剂为含有醛基或者含有双键的缩醛结构化合物，该交联剂优选为戊二醛、丙烯醛缩二乙醇、丙烯酰胺基乙醛缩二甲醇、N ,N-亚甲基双丙烯酰胺等。由于交联剂的存在，能够与如聚乙烯醇上的羟基发生缩醛反应，形成具有稳定六元环结构，形成大分子框架，再与离子型单体的交联聚合，形成三维空间的立体网络的水凝胶结构。使其具备载药效率快、力性性能优异等优势。同时通过调控离子基团，较大程度上提高正负电荷的分布均匀性，使其微球具有较高的药物吸附率和释放率。
在制备过程中，还可以在所述分散相液体中、所述连续相液体中或形成所述液滴的液体中添加引发剂，所述引发剂为氧化还原体系引发剂，优选为过硫酸铵/亚硫酸氢钠、过氧化苯甲酰/N,N-二甲基苯胺、过硫酸钾/四甲基乙二胺、过硫酸钾/氯化亚铁。
在制备过程中，还可以在所述分散相液体中、所述连续相液体中或形成所述液滴的液体中添加离子型单体，该离子型单体为：仅含有正电荷的离子性单体和仅含有负电荷的离子性单体；或者同时含有正电荷和负电荷的离子型单体。例如，所述仅含有正电荷的离子性单体为含有在水溶液中能离解出氢氧离子的含正电荷化合物，优选为丙烯酰胺、丙烯酰胺基三甲基氯化铵；或者所述仅含有负电荷的离子型单体为含有在水溶液中能离解出氢离子的含负电荷化合物，优选为丙烯酸、2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸、烯丙基磺酸钠、甲基丙烯磺酸钠、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠；或者所述同时含有正电荷和负电荷的离子型单体为乙氧基乙基磷酸胆碱、2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱、甲基丙烯酰乙基磺甜菜碱。
在交联剂和引发剂所营造的反应环境下，所剪切形成的液滴内所包含的水溶性高分子材料和离子型单体与交联剂发生交联聚合，最终制得形成有立体的三维网络结构的微球，如图1作为示例所示。通过调节水溶性高分子材料的用量以及交联剂的用量，能够调整微球的整体结构的可压缩性和弹性；通过调节离子型单体的用量，能够调节制得微球内正电荷和负电荷的电量，从而调节微球装载药物和卸载药物的能力。
以上对制备微球的方法进行了详细地描述。需要指出的是，该方法在在传统制备方法基础上进行改进的方案，在与本申请发明主旨不冲突的情况下，可以结合传统制备方法的各种技术内容。例如上述微球的制备方法可以利用传统的反应釜结合烧瓶的普通设备来实现。在下文中，也将结合实施例对本申请所提出的微球的制备方法进行示例性而非限制性的描述。
二、微球
在本申请的技术方案中，利用离子型单体通过交联聚合而制成微球。因此该微球具有含有正电荷和负电荷的官能团。
由于本申请所制备的微球具有同时含有正电荷与负电荷的官能团，由于微球表面具有亲水性，因此能够聚集大量水分子，在微球的表面形成紧密结合的水化层。当需要吸附药物时，首先微球通过静电相互作用对药物进行吸附，上述水化层被破坏，直至吸附饱和；而当承载有药物的微球被传递至病灶部位后，外环境不存在药物，因此所承载的药物开始被释放，随着微球上承载的药物浓度开始梯度下降，微球表面的水化层开始恢复，药物不断地向外释放，显示微球具有足够高的释放率。
上述微球的粒径范围可根据应用场合的需要而设计有不同的规格范围。例如，该粒径范围可以为30-70μm、70-150μm、100-300μm、300-500μm、500-700μm、700-900μm、900-1200μm、1200-1500μm或1500-2000μm，优选为40-60μm、70-120μm、150-250μm、350-450μm、450-550μm、550-650μm、650-750μm、750-850μm、900-1100μm或1200-1500μm。
