CN104324032A - 抗结核药物三联复方微球血管靶向栓塞缓释剂及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含抗结核药物三联复方微球血管靶向栓塞缓释剂及其制备方法和应用，该缓释剂包括载体和药物，载体包裹药物，载体为海藻酸钠或壳聚糖，药物为抗结核三联复方药，包括利福平、异烟肼和吡嗪酰胺或莫西沙星。以三种抗结核药物为基质药物溶液，以海藻酸钠或壳聚糖为载体溶液，药物溶液和载体溶液混合后得制备溶液，采用高压静电液滴的方式，使其含药的聚合物溶液分散成一定粒径的雾滴喷射至固化液中，在钙离子的作用下制得抗结核药物微球。本发明的栓塞缓释剂可用于治疗肺结核、肺结核大咯血、肺结核空洞、肾结核、骨关节结核、生殖器结核、甲状腺结核、颈淋巴结核、心包结核、胸壁结核、胸膜结核和体内其它结核的药物。
Description
本申请是申请号为201110053707.5，申请日为2011年3月7日，发明名称为“抗结核药物三联复方微球血管靶向栓塞缓释剂及其制备方法和用途”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种含抗结核药物的三联复方微球血管靶向栓塞缓释剂及其制备方法和用途，具体涉及一种以海藻酸钠为载体多种抗结核有效成分交联的微球血管靶向栓塞缓释剂及其制备方法和在介入栓塞治疗等方面的应用，属医疗栓塞器材领域。
背景技术
结核病是严重危害人类生命健康的主要传染性疾病之一，而我国又是世界上22个结核病高负担国家之一，结核病人数居世界第2位，现有肺结核患者占全球患者总数的1/4，每年因结核病死亡的人数约有15万，尽管对结核病的治疗和免疫预防已取得了很大的进展，但结核病仍然是我国重点控制的重大疾病之一。近年来结核病呈上升趋势，尤其耐药结核病及结核菌与艾滋病毒双重感染病例的增多给结核病的控制增加了难度。随着抗结核药物在临床的广泛应用，结核分枝杆菌的耐药率已愈来愈高，尤其是多重耐药性问题，已成为防痨界关注的课题。化学药物是目前治疗结核病的主要手段，但病人常会因各种原因造成不规则治疗或过早停药而导致化疗失败。为克服结核病控制工作的这一大难题，提高病人对化疗的依从性和疗效，世界卫生组织及国际防痨协会和肺部疾病联合会推荐用固定量复合剂代替单药作为结核病人的首选治疗药物。因此，选择合适的抗结核药物和开发抗结核新药及新剂型是当前治疗和控制结核病的重要部分。
为改善结核病疫情，WHO、国际防痨协会(IUAT)及许多临床保健单位从药物联用、疗程、给药次数、药物不良反应、有效率及复发率等方面进行了大量的探索。所谓复合制剂是指数种不同的抗结核药物按一定的剂量配方，混合制成一种复方制剂形式，其剂型可为胶囊或片剂。复合剂最常用的是由利福平，异烟肼，吡嗪酰胺或乙胺丁醇等配比组成。复方制剂的体内抗结核作用强于所含同剂量单药的作用，因此，药效学实验表明，复方制剂的体内和体外抗结核作用显著优于各药单用的作用。
利福平、异烟肼和吡嗪酰胺均为抗结核杆菌感染的首选药物，利福平是治疗结核的一线药物又是治疗麻风病联合疗法中的必要组成药物，抗菌谱广，对多种病原微生物均有抗菌活性，其中对生长缓慢及间歇生长的结核菌有良好的抗菌作用。对繁殖期结核杆菌具有杀菌作用，单独应用利福平治疗结核病，人体内结核杆菌极易产生耐药性，其自然耐药率为1.7％左右。异烟肼对结核杆菌具有高度特异性抗菌作用，较高浓度时对增殖期结核杆菌有很强的杀菌作用。对细胞内结核杆菌也有杀灭作用，其作用比链霉素强500倍。结核杆菌对异烟肼也很容易产生耐药性，合用其它抗结核药物后，可以明显地延缓或防止耐药菌的出现。利福平、异烟肼、链霉素等无交叉耐药。吡嗪酰胺主要作用于细胞内特别是巨噬细胞酸性环境中的菌群，当吡嗪酰胺加入到利福平、异烟肼的组合中时，整个化疗周期可被减少至6个月。
新技术的开发和使用以及人们对分枝杆菌的逐步深入了解为新抗结核药的开发奠定了基础。新抗结核药较理想的条件，除要求有显著的效能和毒性极少或没有毒性外，最好是排泄缓慢，在一定时间内血中浓度能维持高水平，药物能透入细胞，特别是吞噬细胞，能扩散到干酪样病灶及或穿投入脑脊液中，人体对药物的耐受性较好，合并应用以推迟细菌产生抗药性。不同的药物联用来缩短治疗期，补充或增强现有药物的疗效，研制新的缓慢释放传递系统，以减少给药次数及达到预期疗效所需要的药量，研究分子靶位。目的是发现能缩短治疗时间，降低与药物有关的毒性，以及提供发生耐药性时的备用药物。目前对结核病的治疗主要是由一线药物利福平，异烟肼，吡嗪酰胺等联用的疗法，以利福平，异烟肼，吡嗪酰胺为核心的结核病短程化疗方案已成为很多国家常规方案，联用治疗结核病有显著缩短化疗时间的独特作用。
结核分枝杆菌主要寄生于正常细胞内并有一定的耐药性，要杀灭细胞内的结核菌必须在细胞内达到一定的抗结核药物浓度。而抗结核药物的口服制剂常先受到首过效应的影响并在全身循环中经过蛋白结合、代谢、排泄及分解等过程，只有少量药物才能达到靶组织、靶器官、靶细胞，要提高靶区的药物浓度就必须增加剂量，从而也增加了药物的全身毒副作用。而靶向制剂具有定向释放药物，增加病变部位及细胞内药物浓度，提高药效，降低毒副作用等特点，因此认为抗结核药物靶向制剂有临床的应用价值和发展前景。
载药微球是一种用适宜高分子材料为载体包裹或吸附药物而制成的球形或类球形微粒。微球控释系统中的药物释放可以通过囊壁沥滤，渗透和扩散出来，也可以是基质本身的溶蚀而使其中的药物释放出来，微球在药物输送方面具有许多优越性，①可以缓释药物，从而延长药物作用时间；②可达到组织或器官靶向输送的目的；③可在保证药物作用的前提下，减少给药剂量，从而减轻或减免药物毒副作用；④可提高药物的稳定性，有利于储存。微球的以上特点如果能应用于抗结核药物，则结核病患者药物依从性的问题将得到较好的解决。用生物降解高分子作为载体的长效药物植入体内，在药物释放完后，不需要手术取出，可以减少患者的痛苦。一般高分子作为药物载体时，随着载体中药物含量的减少，药物的释放速度变慢，无法保持药物的恒量释放，研究发现用生物降解高分子药物载体时，随着高分子在体内的不断降解，药物载体的结构逐渐变得疏松，使里面所含的药物从中溶解和扩散的阻力减少，药物释放速度加快，当药物释放速度的加快正好与含药量的减少所引起的释药速度变慢一致时，就实现了药物的长期恒量释放，直到载体降解完为止。
早在50年代就有学者采用导管法将单一药物注入空洞内治疗空洞型肺结核，或采用支气管内滴注法治疗耐药肺结核，但由于操作繁琐，含药介质为液体，流动性大，引起患者频繁咳嗽，患者痛苦较大并容易引起结核杆菌的支气管播散，未能普及应用。过去给药途径主要为口服，近年来对于该药的服用方法主张加大剂量且每日一次，但仍不能降低其不良反应，尤其是长期服用易引起血液系统，内分泌系统，神经精神系统及肝脏等方面的损害。近10余年来，纤维支气管镜的临床应用日渐成熟与普及，有学者开展了纤维支气管镜下空洞型肺结核的介入治疗，此方法虽然大大的减轻了患者治疗时的痛苦，但是介入治疗的介质仍为液体状，在病灶空洞内停留的时间较短，加之治疗药物仍为1～2种水溶性抗结核药物，疗效有限，而且易于造成支气管播散。为此，从制剂学角度选择适宜的给药系统，通过微球载体使其能在给药后浓集于靶部位，缓慢释放，达到提高疗效降低不良反应的目的。针对上述情况，经过筛选，本发明采用一种新型抗结核药物三联复方微球制剂用于肺靶向血管栓塞缓释系统。栓塞性微球随血液可以阻滞在结核周围的毛细血管内，可以使小动脉暂时栓塞，既可切断结核的营养供给，也可使载药的微球滞留在病变部位，提高局部浓度，延长作用时间。
在结核病变中，肺空洞中结核菌数量最高，空洞病灶既是产生耐药菌的根源，也是结核病化疗失败的主要原因。空洞病灶中组织破坏严重，纤维增生，受局部血管稀少及干酪化坏死组织的影响，药物不易渗入空洞，难以达到有效的治疗浓度。近年来，纤支镜技术在耐多药空洞型肺结核的介入治疗中得到良好的应用，经纤支镜可直视患者病灶部位，抗结核药物经导管直接注入到空洞内，造成局部高浓度，有利于患者病灶的改善。
