CN109289081A - 一种抗粘连的聚乙烯醇栓塞微球及其制备方法和应用 - Google Patents
一种抗粘连的聚乙烯醇栓塞微球及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种抗粘连的聚乙烯醇栓塞微球及其制备方法和应用,涉及介入高分子栓塞材料领域。本发明所述的一种抗粘连的聚乙烯醇栓塞微球是在反向悬浮交联制备聚乙烯醇微球的过程中加入了带正电荷或带负电荷的多糖,使微球之间存在库伦斥力而互相排斥,得到球形度高、互不粘连且粒径可控的栓塞微球。本发明制备方法简单、制备条件温和、成本低廉,适合大规模批量化生产,在临床介入医学领域具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种介入治疗肿瘤用高分子栓塞微球的制备方法,特别涉及一种抗粘连的聚乙烯醇栓塞微球及其制备方法和应用。
背景技术
近年来,随着环境污染加剧、人们不规律的生活习惯及人口老龄化日益严重,与之相关的肺癌、肝癌、胃癌、直肠癌等恶性肿瘤呈现逐年上升的趋势。常见的恶性肿瘤治疗方法为手术切除、放疗和化疗,这些治疗方式存在副作用大、费用高等多种弊端。对于中晚期病人而言,介入栓塞治疗(Transcatheter arterial embolization,TAE)为广大患者提供了一种新的治疗手段。它具有靶向性好、微创、并发症低等多种优势。其基本操作是在高清晰度的医学影像设备的监视下,介入医师借助于引导导丝将导管沿着血管插入到肿瘤部位,撤出导丝后,将悬浮好的栓塞剂与对比剂混合后注入病变区域从而切断肿瘤的血供,肿瘤组织在短时间内缺血缺氧萎缩、坏死。目前,这种技术逐步为广大患者所接受,其研究与应用将有助于推动医疗技术的发展。
TAE关键的技术在于选择合适的用于阻断肿瘤组织血供的栓塞剂。固体栓塞剂从外形可分为不规则和规则栓塞剂,规则栓塞剂一般为球形或类球形,它相对于不规则栓塞剂具有流动性好,不易堵塞导管;更贴合血管壁以便于完全闭塞血管;不吸附小颗粒,避免小颗粒在血管内造成误栓。聚乙烯醇(PVA)栓塞微球作为一种规则栓塞剂在临床上得到广泛的应用,它具有无毒、生物相容性好、无免疫排斥等多种优点,而且它可以与抗肿瘤药物结合用于肿瘤栓塞,达到在物理栓塞阻塞血流的同时还具有在肿瘤组织局部释放抗癌药物的功能,从而提高治疗效率。聚乙烯醇微球制备的方法一般选择反向悬浮交联法,这种方法是将聚乙烯醇溶解后加入到含有一定量乳化剂的不互溶反向介质中,通过机械搅拌形成均匀的乳液,然后加入交联剂使乳液固化形成微球。聚乙烯醇微球作为栓塞材料用于肿瘤栓塞对于其粒径的选择一般根据栓塞部位来确定,通常选择100~300μm、300~500μm、500~700μm和700~900μm等不同的粒径范围来适应不同类型的肿瘤栓塞,因此,聚乙烯醇微球粒径的调控对介入栓塞材料是至关重要的。通常在乳化交联的过程中通过增加聚乙烯醇的浓度、减少油/水相比例,减小搅拌转速、减少表面活性剂的浓度均可以增加聚乙烯醇微球的粒径,但聚乙烯醇具有一定的黏性,在搅拌过程中也增加了微球碰撞粘连的几率,交联剂的加入很可能使黏在一起的微球出现大块粘连的情况;如果在制备微球的过程中通过降低聚乙烯醇的浓度、增加油/水相比例、增加搅拌转速或增加乳化剂的浓度均可以使微球在油相中互相隔离,降低微球碰撞粘连的几率,使得制备的微球比较分散开来,但同时微球的粒径也会下降,很可能不能满足对特定肿瘤栓塞时的粒径要求。因此,制备一种粒径较大且互不粘连的聚乙烯醇微球在实际操作过程中并不好控制。本发明的目的在于发展一种颗粒球形度高、抗粘连、制备简便、粒径可控的聚乙烯醇栓塞微球的制备方法,这在临床介入医学上具有非常重要的意义。