此外，根据本申请的技术方案（尤其是利用本申请所提供的剪切装置，将在下文中详细描述）所制得的微球粒径的均一性较高，优选情况下，所制得的微球的粒径分布在统计学上的变异系数CV<25%，优选为CV<10%，更优选为CV小于5%，再优选为CV小于2%。这是因为通过微球制备方法及其剪切装置实现粒径均一性。
根据本申请的技术方案所制得的微球，在感应力10g的压力条件下，粒径压缩30-90%无破碎，优选50-80%无破碎；并且在转为无压力条件时，所述微球的粒径恢复至原始状态。
本申请的具有同时含有正电荷与负电荷的官能团的微球在药物吸收和药物释放方面有突出的技术优势。具体来说，在药物吸附测试中，该微球的药物吸附率为：对于25mg药物/g微球的情形中，30min内的药物吸附率为95%以上，优选10min内的药物吸附率为95%以上。在药物释放测试中，该微球在12h时间之内的药物释放率不小于90%，优选不小于98%。
三、制备微球的设备
如上所述，上述微球的制备方法可以利用传统的反应釜结合烧瓶的普通设备来实现。为了实现适用于工业大规模生产，本申请还提出了一种制备微球的设备，下面对该设备进行详细地描述。
首先，本申请提出了用于制备微球的剪切装置，该剪切装置为制备微球的核心装置。所述剪切装置包括：连续相液体输送管10，用于连续地输送连续相液体；分散相液体输送管11，该分散相液体输送管伸入所述连续相液体输送管内，用于平稳且连续地输送分散相液体，因此，分散相被连续相剪切成众多的小液滴，再通过随后的交联反应而形成微球产品。优选情况下，所述分散相液体为本申请所提供的上述分散相液体。利用所述剪切装置，可以使所述分散相液体被所述连续相液体剪切为具有油包水结构或水包油结构的多个液滴。
所述连续相液体输送管10和分散相液体输送管11的内径尺寸为10-1000um，以适应于不同粒径规格的微球的制备。对内径尺寸的选择，如下表所示。
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根据不同的实施方式，剪切装置可以具有不同的结构，如图2至图4所示。
图2所示为本申请所提供的剪切装置的一种实施方式。如图2所示，该剪切装置中所述连续相液体输送管10为沿长度方向延伸的管道，所述分散相液体输送管11包括外部管道111和内部管道112，所述外部管道111从所述连续相液体输送管10的外部伸入内部，所述内部管道112的外径小于所述连续相液体输送管10的内径，所述连续相液体输送管10与所述分散相液体输送管的内部管道112同轴布置，所述内部管道112在所述连续相液体输送管内部与所述外部管道连接且末端形成所述分散相液体输送管的端口113。
图3所示为本申请所提供的剪切装置的另一种实施方式。如图3所示，在所述剪切装置中，所述连续相液体输送管10包括多个进液管道101，所述分散相液体输送管11的端口113位于所述多个进液管道101之间，液滴输送管道12与所述分散相液体输送管11相对布置且彼此对齐，其中，所述多个进液管道101与所述分散相液体输送管11分布在一个平面上且彼此相对布置。图4所示为本申请所提供的剪切装置的再一种实施方式，如图4所示，所述多个进液管道101所在的平面与所述分散相液体输送管11的轴向方向垂直布置，因此，通过分散相液体输送管11流动的分散相，能够在周向方向的多个位置处受到多个通过进液管道101的连续相的剪切作用，从而能够实现更好的剪切效果。优选情况下，所述多个进液管道101围绕所述分散相液体输送管11的轴线而在周向方向上均匀分布，如图4所示。
在上述剪切装置中，连续相液体输送管10按照合适的流量（如50μl/min至5000μl/min）稳定地输送连续相液体，分散相液体输送管11按照合适的流量（如1μl/min至4000μl/min）稳定地输送分散相液体。分散相液体在与连续相液体相遇的位置被充分剪切为多个小液滴（如图所示），并随后在交联剂的作用下结合离子型单体发生交联反应，从而形成三维网络结构的微球产品。优选情况下，所述剪切装置连接有独立于该剪切装置的固化装置，以使得所述具有油包水结构的多个液滴交联固化为所述微球。例如，可以将微球经管路收集后进入反应釜进行搅拌固化，或者利用光照或温度控制等方式实现固化。之后，制得的微球经乙酸乙酯、丙酮等溶剂的反复清洗，后续再经分装、灭菌等工艺，实现微球的最终制备。
