CN107550879A - 一种明胶海绵载药微球的制备方法 - Google Patents

Abstract

一种明胶海绵载药微球的制备方法，包括：将医用明胶海绵置于玻璃器皿中，将玻璃器皿放置在高温高压设备内，设定高温高压设备内温度为（134～150）℃、压力为（210～220）kPa，保持（10～15）分钟，取出，冷却后干燥，研磨，用微孔筛筛分选出粒径分布在（40～1200）um之间的微球，得到明胶海绵微球；将制备好的明胶海绵微球和用于治疗实体肿瘤的药物/化疗药物混合，制备得到明胶海绵载药微球。应用于实体肿瘤的介入治疗，能阻断肿瘤的血供，延长药物在肿瘤组织内的存留时间。明胶海绵载药微球用于介入治疗肿瘤既能使药物缓慢释放又能完全降解，是一种理想的载药微球。

Description

一种明胶海绵载药微球的制备方法

技术领域

本发明涉及生物医药材料领域，更具体地说，涉及一种用于介入治疗实体肿瘤的载药微球的制备方法，特别是涉及一种明胶海绵载药微球的制备方法。

背景技术

微创介入医疗技术是21世纪医学领域发展最快的技术之一，介入医学继内科学、外科学之后发展成为医学领域的第三大学科。经导管介入栓塞治疗实体肿瘤成为肿瘤治疗的主要手段，是将药物和一些人工栓塞材料有控制地注入到肿瘤的供血血管内，达到药物治疗的同时控制血流、阻止出血之目的。

国内外用于治疗良、恶性实体肿瘤的进口载药微球产品有：英国BTG的聚乙烯醇微球（DC Bead）、美国麦瑞通的多聚体共聚物乙烯醇钠丙烯酸盐微球（HepaSphere），国内的产品主要有连云港恒瑞制药生产的聚乙烯醇微球(CalliSphere)。三种载药微球的特点是药物缓释完毕后微球不降解，在瘤体内形成永久性栓塞。有文献报道用不降解栓塞微球栓塞子宫动脉治疗子宫肌瘤的患者，2年后在肺组织中发现颗粒或微球，说明永久性栓塞微球有随血流进入静脉的可能性，从而产生异位栓塞。在治疗恶性肿瘤的同时，药物释放完，微球形成永久性栓塞，容易导致肿瘤周围微血管增生明显，而肿瘤的生长主要以外周为主。

长期以来，恶性肿瘤的血管介入治疗首先是灌注化疗药物，然后加固态或液态栓塞材料进行肿瘤供血动脉栓塞。药物的作用由于受到半衰期的影响，对肿瘤组织细胞无法产生持续的杀伤作用，解决化疗药物对肿瘤组织细胞产生持续杀伤作用的最好方法是使药物缓慢释放。蛋白质类化疗药物在体内受到蛋白酶降解容易失去活性。此外，大剂量化疗药物动脉灌注杀伤肿瘤细胞的同时，对人体正常组织细胞亦产生杀伤，导致毒副作用的发生。常见的副作用有：骨髓抑制，胃肠道毒性，免疫抑制等。

因此，研制一种可降解的载药微球，提高药物的半衰期，增强缓释的作用，可以保护蛋白质类药物免受蛋白酶降解而失去活性，同时可以减少化疗药物的副作用，显得尤为必要。

发明内容

鉴于以上情形，为了解决上述技术存在的问题，本发明提出一种明胶海绵载药微球的制备方法，包括：将医用明胶海绵置于玻璃器皿中，将玻璃器皿放置在高温高压设备内，设定高温高压设备内温度为（134～150）℃、压力为（210～220）kPa，保持（10～15）分钟，取出，冷却后干燥，研磨，用微孔筛筛分选出粒径分布在（40～1200）um之间的微球，得到明胶海绵微球；将制备好的明胶海绵微球和用于治疗实体肿瘤的药物/化疗药物混合，制备得到明胶海绵载药微球。

优选地，将用于治疗实体肿瘤的药物用溶剂溶解，将所得到的溶液与所述制备好的明胶海绵微球混合浸润，保持（30～60）分钟后，用喷雾干燥法干燥，筛分选出粒径分布在（40～1200）um之间的载药微球，在无菌条件下包装、钴-60灭菌，得到明胶海绵载药微球。

