CN111150879A - 一种促凝血和x光显影栓塞剂及其制备方法和应用 - Google Patents

一种促凝血和x光显影栓塞剂及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明具体涉及一种促凝血和X光显影栓塞剂及其制备方法和应用，属于肿瘤介入栓塞医疗器械领域，本发明实施例提供的促凝血和X光显影栓塞剂的制备方法，步骤简单，微球球形度高，生物安全性好，适合工业化生产；其中，微球粒径在100～300μm；本发明实施例提供的促凝血和X光显影栓塞剂在X光下具有长期显影的效果，便于手术实时观察及术后检查栓塞的效果，避免了手术误栓及复查时再次注射造影剂，提高了栓塞的可操作性和栓塞效率；同时，本发明实施例提供的促凝血和X光显影栓塞剂将凝血酶共价负载于栓塞微球表面，能够有效促进血栓形成，避免了栓塞过程中栓塞微球的返流，提高了栓塞的安全性及栓塞效果。

Description

一种促凝血和X光显影栓塞剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于肿瘤介入栓塞医疗器械领域，具体涉及一种促凝血和X光显影栓塞剂及其 制备方法和应用。
背景技术
经导管动脉栓塞术(Transcatheter arterial embolization，TAE)是继手术切除、 放疗、化疗和微波(射频)消融等之后逐步发展起来的一种新型治疗恶性肿瘤的有效而安 全的治疗方法。其基本过程是在X光引导下，经导管选择或超选择插入到肿瘤供血动脉，注入栓塞材料，通过阻断肿瘤供血供氧而达到使肿瘤组织坏死的目的。目前，临床上常将含碘显影剂与栓塞材料混匀后通过导管注射到靶血管而判断栓塞的效果，而在临床手术操作的过程中含碘显影剂随着血液流失较快，需要不断进行注射显影剂引导栓塞过程，这样不可避免对血管造成刺激和增加了手术操作的繁琐性。此外，对于患有甲状腺疾病的病人并不适合用这种液体的含碘显影剂。因此，为了增加手术过程中的可操作性和栓塞的效果，有必要发展一种具有X光显影功能的栓塞剂。另一方面，临床上在进行介入栓塞的过 程中时常会出现栓塞材料的返流，容易造成误栓和栓塞效果的不稳定。
发明内容
鉴于上述问题，提出了本发明以便提供一种克服上述问题或者至少部分地解决上述问 题的促凝血和X光显影栓塞剂及其制备方法和应用。
本发明实施例提供一种促凝血和X光显影栓塞剂的制备方法，包括：
调节硫酸盐溶液的pH值至＞7，获得碱性硫酸盐溶液；
在搅拌条件下，将所述碱性硫酸盐溶液滴加到钡盐溶液中进行反应，获得第一反应 物；
调节所述第一反应物的pH值至7-8后，依次进行陈化和离心处理，获得硫酸钡纳米粒子；
将酸性条件下质子化的壳聚糖和聚乙烯醇溶液混合，获得PVA/CS溶液；
将所述硫酸钡纳米粒子和所述PVA/CS溶液混合并分散，获得混合相物质；
将油相进行乳化，获得乳化油相物质；
将所述混合相物质和所述乳化油相物质混合并搅拌，获得S/W/O乳液；
向所述S/W/O乳液中依次加入乙醚饱和的戊二醛水溶液和盐酸水溶液，升温进行交联 反应，获得第二反应物；
将所述第二反应物进行离心处理，获得BaSO4/PVA/CS微球；
在所述BaSO4/PVA/CS微球表面接枝羧酸根基团，获得表面羧基化BaSO4/PVA/CS微球；