在图3和图4所示的优选实施方式的剪切装置中，由于分散相的进液方向与连续相的进液方向彼此垂直，因此使连续相能获得更好的剪切力，对分散相实现更好的剪切效果。如上所述，所述多个进液管道101与所述分散相液体输送管11可以分布在一个平面上且所述进液管道101之间彼此相对布置；或者所述多个进液管道101所在的平面与所述分散相液体输送管11的轴向方向垂直布置，从而在形成立体层面布置多个进液管道101，由分散相液体输送管11输送的分散相在周向方向都能获得各个进液管道101的剪切作用，以获得更为均匀粒径的微球。
根据不同的实施方式，所述剪切装置可以为一体式制成或组装装配而成。根据不同的生产需求，剪切装置可以为单独布置，也可以为多个，呈阵列排布，从而较大程度上提升微球的产能。
除了上述剪切装置之外，本申请还提出了一种微球的制备系统，如图5所示，该制备系统包括：连续相液体供应装置（未图示），用于供应连续相液体；分散相液体供应装置（未图示），用于供应分散相液体；和至少一个剪切装置，该剪切装置为上述剪切装置，其中，所述连续相液体供应装置与所述连续相液体输送管10连接，所述分散相液体供应装置与所述分散相液体输送管11连接。
优选情况下，所述剪切装置为多个，优选为阵列布置，从而允许多个剪切装置并行地工作，从而获得大规模生产制备微球的能力。
优选情况下，对于每个剪切装置来说，所述连续相液体供应装置供应给所述连续相液体输送管的连续相液体流量为独立可调节的；和/或所述分散相液体供应装置供应给所述分散相液体输送管的分散相液体流量为独立可调节的。在相同工作条件下（例如在基于同一管径尺寸条件下），连续相的流速越大，则所剪切获得的液滴粒径越小，分散相的流速越大，则所剪切获得的液滴的粒径越大。因此，通过对各个剪切装置的连续相液体流量和/或分散性液体流量的独立调节，能够允许不同的剪切装置所剪切获得的液滴体型特征有所不同，进而能够制得不同粒径规格的微球。利用该技术方案，在通过多个（数个、数十个、数百个甚至更多个）并行工作的剪切装置获得大规模生产制造微球的能力的同时，还能够对每个剪切装置进行个性化的参数调控，进而允许不同的剪切装置生产不同粒径范围的微球，也能实现个性化的微球制备。
为了实现对流量的调控，优选情况下如图5所示，连续相液体供应装置与所述连续相液体输送管之间设置有单向阀和/或节流阀，和/或所述分散相液体供应装置与所述分散相液体输送管之间设置有单向阀和/或节流阀。
此外，如图5所示，所示制备系统包括：连续相液体分流装置，该连续相液体分流装置包括一个进流口21和多个出流口22，该进流口与所述连续相液体供应装置连接，所述多个出流口分别与各自的剪切装置的连续相液体输送管连接；和分散相液体分流装置，该分散相液体分流装置包括一个进流口21和多个出流口22，该进流口与所述分散相液体供应装置连接，所述多个出流口分别与各自的剪切装置的分散相液体输送管连接。因此，利用上述分流装置，可以由一个连续相液体供应装置同时向多个剪切装置的连续相液体输送管供应连续相液体；类似的，一个分散相液体供应装置可以同时向多个剪切装置的分散相液体输送管供应分散相液体。
优选情况下，所述连续相液体分流装置中与其进流口相通的出流口为可独立选择的；和/或所述分散相液体分流装置中与其进流口相通的出流口为可独立选择的。因此，无论是对于连续相液体分流装置来说，还是对分散相液体分流装置来说，每个出流口都是可单独控制其通断的，进而控制每个对应的剪切装置的连续相和分散相的通断。该通断可以通过各种合适的阀门组件来实现。