优选地，将所述制备好的明胶海绵微球和化疗药物混合乳化载药，直接制备成明胶海绵载药微球悬浊液。

优选地，所述混合乳化载药，用2支20ml注射器通过三通相互抽吸充分乳化，形成悬浊液。

优选地，所述混合乳化载药时，在将所述制备好的明胶海绵微球和化疗药物混合之后，并在乳化之前，加入对比剂，所述的对比剂为液态的非离子型对比剂。

优选地，所述用微孔筛筛分选出的微球粒径分布为（40～150）um或（150～300）um或（300～500）um或（500～700）um或（700～900）um或（900～1200）um。

优选地，所述的高温高压设备为脉动真空高压消毒锅/脉动真空高压锅。

优选地，所述的用于治疗实体肿瘤的药物/化疗药物为水溶性或酯溶性化疗药物。

优选地，所述的用于治疗实体肿瘤的药物/化疗药物为水剂或粉剂。

优选地，所述的溶剂为注射用水或生理盐水注射液或葡萄糖注射液。

在采取本发明提出的技术后，根据本发明实施例制备方法及其制备的的明胶海绵载药微球，具有以下有益效果。

1.明胶海绵载药微球经导管直接注入肿瘤组织，栓塞肿瘤血管在肿瘤组织中停留，使药物缓慢释放，相对延长化疗药物半衰期，疗效持久，具有显著的控制药物释放作用。

2.明胶海绵载药微球经导管直接注入肿瘤组织，阻断肿瘤的血供并缓慢释放药物，肿瘤组织局部药物浓度高，有效增强靶区药物累积。

3.明胶海绵载药微球经导管直接注入肿瘤组织，阻断肿瘤的血供并缓慢释放药物，肿瘤组织局部药物浓度高，血液中药物浓度低，使全身毒副作用降低，充分降低药物的毒副作用。

4.明胶海绵载药微球经导管直接注入肿瘤组织，蛋白质类化疗药物在明胶海绵载体的保护下，避免受到蛋白酶降解而失去活性，有效提高药物的稳定性。

5.明胶海绵载药微球既能阻断肿瘤的血供，又能延长药物在肿瘤组织内的存留时间，通过缓慢释放化疗药物作用于肿瘤组织，起到局部化疗的作用，有效地减少全身药物毒副作用，达到双重治疗目的。

6.粒径在40～1200um之间的明胶海绵微球，其栓塞平面在小血管和毛细血管前水平，可以栓塞口径不同的肿瘤血管，既能减少侧支循环的发生，又能有效防止栓塞组织缺血坏死。

7.利用医用明胶海绵作为药物载体，使药物与明胶海绵微球结合一体，可被组织降解吸收，药物释放完毕后，明胶海绵载体被完全降解，被组织吸收代谢，不残留。

8.加入适量对比剂后，可以在经导管或微导管灌注加入对比剂的明胶海绵载药微球时，在DSA设备的引导下，起到路径作用，使载药微球直达肿瘤组织区域，使明胶海绵载药微球注入可控。

9.制备工艺、制备途径、制备过程对环境不产生污染。

具体实施方式

下面将对本发明的各个优选的实施方式进行描述。提供以下的描述以帮助对由权利要求及其等价物所限定的本发明的示例实施方式的理解，其包括帮助理解的各种具体细节，但它们只能被看作是示例性的。因此，本领域技术人员将认识到，可对这里描述的实施方式进行各种改变和修改，而不脱离本发明的范围和精神。而且，为了使说明书更加清楚简洁，将省略对本领域熟知功能和构造的详细描述。

实施例一

将18×6×1cm医用明胶海绵置于玻璃器皿中，将玻璃器皿放置在脉动真空高压消毒锅内，达到设定温度（134～150）℃、压力（210～220）kPa，保持（10～15）分钟，取出，冷却后干燥，研磨，筛分选出粒径分布在（40～150）um之间的微球，得到微球粒径分布在（40～150）um的明胶海绵微球。将治疗实体肿瘤的药物用溶剂溶解，将溶液与制备好的明胶海绵微球混合，放置60分钟，用喷雾干燥法干燥，筛分，得到（40～150）um的明胶载药微球，在无菌条件下包装、钴-60灭菌。