在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDC和N-羟基琥珀酰亚胺NHS作用下，将凝血酶和所述表面羧基化BaSO4/PVA/CS微球进行共价交联反应，获得促凝血和X 光显影栓塞剂。
可选的，所述调节硫酸盐溶液的pH值至＞7，获得碱性硫酸盐溶液，包括：
调节硫酸盐溶液的pH值至10，获得碱性硫酸盐溶液；所述硫酸盐溶液的摩尔浓度为 0.2-1mol/L，所述硫酸盐包括如下至少一种：硫酸铵、硫酸钠、硫酸钾、硫酸镁；
所述在搅拌条件下，将所述碱性硫酸盐溶液滴加到钡盐溶液中进行反应，获得第一反 应物，包括：
在转速≥600rpm的搅拌条件下，将所述碱性硫酸盐溶液滴加到钡盐溶液中，并在4- 40℃温度下反应0.5-6h，获得第一反应物；所述钡盐溶液的摩尔浓度为0.2-1mol/L，所述钡盐包括如下至少一种：氯化钡、硝酸钡；
可选的，所述碱性硫酸盐溶液和钡盐溶液的摩尔比为1.5∶1-1∶1。
可选的，所述将酸性条件下质子化的壳聚糖和聚乙烯醇溶液混合，获得PVA/CS溶液，包括：
将酸性条件下质子化的壳聚糖和质量浓度为30-100mg/mL的聚乙烯醇溶液混合，获 得PVA/CS溶液；所述PVA/CS溶液中，壳聚糖CS的质量分数为2-10％；
所述将所述硫酸钡纳米粒子和所述PVA/CS溶液混合并分散，获得混合相物质，包括：
将所述硫酸钡纳米粒子和所述PVA/CS溶液混合并分散，获得混合相物质；所述混合 相物质中，硫酸钡纳米粒子的质量分数为10-30％。
可选的，所述将油相进行乳化，获得乳化油相物质，包括：
将油相进行乳化，获得乳化油相物质；所述油相包括如下至少一种：正庚烷、石油醚。
所述将所述混合相物质和所述乳化油相物质混合并搅拌，获得S/W/O乳液，包括：
将所述混合相物质和所述乳化油相物质混合并搅拌，获得S/W/O乳液；所述混合相物 质和所述乳化油相物质的体积比为1∶4-1∶8。
可选的，所述向所述S/W/O乳液中依次加入乙醚饱和的戊二醛水溶液和盐酸水溶液， 升温进行交联反应，获得第二反应物，包括：
向所述S/W/O乳液中依次加入乙醚饱和 的戊二醛水溶液和盐酸水溶液，升温至40-65℃进行交联反应，获得第二反应物；所述乙 醚饱和的戊二醛水溶液中，戊二醛的质量分数为2-5％，所述盐酸水溶液中，盐酸的摩尔浓 度为0.5-2mol/L；
所述将所述第二反应物进行离心处理，获得BaSO4/PVA/CS微球，包括：
将所述第二反应物进行离心、洗涤、冷冻干燥和筛分处理，获得BaSO4/PVA/CS微球。
可选的，所述在所述BaSO4/PVA/CS微球表面接枝羧酸根基团，获得表面羧基化BaSO4/PVA/CS微球，包括：
将BaSO4/PVA/CS(硫酸钡/聚乙烯醇/壳聚糖)复合微球在25-60℃下溶胀至少30min 后，加入丁二酸酐和4-二甲氨基吡啶，在30-60℃下反应12-48h，在所述BaSO4/PVA/CS 微球表面接枝羧酸根基团，获得第三反应物，依次用丙酮、甲醇和去离子洗涤所述第三反 应物，洗净后进行冷冻干燥，获得表面羧基化BaSO4/PVA/CS微球。
可选的，所述在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDC和N-羟基琥珀酰亚 胺NHS作用下，将凝血酶和所述表面羧基化BaSO4/PVA/CS微球进行共价交联反应，获得促凝血和X光显影栓塞剂，包括：