在上述制备系统的基础上，本申请还提供了一种微球的制备方法，该制备方法利用上述制备系统来实现。此外，本申请还提供了一种微球，该微球由该制备方法制备获得，在该实施方式中上述微球包括仅含有负电荷的官能团、仅含有正电荷的官能团或者同时含有正电荷和负电荷的官能团（可参考上述“一、微球的制备方法”）。
以上对本申请的技术方案进行了详细地描述，下面将通过实施例和对比例对本申请技术方案的技术优势做进步示例性说明。
实施例1（聚乙烯醇微球的制备）
1. 分散相的制备
向烧瓶中加入1000mL纯化水，启动搅拌，转速200r/min，缓慢加入100g的 1788型聚乙烯醇，搅拌30min，开始升温至98℃至1788型聚乙烯醇溶解，保温3h，冷却至室温后，制成溶解度较好的聚乙烯醇水凝胶。
将50g的2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠、0.4g的N,N-亚甲基双丙烯酰胺、0.3g的过氧化苯甲酰和150g的纯化水于烧杯中，搅拌均匀30min，再将100g的聚乙烯醇水凝胶加入上述体系，均匀搅拌，形成分散相液体。
2. 连续相的制备
将乙酸丁酯、二氯甲烷按照体积比1：1.5比例配置4000mL，其密度满足分散相能悬浮于连续相中，再加入20g的8%醋酸丁酸纤维素溶液，形成连续相液体。
3. 剪切
以流速为4mL/min输送分散相液体，以2mL/min的流速输送连续相液体，分散相在连续相处充分剪切，再输送至反应釜。在该反应釜中对物料进行搅拌，搅拌速度为150r/min。进料完成之后，滴加0.5mL的戊二醛交联剂，进行聚乙烯醇网状结构框架的构建。反应结束后，开始升温至65℃，并加入5mL的 N,N-二甲基苯胺，进行离子型单体与交联剂的反应，继续反应2.5h。随后停止搅拌，对制得的微球利用乙酸乙酯、丙酮等溶剂进行反复清洗，完成微球制备。
再经过后续的溶胀、分装、灭菌等工艺，实现单分散聚乙烯醇微球的制备。
实施例2（聚乙烯醇微球的制备）
1. 分散相的制备
向烧瓶中加入800mL纯化水，启动搅拌，转速200r/min，缓慢加入100g的 1788型聚乙烯醇，搅拌30min，开始升温至98℃至1788型聚乙烯醇溶解，保温3h，冷却至室温后，制成溶解度较好的聚乙烯醇水凝胶。
向溶解好的聚乙烯醇水凝胶烧瓶中加入2.5g的丙烯醛缩二乙醇，继续搅拌时间30min，再缓慢滴加40mL的37%浓盐酸，进行水解反应，滴加结束后，继续搅拌3h。随后，开始滴加4mol/L的氢氧化钠，至反应体系为中性，以终止缩醛反应。待反应结束后，经透析、脱盐处理，完成聚乙烯醇衍生物的制备。
将35g的甲基丙烯酰乙基磺甜菜碱、0.6g的N,N-亚甲基双丙烯酰胺、0.5g的过硫酸钾和100g的纯化水于烧杯中，搅拌均匀30min，再将100g的聚乙烯醇衍生物加入上述体系，均匀搅拌，形成分散相液体。
2. 连续相的制备
配置乙酸丁酯2000mL，再加入10g吐温-80溶液，形成连续相液体。
3. 剪切
将分散相和连续相输送至反应釜，以搅拌速度200r/min对物料进行搅拌实现剪切。进料完成之后，开始升温至60℃，并加入3mL的四甲基乙二胺，进行自由基聚合反应，继续反应2.5h。随后停止搅拌，对制得的微球利用乙酸乙酯、丙酮等溶剂进行反复清洗，完成微球制备。
再经过后续的溶胀、分装、灭菌等工艺，实现单分散聚乙烯醇微球的制备。
实施例3（聚乙烯醇微球的制备）
1. 分散相的制备
向烧瓶中加入600mL纯化水，启动搅拌，转速200r/min，缓慢加入100g的 1788型聚乙烯醇，搅拌30min，开始升温至98℃至1788型聚乙烯醇溶解，保温3h，冷却至室温后，制成溶解度较好的聚乙烯醇水凝胶。
向溶解好的聚乙烯醇水凝胶的烧瓶中加入2.5g的丙烯酰胺基乙醛缩二甲醇，继续搅拌时间30min，再缓慢滴加40mL的37%浓盐酸，进行水解反应，滴加结束后，继续搅拌4h。随后，开始滴加4mol/L的氢氧化钠，至反应体系为中性，以终止缩醛反应。待反应结束后，经透析、脱盐处理，完成聚乙烯醇衍生物的制备。