实施例二

将18×6×1cm医用明胶海绵置于玻璃器皿中，将玻璃器皿放置在脉动真空高压消毒锅内，达到设定温度（134～150）℃、压力（210～220）kPa，保持（10～15）分钟，取出，冷却后干燥，研磨，筛分选出粒径分布在（150～300）um之间的微球，得到微球粒径分布在（150～300）um的明胶海绵微球。将治疗实体肿瘤的药物用溶剂溶解，将溶液与制备好的明胶海绵微球混合，放置60分钟，用喷雾干燥法干燥，筛分，得到（150～300）um的明胶载药微球，在无菌条件下包装、钴-60灭菌。

实施例三

将18×6×1cm医用明胶海绵置于玻璃器皿中，将玻璃器皿放置在脉动真空高压消毒锅内，达到设定温度（134～150）℃、压力（210～220）kPa，保持（10～15）分钟，取出，冷却后干燥，研磨，筛分选出粒径分布在（300～500）um之间的微球，得到微球粒径分布在（300～500）um的明胶海绵微球。将治疗实体肿瘤的药物用溶剂溶解，将溶液与制备好的明胶海绵微球混合，放置60分钟，用喷雾干燥法干燥，筛分，得到（300～500）um的明胶载药微球，在无菌条件下包装、钴-60灭菌。

实施例四

将18×6×1cm医用明胶海绵置于玻璃器皿中，将玻璃器皿放置在脉动真空高压消毒锅内，达到设定温度（134～150）℃、压力（210～220）kPa，保持（10～15）分钟，取出，冷却后干燥，研磨，筛分选出粒径分布在（500～700）um之间的微球，得到微球粒径分布在（500～700）um的明胶海绵微球。将治疗实体肿瘤的药物用溶剂溶解，将溶液与制备好的明胶海绵微球混合，放置60分钟，用喷雾干燥法干燥，筛分，得到（500～700）um的明胶载药微球，在无菌条件下包装、钴-60灭菌。

实施例五

将18×6×1cm医用明胶海绵置于玻璃器皿中，将玻璃器皿放置在脉动真空高压消毒锅内，达到设定温度（134～150）℃、压力（210～220）kPa，保持（10～15）分钟，取出，冷却后干燥，研磨，筛分选出粒径分布在（700～900）um之间的微球，得到微球粒径分布在（700～900）um的明胶海绵微球。将治疗实体肿瘤的药物用溶剂溶解，将溶液与制备好的明胶海绵微球混合，放置60分钟，用喷雾干燥法干燥，筛分，得到（700～900）um的明胶载药微球，在无菌条件下包装、钴-60灭菌。

实施例六

将18×6×1cm医用明胶海绵置于玻璃器皿中，将玻璃器皿放置在脉动真空高压消毒锅内，达到设定温度（134～150）℃、压力（210～220）kPa，保持（10～15）分钟，取出，冷却后干燥，研磨，筛分选出粒径分布在（900～1200）um之间的微球，得到微球粒径分布在（900～1200）um的明胶海绵微球。将治疗实体肿瘤的药物用溶剂溶解，将溶液与制备好的明胶海绵微球混合，放置60分钟，用喷雾干燥法干燥，筛分，得到（900～1200）um的明胶载药微球，在无菌条件下包装、钴-60灭菌。

实施例七

将18×6×1cm医用明胶海绵置于玻璃器皿中，将玻璃器皿放置在脉动真空高压消毒锅内，达到设定温度（134～150）℃、压力（210～220）kPa，保持（10～15）分钟，取出，冷却后干燥，研磨，筛分选出粒径分布在（40～500）um之间的微球，得到微球粒径分布在（40～500）um的明胶海绵微球。将治疗恶性肿瘤的化疗药物用溶剂溶解，选取一定粒径范围和一定量的明胶海绵微球与溶解后的药物溶液混合，加入少量非离子对比剂如碘伏醇、碘海醇等，配制成20ml悬浊液，用20ml注射器抽吸完，并与另一支外接三通的20ml注射器通过三通相连接，互相抽吸乳化，制备成悬浊液。使用时，在介入治疗术中直接经导管缓慢注入。

明胶海绵由于对创面渗血有止血作用，一般用于创伤止血。明胶海绵具有大面积吸水表面，吸水量可达本品体积的30倍以上，将整个海绵贴敷于创伤表面，可以吸入比本身重量大数倍的血流量的血液，并像一个铸模似的使血液在其内凝固。明胶海绵本身则可在4～6周内被抗体吸收，因此可以留置体腔内或创腔内，与组织接触不产生过分的瘢痕组织及不良的纤维化反应。目前明胶海绵微球已作为靶向栓塞材料应用在动脉栓塞治疗领域，亦有望成为一种理想的药物载体，但利用医用明胶海绵制备明胶海绵载药微球的方法尚未见相关文献报道。