结核病复发和结核菌耐药现象日益严重，尽管产生原因复杂，但其中一个十分重要的因素是治疗疗程长，患者不能规律足量用药至疗程结束，这是全世界各国结核病治疗普遍面对的问题，在保证治疗效果的前提下，减少药物剂量，延长药物间隔时间，药物依从性的问题会得到有效的解决。国内对载抗结核药物微球的研究只有零星报道，多以口服或注射用药，国外对载抗结核药微球的系统研究报道主要集中在美国、日本和印度的研究小组，研究涉及不同的载体，不同的药物，不同的微球粒径以及不同的给药途径。之前也有学者致力于抗结核缓释系统的研究，主要是口服剂、吸入剂、注射剂以及皮下埋植剂。
目前临床上抗结核药物主要为口服和注射制剂，即使注射剂也不够理想。因为不能于病灶部位获得有效药物浓度，不能相对均匀的持续释放，而且在应用过程中明显的全身毒性和耐药的产生，极大地限制了该药的应用，少数所采用的栓塞加药物灌注疗法也存在如下缺陷：药物不能相对均匀的持续释放；当局部灌注药物浓度过高时，其药物的冲击波疗效可能产生局部组织坏死或损伤。
发明内容
本发明的目的之一是克服现有技术的缺陷和抗结核常用药物引发的不良反应，克服口服、注射药物效果慢，不能直接把药送到病灶部位获得有效的药物浓度，不能相对均匀的持续释放等弱点。改变给药途径和剂型，为患者提供一种载体材料天然，生物降解性好，载体单一，多种药物组合，在高压静电微球发生仪和钙离子作用下产生的一种抗结核微球血管靶向栓塞缓释新剂型。
为了实现上述目的，采用以下技术方案：
方案一：
一种含抗结核药物三联复方微球血管靶向栓塞缓释剂，包括载体和药物，其特征在于：所述载体包裹所述药物，所述载体为海藻酸钠或壳聚糖，所述药物为抗结核三联复方药，包括利福平、异烟肼和吡嗪酰胺或莫西沙星。
一种优选技术方案，其特征在于：所述载体和所述药物的重量比为1∶1～50，优选为1∶1～10。
一种优选技术方案，其特征在于：所述药物中，利福平、异烟肼和吡嗪酰胺或莫西沙星的重量比为：利福平：异烟肼：吡嗪酰胺或莫西沙星为1：2：4。
方案二：
一种含抗结核药物三联复方微球血管靶向栓塞缓释剂，以三种抗结核药物利福平、异烟肼及吡嗪酰胺或莫西沙星为基质药物溶液，以海藻酸钠或壳聚糖为载体溶液，所述药物溶液和载体溶液混合后得制备溶液，采用高压静电液滴的方式，使每个正负极间产生高电场，当注射泵以恒定速度将制备溶液推出时，电场力克服了海藻酸钠固有的黏滞力和表面张力，使其含药的聚合物溶液分散成一定粒径的雾滴喷射至固化液中，在钙离子的作用下制得抗结核药物微球。
本发明的进一步目的是提供所述的抗结核药物三联复方微球血管靶向栓塞缓释剂的制备方法。
本发明制备方法采用如下技术方案实现：
一种含抗结核药物三联复方微球血管靶向栓塞缓释剂的制备方法，包括如下步骤：
(一)试剂配制
(1)载体溶液：精确称取海藻酸钠或壳聚糖粉剂，用生理盐水或注射用水溶解，得载体溶液，即海藻酸钠或壳聚糖溶液；
(2)药物溶液：
①利福平溶液：
称利福平粉剂放乳钵中加部分注射用水研磨溶解，再用余量注射用水洗乳钵，混合后再超声10分钟，得利福平溶液；
②异烟肼溶液：
称异烟肼粉剂，加注射用水溶解，得异烟肼溶液；
③吡嗪酰胺或莫西沙星溶液：
称吡嗪酰胺或莫西沙星粉剂，加注射用水溶解，得吡嗪酰胺或莫西沙星溶液；
(3)制备溶液：
将制得的吡嗪酰胺或莫西沙星溶液与异烟肼溶液先合并在一起，然后再和利福平溶液混合，三种混合得到药物溶液，将药物溶液加入到海藻酸钠或壳聚糖溶液中，磁力搅拌器搅拌均匀，得制备溶液；
(4)钙离子溶液：
精确称取乳酸钙或氯化钙，按10～120g/L(1～12 W/V％)的浓度，用注射用水溶解，配制钙离子溶液；
(5)固化溶液：
取上述所得的钙离子溶液、注射用水和无水乙醇，混合均匀得固化溶液；
(6)强化溶液：
称取明胶或聚赖氨酸，用注射用水溶解，得明胶或聚赖氨酸溶液，即强化溶液；
(二)微球制备步骤:
(1)成球过程：
将上述所得制备溶液吸入50ml注射器中，接好针头，加于微量注射泵上，连接电极，通过高压静电微球发生仪，使每个正负极间产生高电场，当注射泵以恒定速度将制备溶液推出时，电场力克服了海藻酸钠固有的黏滞力和表面张力，使其含药的聚合物溶液分散成一定粒径的雾滴喷射至固化溶液中，迅速交联成海藻酸钙药物微球或微胶珠，待沉淀完全后吸掉上清液，得含抗结核药物复方微球或微胶珠；
(2)强化过程：
将制得的微球或微胶珠放入强化溶液中，即明胶或聚赖氨酸溶液中，慢速磁力搅拌3～5分钟，弃去上清，得强化后的抗结核药物三联复方微球或微胶珠。
一种优选的技术方案，其特征在于：所述的载体溶液(海藻酸钠或壳聚糖溶液)的浓度为10～60g/L(1～6克/100ml)，利福平溶液浓度为200g/L，异烟肼溶液浓度为400g/L，吡嗪酰胺或莫西沙星溶液浓度为800g/L。
一种优选的技术方案，其特征在于：所述的药物溶液中，利福平、异烟肼、吡嗪酰胺或莫西沙星的重量比为1∶2∶4。
一种优选的技术方案，其特征在于：所述的制备溶液中，药物与海藻酸钠的重量比为1∶1～50，优选为药物与海藻酸钠的重量比为1∶1～10。
一种优选的技术方案，其特征在于：所述的固化溶液为钙离子溶液、注射用水和无水乙醇按照体积比3∶1∶1混合均匀得到。
一种优选的技术方案，其特征在于：所述的明胶或聚赖氨酸溶液浓度为0.2～20g/L(0.02～2 W/V％)。
一种优选的技术方案，其特征在于：所述的高压静电微球发生仪包括高压静电发生器、多个正负电极、不锈钢环、微量注射泵、不同型号的注射器和平头针头、无菌玻璃容器、磁力搅拌器和升降装置。
一种优选的技术方案，其特征在于：所述的微球或微胶珠储存在注射用的植物油(如大豆油、茶油)或液体石蜡中，微球或微胶珠的粒径规格为：50～100μm、100～200μm、100～300μm、150～450μm、300～500μm、500～720μm、700～900μm或900～1250μm，用时弃去植物油或液体石蜡，用生理盐水洗三遍即可植入或注射体内。
一种优选的技术方案，其特征在于：所述的微球或微胶珠经干燥后(用冷冻干燥或烘箱干燥法制得干球)，得粉末状颗粒；所述粉末状微粒的粒径范围为30～50μm、50～80μm、50～100μm、100～200μm、100～300μm、150～450μm、300～550μm、500～720μm、700～900μm；用钴-60照射灭菌，密闭保存，使用前用生理盐水浸泡数分钟还原成湿球。
本发明的更进一步目的是提供所述抗结核药物三联复方海藻酸钠微球血管靶向栓塞缓释剂的医用用途。
本发明方法所得抗结核药物三联复方微球血管靶向栓塞缓释剂在制备用于治疗肺结核、肺结核大咯血、肺结核空洞、肾结核、骨关节(胸、腰椎)结核、生殖器结核(输卵管，子宫内膜、睾丸、附睾)、甲状腺结核、颈淋巴结核、心包结核、胸壁结核、胸膜结核和体内其他结核等方面的药物中的应用。
其治疗方法采用介入放射或支气管镜介入的方法，进行靶器官动脉造影，根据造影所见，决定选用栓塞微球的直径，进行靶器官栓塞治疗，本发明使用时，优选微导管进行超选择栓塞，采用无菌操作，透视下经导管视具体情况缓慢或缓慢多次注入，直到造影剂流速明显减慢时，即完成栓塞。再次行动脉造影判定栓塞效果。使用时，若含抗结核药物三联复方海藻酸钠微球血管靶向栓塞缓释剂是粉末状颗粒，则先将保存在密闭容器中干球溶于在生理盐水中还原(即湿球)，再加入适量或稀释后的造影剂混合均匀，使微球充分悬浮于造影剂中，再在影像设备监视下通过导管超选择性栓塞在病变部位的血管内缓慢或缓慢多次注入，直到造影剂流速明显减慢时，即完成栓塞。再次行动脉造影判定栓塞效果。尤其是栓塞于靶器官的末梢小动脉血管，对肺结核患者可考虑末梢小动脉血管的有：(1)初治失败，又经复治抗结核方案治疗，疗程结束后涂片结核阳性，且痰培养结核分枝杆菌对HR两种或更多的抗结核药物耐受者，即耐多药结核。(2)痰结核菌持续阳性的单个簿壁或干酪空洞，且空洞周围无明显活动性病灶或病灶已较稳定者。(3)肺结核的单个纤维空洞，久治痰菌不阴转者。(4)久治不愈痰菌持续阳性的支气管结核。(5)肺结核大咯血的介入栓塞治疗。(6)肺外其他结核的介入治疗，如：肾结核、骨关节(胸、腰椎)结核、生殖器结核(输卵管、子宫内膜、睾丸、附睾)、甲状腺结核、颈淋巴结结核、心包结核、胸壁结核、胸膜结核等。