发明内容
有鉴于此,本发明旨在提供一种工艺简单、抗粘连、粒径可控的聚乙烯醇栓塞微球及其制备方法和应用。
本发明第一方面提供了一种抗粘连的聚乙烯醇栓塞微球的制备方法,包括如下步骤:
a)制备聚乙烯醇与带电天然高分子共混溶液:将聚乙烯醇加热溶解于去离子水中,得到质量分数为4~10%的聚乙烯醇水溶液;将带电天然高分子溶解于去离子水或醋酸溶液中,得到质量分数为0.2~2%的带电天然高分子溶液;将聚乙烯醇水溶液与带电天然高分子溶液混合,得到共混溶液;
b)抗粘连的聚乙烯醇微球的制备:将步骤a)所得的共混溶液滴加至含有质量分数为0.5~3%乳化剂的有机分散相中,以300~800rpm进行搅拌乳化得混合溶液,所述共混溶液与有机分散相的体积比为1:4~1:8;搅拌0.5h~2h后,加入混合溶液重量1.5~5%的乙醚饱和的25%戊二醛水溶液,搅拌混匀后滴加0.5~5mol/L的盐酸,所述盐酸用量为共混溶液体积的10~20%,升温至40~75℃继续反应3~8h交联固化成微球,去除微球中残留的戊二醛,经过离心分离、洗涤和冷冻干燥获得抗粘连的聚乙烯醇微球。
c)微球筛分:使用标准塞将步骤b)制得的抗粘连的聚乙烯醇微球进行筛分获得聚乙烯醇微球,消毒后即为抗粘连的聚乙烯醇栓塞微球。
本发明在微球制备过程中加入了带电高分子,配合特定的交联工艺直接利用醛类交联剂将油相中形成的乳滴进行化学交联,使微球之间存在库伦斥力的作用而相互排斥,避免了微球在交联剂交联过程中互相粘连在一起,且通过控制交联度调节微球的弹性性能。
优选的,步骤a)中所述带电天然高分子为带正电荷的多糖或带负电荷的多糖;所述带正电荷的多糖包括壳聚糖或甲壳素;所述带负电荷的多糖包括海藻酸钠、黄原胶或卡拉胶。在本发明的几个实施例中添加的带电多糖分别为前述的几种,但本发明的实施并不局限于这几种,其他带电的多糖也能达到近似效果。
更加优选的,步骤a)中所述共混溶液的质量分数为2~8%。通过乳化交联的方式制备的微球的粒径大小与溶液的质量分数是密切相关的,浓度越高,粘度越大,制备的微球的粒径也越大;浓度越低,制备的微球的粒径相应越小。如果共混溶液浓度过高(>8%),会造成粘度太大而无法成球,粘度太小(<2%)制备的微球粒径过小,选择在2~8%的浓度可以使得制备的微球大部分分布于100~900μm的粒径范围内,刚好符合栓塞时对粒径的要求范围。
更加优选的,步骤a)中所述共混溶液的质量分数为5~8%,所述聚乙烯醇水溶液与天然高分子溶液的体积比为1:0.1~1:1。本方法制备得到的复合微球主要成分还是聚乙烯醇,带电高分子的加入使制备的复合微球带电,彼此互相排斥。此外,值得强调的是,聚乙烯醇是不可生物吸收的,是一种永久栓塞材料,带电天然高分子是可生物降解吸收的,如果加入过多会造成因高分子的降解吸收而造成复合微球崩解,过少使复合微球带电的斥力太小,微球仍然会团聚。