将12g 的2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸钠、0.4g的N,N-亚甲基双丙烯酰胺、0.5g的过硫酸钾和60g的纯化水于烧杯中，搅拌均匀30min，再将100g的上述聚乙烯醇衍生物加入上述体系，均匀搅拌，形成分散相液体。
2. 连续相的制备
将2000mL的乙酸丁酯、18g的10%醋酸丁酸纤维素混合均匀，形成连续相液体。
3.剪切
将分散相液体转移至试剂瓶中，以300μl/min的流速通过内径尺寸为200μm的管路输送聚乙烯醇分散相液体。
同时，在分散相液滴滴落前启动含有2L连续相流体的反应釜，转速为200r/min。将分散相液体输送至反应釜中直至进料结束，随后加入4ml的四甲基乙二胺，开始升温至50℃，继续反应3h。反应结束后，停止搅拌，对制得的微球利用乙酸丁酯、丙酮等溶剂清洗，完成微球合成。
在该实施例中，由于利用传统的在反应釜内进行搅拌的方式实现剪切处理，因此出现微球的搅拌打碎现象，导致制得的微球粒径分布较宽，CV值为78%。通过显微镜观察，其粒径分布如图6所示。
随后，后续通过分筛、溶胀、灭菌等工序，不仅可实现市场上100-300μm等其他规格产品，同时也完成目标750-850μm单分散分布微球制备，通过显微镜观察，其粒径分布均匀，呈单分散分布，CV值6.8%，如图7所示。因此，在本实施例中，若想获得粒径分布较为均匀的微球，需要对原始制得的微球进行分筛的处理步骤。
4. 微球的评价（微球的可压缩性评价）
利用物性测试仪设备（超技仪器(Stable Micro Systems) TA.XT.plus C 质构仪系统）对筛选获得的750-850μm微球的力学性能进行测试。
测定过程中，设置力量感应力10g、8mm探头、选择压缩速度0.2mm/s、压缩形变80%，保持时间10s，返回速度0.2mm/s。测试结果如图8所示，压缩形变80%微球未破碎且恢复后为圆形，证明其优异弹性性能与可压缩性。
实施例4（聚乙烯醇微球的制备）
1. 分散相的制备
向烧瓶中加入600mL纯化水，启动搅拌，转速200r/min，缓慢加入100g的 1788型聚乙烯醇，搅拌30min，开始升温至98℃至1788型聚乙烯醇溶解，保温3h，冷却至室温后，制成溶解度较好的聚乙烯醇水凝胶。
向溶解好的聚乙烯醇水凝胶的烧瓶中加入2.5g的丙烯酰胺基乙醛缩二甲醇，继续搅拌时间30min，再缓慢滴加40mL的37%浓盐酸，进行水解反应，滴加结束后，继续搅拌4h。随后，开始滴加4mol/L的氢氧化钠，至反应体系为中性，以终止缩醛反应。待反应结束后，经透析、脱盐处理，完成聚乙烯醇衍生物的制备。
将35g的 2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸钠、1.2g的过硫酸钾和20g的纯化水于烧杯中，搅拌10min，再将100g聚乙烯醇衍生物加入上述体系，搅拌均匀，形成分散相液体。
2. 连续相的制备
将10L的乙酸丁酯、35g的10%醋酸丁酸纤维素混合均匀，形成连续相液体。
3.剪切（利用图3所示的剪切装置和图5所示的制备系统）
该微球的制备系统中，分散相和连续相的分流装置分别包括25个出流口，在出流口之间设置有25个十字型剪切装置（微流控芯片），该剪切装置中，分散相液体输送管的内径尺寸为60μm，连续相液体输送管的内径尺寸为80μm，液滴输送管道的内径尺寸为100μm。
在进行剪切操作时，分散相恒流速度为4μl/min，连续相恒流速度为200μl/min。连续相剪切分散相，以切割形式生成微球，形成油包水结构，且由于表面活性剂，微球未发生融合。经过稳定连续运行48h，收集微球，在烧瓶中搅拌使微球悬浮，加入4ml四甲基乙二胺，开始升温至60℃，进行热交联反应3h，反应结束后，停止搅拌。