采用上述方法制成理想可控粒径的含抗结核药物三联复方微球血管靶向栓塞缓释剂，采用介入放射或支气管镜介入的技术，改变原有剂型和给药途径，实现药物的靶向传输，达到靶向专一性的特点，将导管插入靶器官段开口，在X线监视下引入导丝，当导管嵌入血管腔后行动脉造影，根据造影所见，连续摄片证实，固定导管前端，退出导丝，保留导管，选用上述海藻酸钠包裹所述的三种抗结核药物(利福平、异烟肼、吡嗪酰胺或莫西沙星)微球(微胶珠)的适当粒径范围，将抗结核药物三联复方微球(湿球)，用生理盐水冲洗微球三遍，再加入适量的造影剂混均，透视下经导管缓慢注入病灶部位，直到造影剂流速明显减慢时，即完成栓塞。再次行动脉造影判定栓塞效果；将抗结核药物三联复方微球(干球)，使用前用生理盐水浸泡数分钟还原成湿球；可植入(注射)体内。
本发明的突出优点是：抗结核药物三联复方海藻酸钠微球血管靶向栓塞缓释剂是一种新剂型，所用高压静电微球发生仪成球技术先进，产量高，有利于产业化生产，操作简便，条件温和，可避免使用有毒的有机溶剂(如戊二醛等)，是环保产品。所用药物载体海藻酸钠系多糖类化合物，属于聚阴离子型，材料天然，从褐藻中提取而得。所用抗结核药选用三种不同特异性抗菌作用的一线药物，抗菌普广，性质稳定，对细胞内外结核杆菌均有较强的杀灭作用。复方制剂代替单药制剂符合世界卫生组织及国际防痨协会和肺部疾病联合会推荐的标准，复方制剂的体内外抗结核作用显著优于各药单用的作用，药物微球与片剂或胶囊比，药物微球在药物输送方面具有许多优越性。因为口服抗结核药物不能于病灶部位获得有效药物浓度，用后全身毒性和耐药的产生，通过介入的方法能使药物不通过体循环就直接浓集于靶部位，缓慢释放，从而降低了药物在循环系统中的浓度，降低了药物对正常组织的毒性，达到减少用药量，提高疗效，降低不良反应，延长药物作用时间的目的。生产过程中采用优选的先进技术法，把三种抗结核药物同时包裹在一起，发挥1+1大于2的作用，同时解决了制备液喷出后形不成球的现象，解决了水溶性药物扩散过快的现象，解决了微球(微胶珠)保存的问题，制得的抗结核药物微球粒径理想可控，且制得的微球血管栓塞缓释剂具有载药量大，在体内滞留时间长，生物利用度高，药物的靶向传输和释放，具有靶向专一性的特点。
为了能够获得在体内发挥长效作用的抗结核药物制剂，本发明选择了生物相溶性好，天然高分子材料海藻酸钠为载体，以利福平，异烟肼，吡嗪酰胺(或莫西沙星)联合药物为基质，获得长效缓释可生物降解肺部靶向微球血管栓塞缓释制剂。抗结核药物微球血管栓塞剂是一种新剂型，微球沉积于肺部可以延缓药物的释放，且可保护药物不受酶水解，可延长药物在肺部的滞留时间，副反应发生率低，耐受性好，安全性高。目前国内外尚无有关用高压静电液滴法将海藻酸钠和三联抗结核药物在钙离子的作用下制成抗结核病血管靶向栓塞剂，并应用于肺结核，肺结核大咯血，肺结核空洞，肺结核性支气管狭窄，耐多药空洞性肺结核，肾结核，骨关节(胸、腰椎)结核，生殖器结核(输卵管，子宫内膜、睾丸、附睾)，甲状腺结核，颈淋巴结核，心包结核，胸壁结核，全身其他部位结核等病人的介入栓塞治疗的报道。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明，但不意味着对本发明保护范围的限制。
实施例1制备抗结核药物三联复方微球血管靶向栓塞缓释剂：
一、试剂配制：
1、10g/L(1％(W/V))载体溶液：
精确称取海藻酸钠(或壳聚糖)粉剂10克，按10g/L的浓度比例，用生理盐水或注射用水溶解，得载体溶液，即海藻酸钠或壳聚糖溶液；
2、药物溶液：
①利福平溶液：
称利福平粉剂10克放乳钵中加20ml注射用水研磨溶解，再用30ml注射用水洗乳钵，混合后再超声10分钟，得利福平溶液；
②异烟肼溶液：
称异烟肼粉剂20克，加注射用水50ml溶解，得异烟肼溶液；
③吡嗪酰胺(或莫西沙星)溶液：
称吡嗪酰胺(或莫西沙星)粉剂40克，加注射用水50ml溶解，得吡嗪酰胺(或莫西沙星)溶液；
3、制备溶液：
将制得的上述药物溶液③和②先合并在一起，然后再和①混合，其中，利福平、异烟肼、吡嗪酰胺或莫西沙星的重量配比为1∶2∶4(溶质的比)，将三种混合好的药物溶液加入到海藻酸钠溶液中去，磁力搅拌器搅拌均匀，得制备溶液，制备溶液中，药物与载体的重量比为1.5：10；
4、钙离子溶液：
精确称取乳酸钙或氯化钙10克，按10g/L(1％(W/V))的浓度比例，用注射用水溶解，得钙离子溶液；
5、固化溶液：
取钙离子溶液3份，注射用水1份，无水乙醇1份，混合均匀得固化液；(用时临时配)所述的固化液体积比为3∶1∶1；
6、强化溶液：
称取明胶或聚赖氨酸0.2～20克，按0.2～20g/L的浓度比例，用注射用水溶解，得强化溶液；
7、保存液：
采用购得的注射用大豆油或注射用茶油或液体石蜡等；
二、制做微球的仪器：
1、高压静电微球发生仪：
装置包括：高压静电发生器；多个正负电极；不锈钢环；微量注射泵；不同型号的注射器和平头针头；无菌玻璃容器；磁力搅拌器；升降装置；
2、倒置显微镜:
用于观察制得微球粒径大小；
3、电动吸引器:
用于制作微球时液体的吸出；
4、磁力搅拌器:
用于液体的搅拌；
三、微球制备步骤:
1、成球过程：
将上述所得制备溶液吸入50ml注射器中，接好针头，加于微量注射泵上，连接电极，开启高压静电微球发生仪(高压静电微球发生装置)，使每个正负极间产生高电场，当注射泵以恒定速度将制备溶液推出时，电场力克服了海藻酸钠固有的黏滞力和表面张力，使其含药的聚合物溶液分散成一定粒径的雾滴喷射至固化液中，迅速交联成海藻酸钙抗结核药物微球(或微胶珠)，待离心或沉淀完全后吸掉上清液，得含抗结核药物复方微球(或微胶珠)；
2、强化过程：
为防止水溶性药物过早释放，本发明采用了强化过程，将制得的带药微球或微胶珠放入强化溶液中，即明胶或聚赖氨酸溶液中，慢速磁力搅拌3～5分钟，弃去上清，得强化后的抗结核药物三联复方微球(微胶珠)；
3、保存方法：
为避免药物微球在应用前的药物丢失，本发明在保存期内采用了油包水的方法，即用注射用的大豆油(或其它植物油，或液体石蜡)保存微球，用时弃去注射用的大豆油(或其它植物油，或液体石蜡)，用生理盐水洗三遍即可植入(注射)体内。干球保存(粉末状颗粒)，将上述所得含抗结核药物复方微球的上层溶液倾析，用冷冻干燥或烘箱干燥法制得干球既得粉末状颗粒，用钴－60照射灭菌，密闭保存，使用前用生理盐水浸泡数分钟还原成湿球；可植入(注射)体内；
4、微球特征：
①其一种微球的特征在于：所述储存在保存液(注射用植物油或液体石蜡)中的含抗结核药物复方微球或微胶珠的粒径规格为：50～100μm、100～200μm、100～300μm、150～450μm、300～500μm、500～720μm、700～900μm或900～1250μm，将上述容器的上层溶液倾析后，用生理盐水冲洗三遍，即时使用；
②其另一种微球的特征在于：将上述所得含抗结核药物复方微球的上层溶液倾析，所得含抗结核药物复方微球经干燥后(用冷冻干燥或烘箱干燥法制得干球)得粉末状颗粒。所述粉末状微粒的粒径范围为30～50μm、50～80μm、50～100μm、100～200μm、100～300μm、150～450μm、300～550μm、500～720μm、700～900μm，干球(粉末状颗粒)，用钴－60照射灭菌，密闭保存，使用前用生理盐水浸泡数分钟还原成湿球,即时使用；