优选的,步骤a)中所述聚乙烯醇的平均分子量为2,000~200,000D,醇解度为50~100%。聚乙烯醇的分子量与微球的形成十分相关,分子量直接影响PVA水溶液的粘度。聚乙烯醇在溶剂中的溶解度受醇解度和聚合度的影响,且聚乙烯醇中的仲羟基具有较高的活性,可经过化学交联成球,醇解度越高,聚乙烯醇中的羟基含量也越高,越容易与交联剂交联形成微球。
更加优选的,步骤a)中所述聚乙烯醇的平均分子量为50,000~120,000D;醇解度为88~100%。
优选的,步骤b)中所述有机分散相为石油醚、正辛烷、正庚烷或环己烷中的一种或几种。
优选的,步骤b)中所述去除微球中残留的戊二醛的方法为:将微球离心后,使用质量分数为0.5~5%的甘氨酸或L-赖氨酸溶液悬浮微球,15~35℃下磁力搅拌1~10h,之后离心沉淀微球并用去离子水清洗2~5次。
具体的,步骤c)中所述消毒为使用环氧乙烷或钴60-γ射线消毒,所述筛分为分别通过标准筛筛分获得粒径范围为100~300μm、300~500μm、500~700μm和700~900μm的聚乙烯醇微球。
本发明第二方面提供了上述的一种抗粘连的聚乙烯醇栓塞微球的制备方法制备得到的抗粘连的聚乙烯醇栓塞微球。
本发明第三方面提供了上述的一种抗粘连的聚乙烯醇栓塞微球的制备方法制备得到的抗粘连的聚乙烯醇栓塞微球在恶性肿瘤介入栓塞治疗栓塞剂中的应用,所述恶性肿瘤包括肺癌、肝癌、胃癌、直肠癌。
相比于现有技术,本发明所述制备方法具有以下优点:
本发明利用聚乙烯醇与带电天然高分子共混溶液制备聚乙烯醇栓塞微球的方法,在微球制备过程中加入带电高分子配合特定的交联工艺,使微球之间存在库伦斥力的作用而相互排斥,避免了微球在交联剂交联过程中互相粘连在一起,可以在较大范围内调节制备条件得到分散性好、表面光滑、球形度好及尺寸可控的微球;带电天然高分子的加入可以改变聚乙烯醇微球的弹性,有利于在血管中的靶向输送,同时增加了微球的溶胀性,使微球在吸水溶胀后在血管中填充得更加密实;微球溶胀性的增加有利于负载抗癌药物,达到物理栓塞和药物治疗双重目的,提高治疗效果;本发明制备的聚乙烯醇栓塞微球可以筛分为100~300μm、300~500μm、500~700μm和700~900μm等不同的粒径范围的微球以满足不同类型肿瘤栓塞的要求;本发明制备方法简单、制备条件温和、成本低廉,适合大规模批量化生产,有利于产品在临床介入手术中的推广应用。
附图说明
图1(a),(b)是对比例1制备的聚乙烯醇微球的光学显微镜照片及场发射扫描电镜图(c),(d)。
图2(a),(b)是对比例2制备的聚乙烯醇微球的光学显微镜照片及场发射扫描电镜图(c),(d)。
图3是实施例1制备的聚乙烯醇微球的光学显微镜照片(a),(b),场发射扫描电镜图(c),(d)及数码照片(e)。
图4是实施例2制备的聚乙烯醇微球的光学显微镜照片(a),(b),场发射扫描电镜图(c),(d)及数码照片(e)。
具体实施方式
下文将结合具体实施方式和实施例,具体阐述本发明,本发明的优点和各种效果将由此更加清楚地呈现。本领域技术人员应理解,这些具体实施方式和实施例是用于说明本发明,而非限制本发明。
在整个说明书中,除非另有特别说明,本文使用的术语应理解为如本领域中通常所使用的含义。因此,除非另有定义,本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员的一般理解相同的含义。若存在矛盾,本说明书优先。
除非另有特别说明,本发明中用到的各种原材料、试剂、仪器和设备等,均可通过市场购买得到或者可通过现有方法制备得到。