对制得的微球经乙酸丁酯、乙酸乙酯或丙酮等溶剂清洗，并进行真空干燥，完成微球合成。后续通过溶胀、灭菌等工序，无需筛分处理直接可实现粒径70-120μm的微球制备。其粒径分布均匀，呈单分散分布，CV值为4.2%，通过显微镜观察如图9所示。
实施例5（聚乙烯醇微球的制备）
1. 分散相的制备
按照实施例4制备聚乙烯醇衍生物、分散相均相液。
2. 连续相的制备
将5L的乙酸丁酯、15g的吐温-80混合均匀，形成连续相均相液。
3. 剪切（利用图2所示的剪切装置和图5所示的制备系统）
该微球的制备系统中，分散相和连续相的分流装置分别包括25个出流口，在出流口之间设置有25个同轴型剪切装置（微流控芯片），该剪切装置中，分散相液体输送管的内径尺寸为100μm，连续相液体输送管的内径尺寸为300μm，液滴输送管道的内径尺寸为300μm。
在进行剪切操作时，分散相恒流速度为20μl/min，连续相恒流速度为300μl/min。连续相剪切分散相，以鼓泡形式生成微球，形成油包水结构，且由于表面活性剂，微球未发生融合。收集微球于反应釜体系中进行反应，经过稳定连续运行12h，进料结束后，停止搅拌。
对制得的微球经乙酸丁酯、乙酸乙酯或丙酮等溶剂清洗，并进行真空干燥，完成微球合成。后续通过溶胀、灭菌等工序，无需筛分直接可实现粒径350-450μm的微球制备。其粒径分布均匀，呈单分散分布，CV值为3.6%。通过显微镜观察如图10所示。
实施例6（聚乙烯醇微球的制备）
1. 分散相的制备
将25g的甲基丙烯酰乙基磺甜菜碱、2g的丙烯酰胺基三甲基氯化铵、0.4g的N,N-亚甲基双丙烯酰胺和0.4g过氧化苯甲酰引发剂于烧杯中，搅拌20min，再将100g聚乙烯醇水凝胶或者其衍生物（利用实施例3制备）加入上述体系，搅拌均匀，形成分散相液体。
2. 连续相的制备
将5L的乙酸丁酯、15g的醋酸丁酸纤维素混合均匀，形成连续相均相液。
3. 剪切（利用图3所示的剪切装置和图5所示的制备系统）
该微球的制备系统中，分散相和连续相的分流装置分别包括25个出流口，在出流口之间设置有25个十字型剪切装置（微流控芯片），该剪切装置中，分散相液体输送管的内径尺寸为120μm，连续相液体输送管的内径尺寸为200μm，液滴输送管道的内径尺寸为300μm。
在进行剪切操作时，分散相恒流速度为20μl/min，连续相恒流速度为200μl/min。连续相剪切分散相，形成油包水结构，且由于表面活性剂，微球未发生融合。收集微球于反应釜体系中进行反应，经过稳定连续运行24h，进料结束后，停止搅拌。
对制得的微球经乙酸丁酯、乙酸乙酯或丙酮等溶剂清洗，并进行真空干燥，完成微球合成。后续通过溶胀、灭菌等工序，无需筛分处理直接可实现粒径为150-250μm且具有含正负电荷的官能团的微球制备，其粒径分布均匀，呈单分散分布，CV值1.8%。通过显微镜观察如图11所示。
实施例7（微球药物吸附性能测试）
在本实施例中，分别对实施例4所制备的粒径为70-120μm的微球，以及实施例5所制备的粒径为350-450μm的微球进行药物吸附性能测试，其中，实施例4、5中采用不同剪切装置所制备含有负电荷官能团的不同粒径微球。
药物吸附性能测试过程为：
1）以生理盐水为溶剂配置2.5mg/mL的阿霉素溶液。将0.25g 的微球加入到4mL浓度为2.5mg/mL的阿霉素溶液中，振荡摇匀至完全溶解。
2）分别在第5、10、20、30、60、120min定时取样，以生理盐水中稀释在485nm处测定吸光度。根据标准曲线，计算微球载药量。
检测结果如图12所示，微球在60min内可完全加载40mg/g的药物浓度，70-120μm微球比350-450μm微球加载速率快。根据临床加载25mg/g计算，10min即可加载完成，体现单分散栓塞微球的载药效率快、负载药物量高等优点。
实施例8（微球药物释放性能测试）