结核病复发和结核菌耐药现象日益严重，尽管产生原因复杂，但其中一个十分重要的因素是治疗疗程长，患者不能规律足量用药至疗程结束，这是全世界各国结核病治疗普遍面对的问题，在保证治疗效果的前提下，减少药物剂量，延长药物间隔时间，药物依从性的问题会得到有效的解决。为了能够获得在体内发挥长效作用的抗结核药物制剂，本发明选择了生物相容性好，天然高分子材料海藻酸钠作为载体，以抗结核药物三联复方微球血管靶向栓塞缓释剂为模型药物，通过处方筛选，体外释放实验和体内研究获得长效释药可生物降解微球血管靶向栓塞制剂。再采用支气管镜介入或介入放射的方法，治疗肺结核患者，将导管插入靶器官段开口，在X线监视下引入导丝，当导管嵌入血管腔后行动脉造影，根据造影所见，连续摄片证实，固定导管前端，退出导丝，保留导管，选用上述抗结核药物三联复方微球血管靶向栓塞缓释剂的适当粒径范围；将抗结核药物三联复方微球血管靶向栓塞缓释剂(湿球)，用生理盐水冲洗微球三遍，再加入适量的造影剂混均，透视下经导管缓慢注入病灶部位，直到造影剂流速明显减慢时，即完成栓塞，再次行动脉造影判定栓塞效果。干球(粉末状颗粒)，使用前用生理盐水浸泡数分钟还原成湿球；同样用生理盐水冲洗微球一遍，再加入适量的造影剂混均，透视下经导管缓慢注入病灶部位，直到造影剂流速明显减慢时，即完成栓塞，再次行动脉造影判定栓塞效果。
实施例2：制备抗结核药物三联复方微球血管靶向栓塞缓释剂：
一、试剂配制：
1、60g/L(6％(W/V))载体溶液：
精确称取海藻酸钠(或壳聚糖)粉剂60克，按60g/L的浓度比例，用生理盐水或注射用水溶解，得载体溶液，即海藻酸钠或壳聚糖溶液；
2、药物溶液：
①利福平溶液：
称利福平粉剂10克放乳钵中加20ml注射用水研磨溶解，再用30ml注射用水洗乳钵，混合后再超声10分钟，得利福平溶液；
②异烟肼溶液：
称异烟肼粉剂20克，加注射用水50ml溶解，得异烟肼溶液；
③吡嗪酰胺(或莫西沙星)溶液：
称吡嗪酰胺(或莫西沙星)粉剂40克，加注射用水50ml溶解，得吡嗪酰胺(或莫西沙星)溶液；
3、制备溶液：
将制得的上述药物溶液③和②先合并在一起，然后再和①混合，其中，利福平、异烟肼、吡嗪酰胺或莫西沙星的重量配比为1∶2∶4，将三种混合好的药物溶液加入到海藻酸钠溶液中去，磁力搅拌器搅拌均匀，得制备溶液，制备溶液中，药物与载体的重量比为1.5：10；
4、钙离子溶液：
精确称取乳酸钙或氯化钙120克，按120g/L的浓度比例，用注射用水溶解，得钙离子溶液；
5、固化溶液：
取钙离子溶液3份，注射用水1份，无水乙醇1份，混合均匀得固化液；(用时临时配)所述的固化液体积比为3∶1∶1；
6、强化溶液：
称取明胶或聚赖氨酸0.6～60克，按0.2～20g/L的浓度比例，用注射用水溶解，得强化溶液；
7、保存液：
采用购得的注射用大豆油或注射用茶油或液体石蜡等；
二、制做微球的仪器：
1、高压静电微球发生仪：
装置包括：高压静电发生器；多个正负电极；不锈钢环；微量注射泵；不同型号的注射器和平头针头；无菌玻璃容器；磁力搅拌器；升降装置；
2、倒置显微镜:
用于观察制得微球粒径大小；
3、电动吸引器:
用于制作微球时液体的吸出；
4、磁力搅拌器:
用于液体的搅拌；
三、微球制备步骤:
1、成球过程：
将上述所得制备溶液吸入50ml注射器中，接好针头，加于微量注射泵上，连接电极，开启高压静电微球发生装置，使每个正负极间产生高电场，当注射泵以恒定速度将制备溶液推出时，电场力克服了海藻酸钠固有的黏滞力和表面张力，使其含药的聚合物溶液分散成一定粒径的雾滴喷射至固化液中，迅速交联成海藻酸钙抗结核药物微球(微胶珠)，待离心或沉淀完全后吸掉上清液，得含抗结核药物复方微球(或微胶珠)；
2、强化过程：
为防止水溶性药物过早释放，本发明采用了强化过程，将制得的带药微球或微胶珠放入强化溶液中，即明胶或聚赖氨酸溶液中，慢速磁力搅拌3～5分钟，弃去上清，得强化后的抗结核药物三联复方微球(微胶珠)；
3、保存方法：
为避免药物微球在应用前的药物丢失，本发明在保存期内采用了油包水的方法，即用注射用的大豆油(或其它植物油，或液体石蜡)保存微球，用时弃去注射用的大豆油(或其它植物油，或液体石蜡)，用生理盐水洗三遍即可植入(注射)体内。干球保存(粉末状颗粒)，将上述所得含抗结核药物复方微球的上层溶液倾析，用冷冻干燥或烘箱干燥法制得干球既得粉末状颗粒,用钴－60照射灭菌，密闭保存，使用前用生理盐水浸泡数分钟还原成湿球；可植入(注射)体内；
4、微球特征：
①其一种微球的特征在于：所述储存在保存液(注射用植物油或液体石蜡)中的含抗结核药物复方微球或微胶珠的粒径规格为：50～100μm、100～200μm、100～300μm、150～450μm、300～500μm、500～720μm、700～900μm或900～1250μm，将上述容器的上层溶液倾析后，用生理盐水冲洗三遍，即时使用；
②其另一种微球的特征在于：将上述所得含抗结核药物复方微球的上层溶液倾析，所得含抗结核药物复方微球经干燥后(用冷冻干燥或烘箱干燥法制得干球)得粉末状颗粒。所述粉末状微粒的粒径范围为30～50μm、50～80μm、50～100μm、100～200μm、100～300μm、150～450μm、300～550μm、500～720μm、700～900μm，干球(粉末状颗粒)，用钴－60照射灭菌，密闭保存，使用前用生理盐水浸泡数分钟还原成湿球,即时使用；
在结核病变中，肺空洞中结核菌数量最高，空洞病灶既是产生耐药菌的根源，也是结核病化疗失败的主要原因，空洞病灶中组织破坏严重，纤维增生，受局部血管稀少及干酪化坏死组织的影响，药物不易渗入空洞，难以达到有效的治疗浓度，采用纤支镜技术在耐多药空洞型肺结核的介入治疗中得到应用，经纤支镜可直视患者病灶部位，抗结核药物微球经导管直接注入到空洞内，药物微球粘着性好，在空洞内存在时间长，高浓度缓慢释放，有利于患者病灶的改善，较单纯灌注药液疗效持久，可减少给药次数，疗效显著优于单纯化疗。本发明选择了生物相容性好，天然高分子材料海藻酸钠作为载体，以抗结核药物三联复方微球血管靶向栓塞缓释剂为模型药物，通过处方筛选，体外释放实验和体内研究获得长效释药可生物降解微球血管靶向栓塞制剂。再采用介入放射或支气管镜介入的方法，治疗肺结核空洞型患者，将导管插入靶器官段开口，在X线监视下引入导丝，当导管嵌入血管腔后行动脉造影，根据造影所见，连续摄片证实，固定导管前端，退出导丝，保留导管，选用上述抗结核药物三联复方微球血管靶向栓塞缓释剂的适当粒径范围；将抗结核药物三联复方微球血管靶向栓塞缓释剂(湿球)，用生理盐水冲洗微球三遍，再加入适量的造影剂混均，透视下经导管缓慢注入病灶部位，直到造影剂流速明显减慢时，即完成栓塞，再次行动脉造影判定栓塞效果。干球(粉末状颗粒)，使用前用生理盐水浸泡数分钟还原成湿球；同样用生理盐水冲洗微球一遍，再加入适量的造影剂混均，透视下经导管缓慢注入病灶部位，直到造影剂流速明显减慢时，即完成栓塞，再次行动脉造影判定栓塞效果。
实施例3：制备抗结核药物三联复方微球血管靶向栓塞缓释剂：
一、试剂配制：
1、20g/L载体溶液：
精确称取海藻酸钠(或壳聚糖)粉剂20克，按20g/L的浓度比例，用生理盐水或注射用水溶解，得载体溶液，即海藻酸钠或壳聚糖溶液；
2、药物溶液：
①利福平溶液：
称利福平粉剂20克放乳钵中加40ml注射用水研磨溶解，再用60ml注射用水洗乳钵，混合后再超声10分钟，得利福平溶液；
②异烟肼溶液：
称异烟肼粉剂40克，加注射用水100ml溶解，得异烟肼溶液；
③吡嗪酰胺(或莫西沙星)溶液：
称吡嗪酰胺(或莫西沙星)粉剂80克，加注射用水100ml溶解，得吡嗪酰胺(或莫西沙星)溶液；
3、制备溶液：
将制得的上述药物溶液③和②先合并在一起，然后再和①混合，其中，利福平、异烟肼、吡嗪酰胺或莫西沙星的重量配比为1∶2∶4，将三种混合好的药物溶液加入到海藻酸钠溶液中去，磁力搅拌器搅拌均匀，得制备溶液，制备溶液中，药物与载体的重量比为1：5；