实施例1
本实施例提供了一种抗粘连的聚乙烯醇栓塞微球的制备方法,包括如下步骤:
(1)制备聚乙烯醇与壳聚糖共混溶液:将聚乙烯醇124使用高温水浴或油浴加热溶解,得到质量分数为10%的聚乙烯醇水溶液;将分子量为110,000~150,000的壳聚糖溶解于质量分数为1%的醋酸溶液中,得到质量分数为0.84%的壳聚糖溶液;聚乙烯醇溶液与壳聚糖溶液按照体积1:0.64混合,制备成质量分数为6.55%的共混溶液。
(2)抗粘连的聚乙烯醇微球的制备:将上述步骤a)的共混溶液缓慢滴加至72mL含有质量分数为2.43%Span80的有机分散相中,以350rpm进行磁力搅拌乳化,共混溶液与有机分散相的体积比为1:5.6搅拌0.5h后,加入4.15mL乙醚+2.6mL 25%戊二醛混合溶液,搅拌5min混匀后,加入1.8mL 1mol/L的盐酸,升温至55℃进行交联反应5.5h。交联固化成微球后,分别用石油醚、乙醇和去离子水清洗微球数次,最后用质量分数为4%的甘氨酸与微球混合搅拌5h去除微球中游离的戊二醛,去离子水清洗3次后冷冻干燥。
(3)微球筛分:使用标准塞将步骤(2)制得的聚乙烯醇微球进行筛分,获得平均粒径为224±4μm的聚乙烯醇微球。
进一步的,作为对照提供了对比例1和对比例2:
对比例1
将0.8g聚乙烯醇124加入到装有12.85mL去离子水的烧杯中,85℃的水浴加热搅拌溶解,冷却消泡待用;向72mL正庚烷中加入5g Span80室温下以800rpm转速搅拌30min使乳化剂充分分散在油相中;将聚乙烯醇溶液缓慢滴加至含有乳化剂的正庚烷中充分分散,随后加入4.15mL乙醚+2.6mL的25%戊二醛混合溶液,搅拌5min混匀后,加入1.8mL 1mol/L的盐酸,升温至55℃进行交联反应5.5h。分别用石油醚、乙醇和去离子水清洗微球数次,最后用质量分数为4%的甘氨酸去除微球中游离的戊二醛,去离子水清洗3次后冷冻干燥。
对比例2
将0.8g聚乙烯醇124加入到装有12.85mL去离子水的烧杯中,85℃的水浴加热搅拌溶解,冷却消泡待用;向72mL正庚烷中加入1.75g Span80室温下以350rpm转速搅拌30min使乳化剂充分分散在油相中;将聚乙烯醇溶液缓慢滴加至含有乳化剂的正庚烷中充分分散,随后加入4.15mL乙醚+2.6mL 25%戊二醛混合溶液,搅拌5min混匀后,加入1.8mL 1mol/L的盐酸,升温至55℃进行交联反应5.5h。分别用石油醚、乙醇和去离子水清洗微球数次,最后使用质量分数为4%的甘氨酸去除微球中游离的戊二醛,去离子水清洗3次后冷冻干燥。
实施例1、对比例1、对比例2制备所得聚乙烯醇微球的光学显微镜照片及场发射扫描电镜图如附图1~3所示;
由图1所示,在较大转速及较高乳化剂浓度下,制备的聚乙烯醇微球球形度较高、微球之间无粘连、分散性良好,微球粒径在34±4μm。但是这种小粒径的微球用于介入栓塞治疗是疗效差,容易造成异位栓塞,安全性差。
由图2所示,与对比例1相比,对比例2制备微球过程中乳化剂浓度和搅拌转速均降低,制备的微球平均粒径有所增大,其平均粒径为180±6μm,虽然达到了介入栓塞对于粒径的要求,但是制备的微球形状不规则,粘连比较严重,仍然无法用于介入栓塞。
由图3所示,与对比例2相比较,实施例1加入了少量的壳聚糖后,微球分散性较好,球形规则,无粘连现象。说明少量的带电多糖的加入增加了乳液中微球之间的库伦斥力,使微球分散良好。