在本实施例中，分别对实施例4所制备的粒径为70-120μm的微球，以及实施例6所制备的粒径为150-250μm的微球进行药物释放性能测试，其中，实施例4中所制备的微球具有含有负电荷的官能团，实施例6中所制备的微球具有含有正电荷和负电荷的官能团。
药物释放性能测试过程为：
将1g微球与10mL的2.5mg/ml阿霉素药物互相摇匀吸附60min，制备成25mg阿霉素/g微球。
取0.25g已加载药物的微球（25mg阿霉素/g微球），在锥形瓶中加入100mLpH7.4的PBS磷酸盐缓冲液作为模拟体外释放，在37°C水浴中振荡，分别测试0.5、1、2、4、6、8、12h药物浓度，计算药物释放率。
药物释放曲线如图12所示，如图13所示，70-120μm微球最大释放量48%，红色微球为阿霉素药物吸附到微球共同展现出红色，从图中看出释放后微球颜色仍为红色，显示剩余药物吸附于微球本身，而150-250μm微球释放率98%，吸附药物的红色微球缓慢释放，开始展现出微球本身为白色，该过程显示微球红色药物基本释放完全，显示其优异的释放率。
因此，根据本申请的技术方案，可以生产制备不同粒径规格、不同电荷特性的微球产品，该微球产品在粒径分布上具有较高的均一性，可具有良好的可压缩性，药物吸附性能，以及可选择的药物释放性能，从而在临床上能够满足不同应用场景的多种不同需求。例如，不同的粒径规格可用于不同孔径的血管的栓塞，不同的药物释放性能可用于快速释放或缓慢释放的不同场景。
以上详细描述了本申请的优选实施方式，但是，本申请并不限于上述实施方式中的具体细节，在本申请的技术构思范围内，可以对本申请的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本申请的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本申请对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本申请的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本申请的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (5)

1.微球的制备方法，该制备方法包括：
分散相的制备，其中：将25g的甲基丙烯酰乙基磺甜菜碱、2g的丙烯酰胺基三甲基氯化铵、0.4g的N,N-亚甲基双丙烯酰胺和0.4g过氧化苯甲酰引发剂于烧杯中搅拌20min，再将100g聚乙烯醇水凝胶或者其衍生物加入上述体系，搅拌均匀，形成分散相均相液，
连续相的制备，其中：将5L的乙酸丁酯、15g的醋酸丁酸纤维素混合均匀，形成连续相均相液；
剪切处理，其中：所述分散相均相液和连续相均相液通过各自的分流装置分流，每个分流装置分别包括25个出流口，在出流口之间设置有25个十字型剪切装置，该剪切装置中，分散相液体输送管的内径尺寸为120μm，连续相液体输送管的内径尺寸为200μm，液滴输送管道的内径尺寸为300μm，
其中，在进行剪切处理时，分散相恒流速度为20μl/min，连续相恒流速度为200μl/min，连续相剪切分散相，形成油包水结构的微球，对制得的微球经过反应釜收集进行反应，再经清洗、溶胀、灭菌工序，完成微球合成，
其中，所述微球粒径为150-250μm，CV值为1.8%，所述微球具有含正负电荷的官能团。
2.根据权利要求1所述的微球的制备方法，其特征在于，所述分流装置包括一个进料口和25个出流口，所述25个出流口分别与各自剪切装置的液体输送管连接。
3.根据权利要求1所述的微球的制备方法，其特征在于，所述液体输送管设置有单向阀。
4.根据权利要求1所述的微球的制备方法，其特征在于，每个剪切装置设置为彼此并行工作。
5.微球，该微球由权利要求1-4中任意一项所述的制备方法制得。
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