4、钙离子溶液：
精确称取乳酸钙或氯化钙180克，按90g/L的浓度比例，用注射用水溶解，得钙离子溶液；
5、固化溶液：
取钙离子溶液3份，注射用水1份，无水乙醇1份，混合均匀得固化液；(用时临时配)所述的固化液体积比为3∶1∶1；
6、强化溶液：
称取明胶或聚赖氨酸0.4～40克，按0.2～20g/L的浓度比例，用注射用水溶解，得强化溶液；
7、保存液：
采用购得的注射用大豆油或注射用茶油或液体石蜡等；
二、制做微球的仪器：
1、高压静电微球发生仪：
装置包括：高压静电发生器；多个正负电极；不锈钢环；微量注射泵；不同型号的注射器和平头针头；无菌玻璃容器；磁力搅拌器；升降装置；
2、倒置显微镜:
用于观察制得微球粒径大小；
3、电动吸引器:
用于制作微球时液体的吸出；
4、磁力搅拌器:
用于液体的搅拌；
三、微球制备步骤:
1、成球过程：
将上述所得制备溶液吸入50ml注射器中，接好针头，加于微量注射泵上，连接电极，开启高压静电微球发生装置，使每个正负极间产生高电场，当注射泵以恒定速度将制备溶液推出时，电场力克服了海藻酸钠固有的黏滞力和表面张力，使其含药的聚合物溶液分散成一定粒径的雾滴喷射至固化液中，迅速交联成海藻酸钙抗结核药物微球(微胶珠)，待离心或沉淀完全后吸掉上清液，得含抗结核药物复方微球(或微胶珠)；
2、强化过程：
为防止水溶性药物过早释放，本发明采用了强化过程，将制得的带药微球或微胶珠放入强化溶液中，即明胶或聚赖氨酸溶液中，慢速磁力搅拌3～5分钟，弃去上清，得强化后的抗结核药物三联复方微球(微胶珠)；
3、保存方法：
为避免药物微球在应用前的药物丢失，本发明在保存期内采用了油包水的方法，即用注射用的大豆油(或其它植物油，或液体石蜡)保存微球，用时弃去注射用的大豆油(或其它植物油，或液体石蜡)，用生理盐水洗三遍即可植入(注射)体内。干球保存(粉末状颗粒)，将上述所得含抗结核药物复方微球的上层溶液倾析，用冷冻干燥或烘箱干燥法制得干球既得粉末状颗粒,用钴－60照射灭菌，密闭保存，使用前用生理盐水浸泡数分钟还原成湿球；可植入(注射)体内；
4、微球特征：
①其一种微球的特征在于：所述储存在保存液(注射用植物油或液体石蜡)中的含抗结核药物复方微球或微胶珠的粒径规格为：50～100μm、100～200μm、100～300μm、150～450μm、300～500μm、500～720μm、700～900μm或900～1250μm，将上述容器的上层溶液倾析后，用生理盐水冲洗三遍，即时使用；
②其另一种微球的特征在于：将上述所得含抗结核药物复方微球的上层溶液倾析，所得含抗结核药物复方微球经干燥后(用冷冻干燥或烘箱干燥法制得干球)得粉末状颗粒。所述粉末状微粒的粒径范围为30～50μm、50～80μm、50～100μm、100～200μm、100～300μm、150～450μm、300～550μm、500～720μm、700～900μm，干球(粉末状颗粒)，用钴－60照射灭菌，密闭保存，使用前用生理盐水浸泡数分钟还原成湿球,即时使用；
咯血是肺结核常见症状，而肺结核尤其是慢性纤维空洞型，肺结核所致的继发性支气管扩张，由于支气管动脉增粗，血管弹性较差，脆性大及肺动脉压力高等因素，在剧烈咳嗽时易发生危及生命的大咯血，而内科治疗止血效果不理想，在无手术指征或患者肺功能差不能耐受手术时，治疗较为棘手。咯血不能控制可能会发生窒息，大量咯血可能造成失血性休克危及病人生命，咯血的直接原因是结核病灶侵蚀破坏肺部血管所致，肺脏存在双重血供，咯血的病变血管主要来源是支气管动脉。支气管动脉栓塞术是通过导管将栓塞剂有选择地注入某一(或几)支气管动脉，借以堵塞血管，控制大出血。随着抗肺结核药物逐渐发挥作用，肺部结核病灶逐渐吸收修复，痰中带血最终逐渐消失，表明支气管动脉栓塞治疗大咯血疗效肯定。本发明选择了生物相容性好，天然高分子材料海藻酸钠作为载体，以抗结核药物三联复方微球血管靶向栓塞缓释剂为模型药物，通过处方筛选，体外释放实验和体内研究获得长效释药可生物降解微球血管靶向栓塞制剂。再采用支气管镜介入或介入放射的方法，治疗肺结核咯血型患者，将导管插入靶器官段开口，在X线监视下引入导丝，当导管嵌入血管腔后行动脉造影，根据造影所见，找到出血部位，连续摄片证实，固定导管前端，退出导丝，保留导管，选用上述抗结核药物三联复方微球血管靶向栓塞缓释剂的适当粒径范围；将抗结核药物三联复方微球血管靶向栓塞缓释剂(湿球)，用生理盐水冲洗微球三遍，再加入适量的造影剂混均，透视下经导管缓慢注入出血部位的远端，直到造影剂流速明显减慢时，即完成栓塞止血，再次行动脉造影判定栓塞效果，以确认病灶处血管床明显减少至消失，直至无出血动脉。干球(粉末状颗粒)，使用前用生理盐水浸泡数分钟还原成湿球；同样用生理盐水冲洗微球一遍，再加入适量的造影剂混均，透视下经导管缓慢注入出血部位，直到造影剂流速明显减慢时，即完成栓塞，再次行动脉造影判定栓塞效果，直至无出血动脉。
实施例4：制备抗结核药物三联复方微球血管靶向栓塞缓释剂：
一、试剂配制：
1、30g/L载体溶液：
精确称取海藻酸钠(或壳聚糖)粉剂30克，按30g/L的浓度比例，用生理盐水或注射用水溶解，得载体溶液，即海藻酸钠或壳聚糖溶液；
2、药物溶液：
①利福平溶液：
称利福平粉剂5克放乳钵中加10ml注射用水研磨溶解，再用15ml注射用水洗乳钵，混合后再超声10分钟，得利福平溶液；
②异烟肼溶液：
称异烟肼粉剂10克，加注射用水25ml溶解，得异烟肼溶液；
③吡嗪酰胺(或莫西沙星)溶液：
称吡嗪酰胺(或莫西沙星)粉剂20克，加注射用水25ml溶解，得吡嗪酰胺(或莫西沙星)溶液；
3、制备溶液：
将制得的上述药物溶液③和②先合并在一起，然后再和①混合，其中，利福平、异烟肼、吡嗪酰胺或莫西沙星的重量配比为1∶2∶4，将三种混合好的药物溶液加入到海藻酸钠溶液中去，磁力搅拌器搅拌均匀，得制备溶液，制备溶液中，药物与载体的重量比为1：10；
4、钙离子溶液：
精确称取乳酸钙或氯化钙70克，按70g/L的浓度比例，用注射用水溶解，得钙离子溶液；
5、固化溶液：
取钙离子溶液3份，注射用水1份，无水乙醇1份，混合均匀得固化液；(用时临时配)所述的固化液体积比为3∶1∶1；
6、强化溶液：
称取明胶或聚赖氨酸0.4～40克，按0.2～20g/L的浓度比例，用注射用水溶解，得强化溶液；
7、保存液：
采用购得的注射用大豆油或注射用茶油或液体石蜡等；
二、制做微球的仪器：
1、高压静电微球发生仪：
装置包括：高压静电发生器；多个正负电极；不锈钢环；微量注射泵；不同型号的注射器和平头针头；无菌玻璃容器；磁力搅拌器；升降装置；
2、倒置显微镜:
用于观察制得微球粒径大小；
3、电动吸引器:
用于制作微球时液体的吸出；
4、磁力搅拌器:
用于液体的搅拌；
三、微球制备步骤:
1、成球过程：
将上述所得制备溶液吸入50ml注射器中，接好针头，加于微量注射泵上，连接电极，开启高压静电微球发生装置，使每个正负极间产生高电场，当注射泵以恒定速度将制备溶液推出时，电场力克服了海藻酸钠固有的黏滞力和表面张力，使其含药的聚合物溶液分散成一定粒径的雾滴喷射至固化液中，迅速交联成海藻酸钙抗结核药物微球(微胶珠)，待离心或沉淀完全后吸掉上清液，得含抗结核药物复方微球(或微胶珠)。
2、强化过程：
为防止水溶性药物过早释放，本发明采用了强化过程，将制得的带药微球或微胶珠放入强化溶液中，即明胶或聚赖氨酸溶液中，慢速磁力搅拌3～5分钟，弃去上清，得强化后的抗结核药物三联复方微球(微胶珠)。
3、保存方法：
为避免药物微球在应用前的药物丢失，本发明在保存期内采用了油包水的方法，即用注射用的大豆油(或其它植物油，或液体石蜡)保存微球，用时弃去注射用的大豆油(或其它植物油，或液体石蜡)，用生理盐水洗三遍即可植入(注射)体内。干球保存(粉末状颗粒)，将上述所得含抗结核药物复方微球的上层溶液倾析，用冷冻干燥或烘箱干燥法制得干球既得粉末状颗粒,用钴－60照射灭菌，密闭保存，使用前用生理盐水浸泡数分钟还原成湿球；可植入(注射)体内。