根据上述本发明实施例的明胶海绵载药微球的制备方法，通过将医用明胶海绵在一定的温度、压力、时间条件下，制备成明胶海绵微球，其吸水力在10倍以上；然后与不同半衰期和不同代谢时间的药物相匹配，通过浸润法或直接乳化法进行载药制备成不同降解、吸收时间的明胶海绵载药微球。通过调节不同的温度、压力和时间，制备出30天、60天、90天甚至更长时间完全降解吸收的各种大小规格的明胶海绵载药微球。通过控制载药微球的直径，达到靶向给药的目的，减少药物对正常细胞的杀伤作用。应用于实体肿瘤的介入治疗，能阻断肿瘤的血供，延长药物在肿瘤组织内的存留时间，可缓慢释放化疗药物作用于肿瘤组织，起到局部化疗的作用，不残留，有效地减少全身化疗毒副作用，达到双重治疗目的。作为医用材料和药物，对人体至关重要的是生物安全，明胶海绵载药微球用于介入治疗肿瘤既能使药物缓慢释放又能完全降解，是一种理想的载药微球。

以上对本发明进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。

通过以上的实施方式的描述，本领域的技术人员可以清楚地了解到本发明可实施。当然，以上所列的情况仅为示例，本发明并不仅限于此。本领域的技术人员应该理解，根据本发明技术方案的其他变形或简化，都可以适当地应用于本发明，并且应该包括在本发明的范围内。

Claims (10)

1.一种明胶海绵载药微球的制备方法，包括：将医用明胶海绵置于玻璃器皿中，将玻璃器皿放置在高温高压设备内，设定高温高压设备内温度为(134～150)℃、压力为(210～220)kPa，保持(10～15)分钟，取出，冷却后干燥，研磨，用微孔筛筛分选出粒径分布在(40～1200)um之间的微球，得到明胶海绵微球；将制备好的明胶海绵微球和用于治疗实体肿瘤的药物/化疗药物混合，制备得到明胶海绵载药微球。

2.根据权利要求1所述的一种明胶海绵载药微球的制备方法，其特征在于，将用于治疗实体肿瘤的药物用溶剂溶解，将所得到的溶液与所述制备好的明胶海绵微球混合浸润，保持(30～60)分钟后，用喷雾干燥法干燥，筛分选出粒径分布在(40～1200)um之间的载药微球，在无菌条件下包装、钴-60灭菌，得到明胶海绵载药微球。

3.根据权利要求1所述的一种明胶海绵载药微球的制备方法，其特征在于，将所述制备好的明胶海绵微球和化疗药物混合乳化载药，直接制备成明胶海绵载药微球悬浊液。

4.根据权利要求3所述的一种明胶海绵载药微球的制备方法，其特征在于，所述混合乳化载药，用2支20ml注射器通过三通相互抽吸充分乳化，形成悬浊液。

5.根据权利要求3所述的一种明胶海绵载药微球的制备方法，其特征在于，所述混合乳化载药时，在将所述制备好的明胶海绵微球和化疗药物混合之后，并在乳化之前，加入对比剂，所述的对比剂为液态的非离子型对比剂。

6.根据权利要求1所述的一种明胶海绵载药微球的制备方法，其特征在于，所述用微孔筛筛分选出的微球粒径分布为(40～150)um或(150～300)um或(300～500)um或(500～700)um或(700～900)um或(900～1200)um。

7.根据权利要求1所述的一种明胶海绵载药微球的制备方法，其特征在于，所述的高温高压设备为脉动真空高压消毒锅/脉动真空高压锅。

8.根据权利要求1所述的一种明胶海绵载药微球的制备方法，其特征在于，所述的用于治疗实体肿瘤的药物/化疗药物为水溶性或酯溶性化疗药物。

9.根据权利要求1所述的一种明胶海绵载药微球的制备方法，其特征在于，所述的用于治疗实体肿瘤的药物/化疗药物为水剂或粉剂。

10.根据权利要求2所述的一种明胶海绵载药微球的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为注射用水或生理盐水注射液或葡萄糖注射液。