实施例2
本实施例提供了一种抗粘连的聚乙烯醇栓塞微球的制备方法,包括如下步骤:
(1)制备聚乙烯醇与壳聚糖共混溶液:将聚乙烯醇124使用高温水浴或油浴加热溶解,得到质量分数为10%的聚乙烯醇水溶液;将分子量为110,000~150,000的壳聚糖溶解于质量分数为1%的醋酸溶液中,得到质量分数0.84%的壳聚糖溶液;聚乙烯醇溶液与壳聚糖溶液按照体积比1:0.64混合,制备成质量分数为6.55%的共混溶液。
(2)抗粘连的聚乙烯醇微球的制备:将上述步骤a)的共混溶液缓慢滴加至72mL含有质量分数为1.8%Span80的有机分散相中,以300rpm进行磁力搅拌乳化,共混溶液与有机分散相的体积比为1:5.6搅拌45min后,加入4.15mL乙醚+2.6mL 25%戊二醛混合溶液,搅拌5min混匀后,加入1.8mL 1mol/L的盐酸,升温至55℃进行交联反应5.5h。交联固化成微球后,分别用石油醚、乙醇和去离子水清洗微球数次,最后质量分数为4%的甘氨酸与微球混合搅拌5h去除微球中游离的戊二醛,去离子水清洗3次后冷冻干燥。
(3)微球筛分:使用标准塞将步骤(2)制得的聚乙烯醇微球进行筛分,获得平均粒径为262±3μm的聚乙烯醇微球。
实施例2制备所得聚乙烯醇微球的光学显微镜照片、场发射扫描电镜图及数码照片如附图4所示。由图4可知,与实施例1相比,制备微球过程中减小乳化剂浓度及降低搅拌转速后,微球粒径增加,微球分散性较好,球形度高。说明带电多糖加入后,除了可以维持微球较高分散性外,还可以改变其它制备条件调控微球的粒径分布。
实施例3
本实施例提供了一种抗粘连的聚乙烯醇栓塞微球的制备方法,其步骤与实施例2基本一致,区别在于:
(1)制备聚乙烯醇与黄原胶共混溶液:将聚乙烯醇124使用高温水浴或油浴加热溶解,得到质量分数为5%的聚乙烯醇水溶液;将分子量为110,000~150,000的黄原胶溶解于质量分数为1%的醋酸溶液中,得到质量分数1.5%的黄原胶溶液;聚乙烯醇溶液与黄原胶溶液按照体积比1:0.3混合。
(2)抗粘连的聚乙烯醇微球的制备:将上述步骤a)的共混溶液缓慢滴加至72mL含有质量分数为0.8%Span80的有机分散相中,以500rpm进行磁力搅拌乳化,共混溶液与有机分散相的体积比为1:7,搅拌1.5h后,加入4.15mL乙醚+2.6mL 25%戊二醛混合溶液,搅拌5min混匀后,加入1.8mL 1mol/L的盐酸,升温至55℃进行交联反应5.5h。交联固化成微球后,分别用石油醚、乙醇和去离子水清洗微球数次,最后使用质量分数为4%的甘氨酸与微球混合搅拌5h去除微球中游离的戊二醛,去离子水清洗后冷冻干燥。
所得微球相比于实施例2粒径增加,与实施例2一致的是微球分散性较好,球形度高。
尽管已描述了本发明的优选实施例,但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念,则可对这些实施例作出另外的变更和修改。所以,所附权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本发明范围的所有变更和修改。
显然,本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样,倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内,则本发明也意图包含这些改动和变型在内。