4、微球特征：
①其一种微球的特征在于：所述储存在保存液(注射用植物油或液体石蜡)中的含抗结核药物复方微球或微胶珠的粒径规格为：50～100μm、100～200μm、100～300μm、150～450μm、300～500μm、500～720μm、700～900μm或900～1250μm，将上述容器的上层溶液倾析后，用生理盐水冲洗三遍，即时使用；
②其另一种微球的特征在于：将上述所得含抗结核药物复方微球的上层溶液倾析，所得含抗结核药物复方微球经干燥后(用冷冻干燥或烘箱干燥法制得干球)得粉末状颗粒。所述粉末状微粒的粒径范围为30～50μm、50～80μm、50～100μm、100～200μm、100～300μm、150～450μm、300～550μm、500～720μm、700～900μm，干球(粉末状颗粒)，用钴－60照射灭菌，密闭保存，使用前用生理盐水浸泡数分钟还原成湿球,即时使用；
肾结核是全身结核病的一部分，在抗结核化疗药物问世之前，结核病被认为是不治之病，发病率高，死亡率高，肾结核以肾切除为主，由于结核化疗药的进展及对肾结核病理生理的进一步认识，改变了过去肾结核的外科治疗方案，过去认为必须行手术的患者，有可能采用药物(其它方法)而治愈，本发明选择了生物相容性好，天然高分子材料海藻酸钠作为载体，以抗结核药物三联复方微球血管靶向栓塞缓释剂为模型药物，通过处方筛选，体外释放实验和体内研究获得长效释药可生物降解微球血管靶向栓塞制剂。再采用介入放射的方法，治疗肾结核患者，将导管插入靶器官段开口，在X线监视下引入导丝，当导管嵌入血管腔后行动脉造影，根据造影所见，连续摄片证实，固定导管前端，退出导丝，保留导管，选用上述抗结核药物三联复方微球血管靶向栓塞缓释剂的适当粒径范围；将抗结核药物三联复方微球血管靶向栓塞缓释剂(湿球)，用生理盐水冲洗微球三遍，再加入适量的造影剂混均，透视下经导管缓慢注入病灶部位，直到造影剂流速明显减慢时，即完成栓塞，再次行动脉造影判定栓塞效果。干球(粉末状颗粒)，使用前用生理盐水浸泡数分钟还原成湿球；同样用生理盐水冲洗微球一遍，再加入适量的造影剂混均，透视下经导管缓慢注入病灶部位，直到造影剂流速明显减慢时，即完成栓塞，再次行动脉造影判定栓塞效果。
实施例5：制备抗结核药物三联复方微球血管靶向栓塞缓释剂：
一、试剂配制：
1、40g/L载体溶液：
精确称取海藻酸钠(或壳聚糖)粉剂400克，按40g/L的浓度比例，用生理盐水或注射用水溶解，得载体溶液，即海藻酸钠或壳聚糖溶液；
2、药物溶液：
①利福平溶液：
称利福平粉剂15克放乳钵中加30ml注射用水研磨溶解，再用45ml注射用水洗乳钵，混合超声后得利福平溶液；
②异烟肼溶液：
称异烟肼粉剂30克，加注射用水75ml溶解，得异烟肼溶液；
③吡嗪酰胺(或莫西沙星)溶液：
称吡嗪酰胺(或莫西沙星)粉剂45克，加注射用水75ml溶解，得吡嗪酰胺(或莫西沙星)溶液；
3、制备溶液：
将制得的上述药物溶液③和②先合并在一起，然后再和①混合其中，利福平、异烟肼、吡嗪酰胺或莫西沙星的重量配比为1∶2∶4，将三种混合好的药物溶液加入到海藻酸钠溶液中去磁力搅拌器搅拌均匀，得制备溶液，制备溶液中，药物与载体的重量比为1：8；
4、钙离子溶液：
精确称取乳酸钙或氯化钙240克，按60g/L的浓度比例，用注射用水溶解，得钙离子溶液；
5、固化溶液：
取钙离子溶液3份，注射用水1份，无水乙醇1份，混合均匀得固化液；(用时临时配)所述的固化液体积比为3∶1∶1；
6、强化溶液：
称取明胶或聚赖氨酸0.6～60克，按0.2～20g/L的浓度比例，用注射用水溶解，得强化溶液；
7、保存液：
采用购得的注射用大豆油或注射用茶油或液体石蜡等；
二、制做微球的仪器：
1、高压静电微球发生仪：
装置包括：高压静电发生器；多个正负电极；不锈钢环；微量注射泵；不同型号的注射器和平头针头；无菌玻璃容器；磁力搅拌器；升降装置；
2、倒置显微镜:
用于观察制得微球粒径大小；
3、电动吸引器:
用于制作微球时液体的吸出；
4、磁力搅拌器:
用于液体的搅拌；
三、微球制备步骤:
1、成球过程：
将上述所得制备溶液吸入50ml注射器中，接好针头，加于微量注射泵上，连接电极，开启高压静电微球发生装置，使每个正负极间产生高电场，当注射泵以恒定速度将制备溶液推出时，电场力克服了海藻酸钠固有的黏滞力和表面张力，使其含药的聚合物溶液分散成一定粒径的雾滴喷射至固化液中，迅速交联成海藻酸钙抗结核药物微球(微胶珠)，待离心或沉淀完全后吸掉上清液，得含抗结核药物复方微球(或微胶珠)。
2、强化过程：
为防止水溶性药物过早释放，本发明采用了强化过程，将制得的带药微球或微胶珠放入强化溶液中，即明胶或聚赖氨酸溶液中，慢速磁力搅拌3～5分钟，弃去上清，得强化后的抗结核药物三联复方微球(微胶珠)。
3、保存方法：
为避免药物微球在应用前的药物丢失，本发明在保存期内采用了油包水的方法，即用注射用的大豆油(或其它植物油，或液体石蜡)保存微球，用时弃去注射用的大豆油(或其它植物油，或液体石蜡)，用生理盐水洗三遍即可植入(注射)体内。干球保存(粉末状颗粒)，将上述所得含抗结核药物复方微球的上层溶液倾析，用冷冻干燥或烘箱干燥法制得干球既得粉末状颗粒,用钴－60照射灭菌，密闭保存，使用前用生理盐水浸泡数分钟还原成湿球；可植入(注射)体内。
4、微球特征：
①其一种微球的特征在于：所述储存在保存液(注射用植物油或液体石蜡)中的含抗结核药物复方微球或微胶珠的粒径规格为：50～100μm、100～200μm、100～300μm、150～450μm、300～500μm、500～720μm、700～900μm或900～1250μm，将上述容器的上层溶液倾析后，用生理盐水冲洗三遍，即时使用；
②其另一种微球的特征在于：将上述所得含抗结核药物复方微球的上层溶液倾析，所得含抗结核药物复方微球经干燥后(用冷冻干燥或烘箱干燥法制得干球)得粉末状颗粒。所述粉末状微粒的粒径范围为30～50μm、50～80μm、50～100μm、100～200μm、100～300μm、150～450μm、300～550μm、500～720μm、700～900μm，干球(粉末状颗粒)，用钴－60照射灭菌，密闭保存，使用前用生理盐水浸泡数分钟还原成湿球,即时使用；
骨结核是一种继发性结核，以脊椎和胸骨结核最为多见，由于骨关节结核病灶处血供差，药物渗入慢，为防止复发，临床上采用患者口服或静脉滴注和局部放置大量抗结核药进行治疗，前法如要在结核病灶部位达到有效的治疗药物浓度，与之相随的是全身血药浓度也保持在一个较高的水平，往往会导致药物对其他组织的不良反应，这就意味着会降低患者的日常生活质量，使患者对服药产生抗拒性，影响药物的治疗效果；后法药物吸收较快，作用时间较短，因而效果不甚理想。选择维持时间长及负反应小的缓释制剂是结核病灶清除术后理想的局部用药方式。本发明选择了生物相容性好，天然高分子材料海藻酸钠作为载体，以抗结核药物三联复方微球血管靶向栓塞缓释剂为模型药物，通过处方筛选，体外释放实验和体内研究获得长效释药可生物降解微球血管靶向栓塞制剂。再采用介入放射方法，治疗骨结核患者，选择结核病灶清除术后理想的局部用药方式，将抗结核药物三联复方微球血管靶向栓塞缓释剂(湿球)缓慢注入病灶部位，或在X线监视下引入导丝，当导管嵌入血管腔后行动脉造影，根据造影所见，连续摄片证实，固定导管前端，退出导丝，保留导管，选用上述抗结核药物三联复方微球血管靶向栓塞缓释剂的适当粒径范围；将抗结核药物三联复方微球血管靶向栓塞缓释剂(湿球)，用生理盐水冲洗微球三遍，再加入适量的造影剂混均，透视下经导管缓慢注入病灶部位，直到造影剂流速明显减慢时，即完成栓塞，再次行动脉造影判定栓塞效果。干球(粉末状颗粒)，使用前用生理盐水浸泡数分钟还原成湿球；同样用生理盐水冲洗微球一遍，再加入适量的造影剂混均，透视下经导管缓慢注入病灶部位，直到造影剂流速明显减慢时，即完成栓塞，再次行动脉造影判定栓塞效果。
实施例6：制备抗结核药物三联复方微球血管靶向栓塞缓释剂：
一、试剂配制：
1、50g/L载体溶液：
精确称取海藻酸钠(或壳聚糖)粉剂100克，按50g/L的浓度比例，用生理盐水或注射用水溶解，得载体溶液，即海藻酸钠或壳聚糖溶液；
2、药物溶液：
①利福平溶液：
称利福平粉剂10克放乳钵中加20ml注射用水研磨溶解，再用30ml注射用水洗乳钵，混合超声后得利福平溶液；
②异烟肼溶液：
称异烟肼粉剂20克，加注射用水50ml溶解，得异烟肼溶液；
③吡嗪酰胺(或莫西沙星)溶液：
称吡嗪酰胺(或莫西沙星)粉剂40克，加注射用水50ml溶解，得吡嗪酰胺(或莫西沙星)溶液；
3、制备溶液：
将制得的上述药物溶液③和②先合并在一起，然后再和①混合利福平、异烟肼、吡嗪酰胺或莫西沙星的重量配比为1∶2∶4，将三种混合好的药物溶液加入到海藻酸钠溶液中去磁力搅拌器搅拌均匀，得制备溶液，制备溶液中，药物与载体的重量比为1：7；4、钙离子溶液：
精确称取乳酸钙或氯化钙10～120克，按10～120g/L的浓度比例，用注射用水溶解，得钙离子溶液；
5、固化溶液：
取钙离子溶液3份，注射用水1份，无水乙醇1份，混合均匀得固化液；(用时临时配)所述的固化液体积比为3∶1∶1；
6、强化溶液：
称取明胶或聚赖氨酸0.6～6克，按0.2～20g/L的浓度比例，用注射用水溶解，得强化溶液；
7、保存液：
采用购得的注射用大豆油或注射用茶油或液体石蜡等；
二、制做微球的仪器：
1、高压静电微球发生仪：
装置包括：高压静电发生器；多个正负电极；不锈钢环；微量注射泵；不同型号的注射器和平头针头；无菌玻璃容器；磁力搅拌器；升降装置；
2、倒置显微镜:
用于观察制得微球粒径大小；
3、电动吸引器:
用于制作微球时液体的吸出；
4、磁力搅拌器:
用于液体的搅拌；
三、微球制备步骤:
1、成球过程：
将上述所得制备溶液吸入50ml注射器中，接好针头，加于微量注射泵上，连接电极，开启高压静电微球发生装置，使每个正负极间产生高电场，当注射泵以恒定速度将制备溶液推出时，电场力克服了海藻酸钠固有的黏滞力和表面张力，使其含药的聚合物溶液分散成一定粒径的雾滴喷射至固化液中，迅速交联成海藻酸钙抗结核药物微球(微胶珠)，待离心或沉淀完全后吸掉上清液，得含抗结核药物复方微球(或微胶珠)。
2、强化过程：
为防止水溶性药物过早释放，本发明采用了强化过程，将制得的带药微球或微胶珠放入强化溶液中，即明胶或聚赖氨酸溶液中，慢速磁力搅拌3～5分钟，弃去上清，得强化后的抗结核药物三联复方微球(微胶珠)。
3、保存方法：
为避免药物微球在应用前的药物丢失，本发明在保存期内采用了油包水的方法，即用注射用的大豆油(或其它植物油，或液体石蜡)保存微球，用时弃去注射用的大豆油(或其它植物油，或液体石蜡)，用生理盐水洗三遍即可植入(注射)体内。干球保存(粉末状颗粒)，将上述所得含抗结核药物复方微球的上层溶液倾析，用冷冻干燥或烘箱干燥法制得干球既得粉末状颗粒,用钴－60照射灭菌，密闭保存，使用前用生理盐水浸泡数分钟还原成湿球；可植入(注射)体内。
4、微球特征：
①其一种微球的特征在于：所述储存在保存液(注射用植物油或液体石蜡)中的含抗结核药物复方微球或微胶珠的粒径规格为：50～100μm、100～200μm、100～300μm、150～450μm、300～500μm、500～720μm、700～900μm或900～1250μm，将上述容器的上层溶液倾析后，用生理盐水冲洗三遍，即时使用；
②其另一种微球的特征在于：将上述所得含抗结核药物复方微球的上层溶液倾析，所得含抗结核药物复方微球经干燥后(用冷冻干燥或烘箱干燥法制得干球)得粉末状颗粒。所述粉末状微粒的粒径范围为30～50μm、50～80μm、50～100μm、100～200μm、100～300μm、150～450μm、300～550μm、500～720μm、700～900μm，干球(粉末状颗粒)，用钴－60照射灭菌，密闭保存，使用前用生理盐水浸泡数分钟还原成湿球,即时使用；
近年来，全世界结核病的发生率又见上升，肺结核的增加意味着肺外结核的增多，可以预计生殖器结核也将更多，生殖器结核可严重破坏生殖系统的结构和功能，导致生殖结核性不孕症，对生殖功能造成无法挽回的损害。本发明选择了生物相容性好，天然高分子材料海藻酸钠作为载体，以抗结核药物三联复方微球血管靶向栓塞缓释剂为模型药物，通过处方筛选，体外释放实验和体内研究获得长效释药可生物降解微球血管靶向栓塞制剂。再采用介入放射方法，治疗生殖器结核(输卵管，子宫内膜、睾丸、附睾)患者，将导管插入靶器官段开口，在X线监视下引入导丝，当导管嵌入血管腔后行动脉造影，根据造影所见，连续摄片证实，固定导管前端，退出导丝，保留导管，选用上述抗结核药物三联复方微球血管靶向栓塞缓释剂的适当粒径范围；将抗结核药物三联复方微球血管靶向栓塞缓释剂(湿球)，用生理盐水冲洗微球三遍，再加入适量的造影剂混均，透视下经导管缓慢注入病灶部位，直到造影剂流速明显减慢时，即完成栓塞，再次行动脉造影判定栓塞效果。干球(粉末状颗粒)，使用前用生理盐水浸泡数分钟还原成湿球；同样用生理盐水冲洗微球一遍，再加入适量的造影剂混均，透视下经导管缓慢注入病灶部位，直到造影剂流速明显减慢时，即完成栓塞，再次行动脉造影判定栓塞效果。
实施例7：制备抗结核药物三联复方微球血管靶向栓塞缓释剂：
一、试剂配制：
1、40g/L载体溶液：
精确称取海藻酸钠(或壳聚糖)粉剂40克，按40g/L的浓度比例，用生理盐水或注射用水溶解，得载体溶液，即海藻酸钠或壳聚糖溶液；
2、药物溶液：
①利福平溶液：
称利福平粉剂10克放乳钵中加20ml注射用水研磨溶解，再用30ml注射用水洗乳钵，混合超声后得利福平溶液；
②异烟肼溶液：
称异烟肼粉剂20克，加注射用水50ml溶解，得异烟肼溶液；
③吡嗪酰胺(或莫西沙星)溶液：
称吡嗪酰胺(或莫西沙星)粉剂30克，加注射用水50ml溶解，得吡嗪酰胺(或莫西沙星)溶液；
3、制备溶液：
将制得的上述药物溶液③和②先合并在一起，然后再和①混合利福平、异烟肼、吡嗪酰胺或莫西沙星的重量配比为1∶2∶4，将三种混合好的药物溶液加入到海藻酸钠溶液中去，磁力搅拌器搅拌均匀，得制备溶液，制备溶液中，药物与载体的重量比为1：5；；
4、钙离子溶液：
精确称取乳酸钙或氯化钙60克，按50g/L的浓度比例，用注射用水溶解，得钙离子溶液；
5、固化溶液：
取钙离子溶液3份，注射用水1份，无水乙醇1份，混合均匀得固化液；(用时临时配)所述的固化液体积比为3∶1∶1；
6、强化溶液：
称取明胶或聚赖氨酸0.8～8克，按0.2～20g/L的浓度比例，用注射用水溶解，得强化溶液；
7、保存液：
采用购得的注射用大豆油或注射用茶油或液体石蜡等；
二、制做微球的仪器：
1、高压静电微球发生仪：
装置包括：高压静电发生器；多个正负电极；不锈钢环；微量注射泵；不同型号的注射器和平头针头；无菌玻璃容器；磁力搅拌器；升降装置；
2、倒置显微镜:
用于观察制得微球粒径大小；
3、电动吸引器:
用于制作微球时液体的吸出；
4、磁力搅拌器:
用于液体的搅拌；
三、微球制备步骤:
1、成球过程：
将上述所得制备溶液吸入50ml注射器中，接好针头，加于微量注射泵上，连接电极，开启高压静电微球发生装置，使每个正负极间产生高电场，当注射泵以恒定速度将制备溶液推出时，电场力克服了海藻酸钠固有的黏滞力和表面张力，使其含药的聚合物溶液分散成一定粒径的雾滴喷射至固化液中，迅速交联成海藻酸钙抗结核药物微球(微胶珠)，待离心或沉淀完全后吸掉上清液，得含抗结核药物复方微球(或微胶珠)。
2、强化过程：
为防止水溶性药物过早释放，本发明采用了强化过程，将制得的带药微球或微胶珠放入强化溶液中，即明胶或聚赖氨酸溶液中，慢速磁力搅拌3～5分钟，弃去上清，得强化后的抗结核药物三联复方微球(微胶珠)。