Claims (10)
1.一种抗粘连的聚乙烯醇栓塞微球的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
a)制备聚乙烯醇与带电天然高分子共混溶液:将聚乙烯醇加热溶解于去离子水中,得到质量分数为4~10%的聚乙烯醇水溶液;将带电天然高分子溶解于去离子水或醋酸溶液中,得到质量分数为0.2~2%的带电天然高分子溶液;将聚乙烯醇水溶液与带电天然高分子溶液混合,得到共混溶液;
b)抗粘连的聚乙烯醇微球的制备:将步骤a)所得的共混溶液滴加至含有质量分数为0.5~3%乳化剂的有机分散相中,以300~800rpm进行搅拌乳化得混合溶液,所述共混溶液与有机分散相的体积比为1:4~1:8;搅拌0.5h~2h后,加入混合溶液重量1.5~5%的乙醚饱和的25%戊二醛水溶液,搅拌混匀后滴加0.5~5mol/L的盐酸,所述盐酸用量为共混溶液体积的10~20%,升温至40~75℃继续反应3~8h交联固化成微球,去除微球中残留的戊二醛,经过离心分离、洗涤和冷冻干燥获得抗粘连的聚乙烯醇微球;
c)微球筛分:使用标准塞将步骤b)制得的抗粘连的聚乙烯醇微球进行筛分获得聚乙烯醇微球,消毒后即为抗粘连的聚乙烯醇栓塞微球。
2.如权利要求1所述的一种抗粘连的聚乙烯醇栓塞微球的制备方法,其特征在于:步骤a)中所述带电天然高分子为带正电荷的多糖或带负电荷的多糖;所述带正电荷的多糖包括壳聚糖或甲壳素;所述带负电荷的多糖包括海藻酸钠、黄原胶或卡拉胶。
3.如权利要求2所述的一种抗粘连的聚乙烯醇栓塞微球的制备方法,其特征在于:步骤a)中所述共混溶液的质量分数为2~8%。
4.如权利要求3所述的一种抗粘连的聚乙烯醇栓塞微球的制备方法,其特征在于:步骤a)中所述共混溶液的质量分数为5~8%,所述聚乙烯醇水溶液与带电天然高分子溶液的体积比为1:0.1~1:1。
5.如权利要求1所述的一种抗粘连的聚乙烯醇栓塞微球的制备方法,其特征在于:步骤a)中所述聚乙烯醇的平均分子量为2,000~200,000D,醇解度为50~100%。
6.如权利要求5所述的一种抗粘连的聚乙烯醇栓塞微球的制备方法,其特征在于:步骤a)中所述聚乙烯醇的平均分子量为50,000~120,000D;醇解度为88~100%。
7.如权利要求1所述的一种抗粘连的聚乙烯醇栓塞微球的制备方法,其特征在于:步骤b)中所述有机分散相为石油醚、正辛烷、正庚烷、环己烷中的一种或几种。
8.如权利要求1所述的一种抗粘连的聚乙烯醇栓塞微球的制备方法,其特征在于:步骤b)中所述去除微球中残留的戊二醛的方法为:将微球离心后,使用质量分数为0.5~5%的甘氨酸或L-赖氨酸溶液悬浮微球,15~35℃下磁力搅拌1~10h,之后离心沉淀微球并用去离子水清洗2~5次。
9.如权利要求1~8任一项权利要求所述的一种抗粘连的聚乙烯醇栓塞微球的制备方法制备得到的抗粘连的聚乙烯醇栓塞微球。
10.如权利要求1~8任一项权利要求所述的一种抗粘连的聚乙烯醇栓塞微球的制备方法制备得到的抗粘连的聚乙烯醇栓塞微球在恶性肿瘤介入栓塞治疗栓塞剂中的应用,所述恶性肿瘤包括肺癌、肝癌、胃癌、直肠癌。
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