3、保存方法：
为避免药物微球在应用前的药物丢失，本发明在保存期内采用了油包水的方法，即用注射用的大豆油(或其它植物油，或液体石蜡)保存微球，用时弃去注射用的大豆油(或其它植物油，或液体石蜡)，用生理盐水洗三遍即可植入(注射)体内。干球保存(粉末状颗粒)，将上述所得含抗结核药物复方微球的上层溶液倾析，用冷冻干燥或烘箱干燥法制得干球既得粉末状颗粒,用钴－60照射灭菌，密闭保存，使用前用生理盐水浸泡数分钟还原成湿球；可植入(注射)体内。
4、微球特征：
①其一种微球的特征在于：所述储存在保存液(注射用植物油或液体石蜡)中的含抗结核药物复方微球或微胶珠的粒径规格为：50～100μm、100～200μm、100～300μm、150～450μm、300～500μm、500～720μm、700～900μm或900～1250μm，将上述容器的上层溶液倾析后，用生理盐水冲洗三遍，即时使用；
②其另一种微球的特征在于：将上述所得含抗结核药物复方微球的上层溶液倾析，所得含抗结核药物复方微球经干燥后(用冷冻干燥或烘箱干燥法制得干球)得粉末状颗粒。所述粉末状微粒的粒径范围为30～50μm、50～80μm、50～100μm、100～200μm、100～300μm、150～450μm、300～550μm、500～720μm、700～900μm，干球(粉末状颗粒)，用钴－60照射灭菌，密闭保存，使用前用生理盐水浸泡数分钟还原成湿球,即时使用；
肺外结核病在结核病中较常见，是结核病的重要组成部分。肺外结核由于部位隐匿，临床表现不典型，较不易诊断，容易误诊和漏诊。结核分枝杆菌感染可通过淋巴系或血行途径而导致播散至其它邻近器官或组织，故在结核病控制规划中从不受到重视。因此本发明选择了生物相容性好，天然高分子材料海藻酸钠作为载体，以抗结核药物三联复方微球血管靶向栓塞缓释剂为模型药物，通过处方筛选，体外释放实验和体内研究获得长效释药可生物降解微球血管靶向栓塞制剂。再采用介入放射方法，治疗肺外其他结核，如：甲状腺结核、颈淋巴结结核、心包结核、胸壁结核、胸膜结核等体内其他部位的结核患者，将导管插入靶器官段开口，在X线监视下引入导丝，当导管嵌入血管腔后行动脉造影，根据造影所见，连续摄片证实，固定导管前端，退出导丝，保留导管，选用上述抗结核药物三联复方微球血管靶向栓塞缓释剂的适当粒径范围；将抗结核药物三联复方微球血管靶向栓塞缓释剂(湿球)，用生理盐水冲洗微球三遍，再加入适量的造影剂混均，透视下经导管缓慢注入病灶部位，直到造影剂流速明显减慢时，即完成栓塞，再次行动脉造影判定栓塞效果。干球(粉末状颗粒)，使用前用生理盐水浸泡数分钟还原成湿球；同样用生理盐水冲洗微球一遍，再加入适量的造影剂混均，透视下经导管缓慢注入病灶部位，直到造影剂流速明显减慢时，即完成栓塞，再次行动脉造影判定栓塞效果。
Claims (10)
1.一种含抗结核药物三联复方微球血管靶向栓塞缓释剂，包括载体和药物，其特征在于：所述载体包裹所述药物，所述载体为海藻酸钠或壳聚糖，所述药物为抗结核三联复方药，包括利福平、异烟肼和莫西沙星；所述载体和所述药物的重量比为1:1～50，所述药物中，利福平、异烟肼与莫西沙星的重量比为1:2:4。
2.如权利要求1所述的含抗结核药物三联复方微球血管靶向栓塞缓释剂，其特征在于：以三种抗结核药物利福平、异烟肼及莫西沙星为基质药物溶液，以海藻酸钠或壳聚糖为载体溶液，所述药物溶液和载体溶液混合后得制备溶液，采用高压静电液滴的方式，使每个正负极间产生高电场，当注射泵以恒定速度将制备溶液推出时，电场力克服了海藻酸钠或壳聚糖固有的黏滞力和表面张力，使其含药的聚合物溶液分散成一定粒径的雾滴喷射至固化液中，在钙离子的作用下制得抗结核药物微球。
3.一种含抗结核药物三联复方微球血管靶向栓塞缓释剂的制备方法，包括如下步骤：
(一)试剂配制
(1)载体溶液：精确称取海藻酸钠或壳聚糖粉剂，用生理盐水或注射用水溶解，得载体溶液，即海藻酸钠或壳聚糖溶液；
(2)药物溶液：
①利福平溶液：
称利福平粉剂放乳钵中加部分注射用水研磨溶解，再用余量注射用水洗乳钵，混合后再超声10分钟，得利福平溶液；
②异烟肼溶液：
称异烟肼粉剂，加注射用水溶解，得异烟肼溶液；
③莫西沙星溶液：
称莫西沙星粉剂，加注射用水溶解，得莫西沙星溶液；
(3)制备溶液：
将制得的莫西沙星溶液与异烟肼溶液先合并在一起，然后再和利福平溶液混合，三种混合得到药物溶液，将药物溶液加入到海藻酸钠或壳聚糖溶液中，磁力搅拌器搅拌均匀，得制备溶液；所述的药物溶液中，利福平、异烟肼、莫西沙星的重量比为1:2:4；所述的制备溶液中，药物与海藻酸钠或壳聚糖的重量比为1:1～50；
(4)钙离子溶液：
精确称取乳酸钙或氯化钙，按10～120g/L的浓度，用注射用水溶解，配制钙离子溶液；
(5)固化溶液：
取上述所得的钙离子溶液、注射用水和无水乙醇，混合均匀得固化溶液；
(6)强化溶液：
称取明胶或聚赖氨酸，用注射用水溶解，得明胶或聚赖氨酸溶液，即强化溶液；
(二)微球制备步骤：
(1)成球过程：
将上述所得制备溶液吸入50ml注射器中，接好针头，加于微量注射泵上，连接电极，通过高压静电微球发生仪，使每个正负极间产生高电场，当注射泵以恒定速度将制备溶液推出时，电场力克服了海藻酸钠或壳聚糖固有的黏滞力和表面张力，使其含药的聚合物溶液分散成一定粒径的雾滴喷射至固化溶液中，交联成海藻酸钠或壳聚糖药物微球或微胶珠，待沉淀完全后吸掉上清液，得含抗结核药物复方微球或微胶珠；
(2)强化过程：
将制得的微球或微胶珠放入强化溶液中，慢速磁力搅拌3～5分钟，弃去上清，得强化后的抗结核药物三联复方微球或微胶珠。
4.如权利要求3所述的含抗结核药物三联复方微球血管靶向栓塞缓释剂的制备方法，其特征在于：所述的载体溶液的浓度为10～60g/L，利福平溶液浓度为200g/L，异烟肼溶液浓度为400g/L，莫西沙星溶液浓度为800g/L。
5.如权利要求3所述的含抗结核药物三联复方微球血管靶向栓塞缓释剂的制备方法，其特征在于：所述的固化溶液为钙离子溶液、注射用水和无水乙醇按照体积比3∶1∶1混合均匀得到。
6.如权利要求3所述的含抗结核药物三联复方微球血管靶向栓塞缓释剂的制备方法，其特征在于：所述的明胶或聚赖氨酸溶液浓度为0.2～20g/L。
7.如权利要求3所述的含抗结核药物三联复方微球血管靶向栓塞缓释剂的制备方法，其特征在于：所述的高压静电微球发生仪包括高压静电发生器、多个正负电极、不锈钢环、微量注射泵、不同型号的注射器和平头针头、无菌玻璃容器、磁力搅拌器和升降装置。
8.如权利要求3所述的含抗结核药物三联复方微球血管靶向栓塞缓释剂的制备方法，其特征在于：所述的微球或微胶珠储存在注射用的植物油或液体石蜡中，微球或微胶珠的粒径规格为：50～100μm、100～200μm、100～300μm、150～450μm、300～500μm、500～720μm、700～900μm或900～1250μm，用时弃去植物油或液体石蜡，用生理盐水洗三遍即可植入或注射体内。
9.如权利要求3所述的含抗结核药物三联复方微球血管靶向栓塞缓释剂的制备方法，其特征在于：所述的微球或微胶珠经干燥后，得粉末状颗粒；所述粉末状微粒的粒径范围为30～50μm、50～80μm、50～100μm、100～200μm、100～300μm、150～450μm、300～550μm、500～720μm、700～900μm；用钴-60照射灭菌，密闭保存，使用前用生理盐水浸泡数分钟还原成湿球。
10.权利要求3～9所得含抗结核药物三联复方微球血管靶向栓塞缓释剂在制备用于治疗肺结核、肺结核大咯血、肺结核空洞、肾结核、骨关节结核、生殖器结核、甲状腺结核、颈淋巴结核、心包结核、胸壁结核、胸膜结核和体内其他结核的药物中的应用。
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