将所述表面羧基化BaSO4/PVA/CS微球溶于溶剂中后，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙 基碳二亚胺盐酸盐EDC和N-羟基琥珀酰亚胺NHS，并调节pH为4-5.5，活化处理0.5-2 h后，去除溶剂，获得表面活化的羧基化BaSO4/PVA/CS微球；
将凝血酶溶液和所述表面活化的羧基化BaSO4/PVA/CS微球混合，在37℃温度下共价 交联1-3h后，获得第四反应物，将所述第四反应物依次进行洗涤和冷冻干燥，获得促凝血和X光显影栓塞剂。
基于同一发明构思，本发明实施例还提供一种促凝血和X光显影栓塞剂，由上述促凝 血和X光显影栓塞剂的制备方法制得。
基于同一发明构思，本发明实施例还提供一种促凝血和X光显影栓塞剂的应用，将上 述促凝血和X光显影栓塞剂应用于介入止血、血管畸形和恶性肿瘤中。
本发明实施例中的一个或多个技术方案，至少具有如下技术效果或优点：
1、本发明实施例提供的促凝血和X光显影栓塞剂的制备方法，步骤简单，微球球形度高，生物安全性好，适合工业化生产；其中，微球粒径在100～300μm；
2、本发明实施例提供的促凝血和X光显影栓塞剂的栓塞微球在X光下具有长期显影 的效果，便于手术实时观察及术后检查栓塞的效果，避免了手术误栓及复查时再次注射造 影剂，提高了栓塞的可操作性和栓塞效率；
3、本发明实施例提供的促凝血和X光显 影栓塞剂将凝血酶共价负载于栓塞微球表面，能够有效促进血栓形成，避免了栓塞微球的 返流，提高了栓塞安全性及栓塞效果。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，而可 依照说明书的内容予以实施，并且为了让本发明的上述和其它目的、特征和优点能够更明 显易懂，以下特举本发明的具体实施方式。
附图说明
通过阅读下文优选实施方式的详细描述，各种其他的优点和益处对于本领域普通技术 人员将变得清楚明了。附图仅用于示出优选实施方式的目的，而并不认为是对本发明的限 制。而且在整个附图中，用相同的参考图形表示相同的部件。在附图中：
图1是本发明实施例中促凝血和X光显影栓塞剂的制备方法的流程图；
图2是本发明实施例1制备的硫酸钡纳米粒子TEM(a)，FESEM(b)图及粒径统计 分布图(c)；
图3是本发明实施例2制备的硫酸钡/聚乙烯醇/壳聚糖(BaSO4/PVA/CS)(a1,a2),10％ 硫酸钡/聚乙烯醇/壳聚糖(BaSO4/PVA/CS)(b1,b2),20％硫酸钡/聚乙烯醇/壳聚糖(BaSO4/PVA/CS)(c1,c2)及30％硫酸钡/聚乙烯醇/壳聚糖(BaSO4/PVA/CS)(d1,d2)微 球的表面FESEM图；
图4是本发明是本发明实施例2制备的硫酸钡/聚乙烯醇/壳聚糖(BaSO4/PVA/CS)(a1, a2),10％硫酸钡/聚乙烯醇/壳聚糖(BaSO4/PVA/CS)(b1,b2),20％硫酸钡/聚乙烯醇/壳聚 糖(BaSO4/PVA/CS)(c1,c2)及30％硫酸钡/聚乙烯醇/壳聚糖(BaSO4/PVA/CS)(d1,d2)微球的截面FESEM图；
图5是本发明实施例2制备的20％硫酸钡/聚乙烯醇/壳聚糖(BaSO4/PVA/CS)微球的 EDS面扫图；
图6是本发明实施例2制备的不同比例硫酸钡纳米粒子掺杂的聚乙烯醇/壳聚糖(BaSO4/PVA/CS)微球的XRD图谱；
图7是本发明实施例2制备的20％硫酸钡/聚乙烯醇/壳聚糖(BaSO4/PVA/CS)微球的 细胞毒性测试结果(CCK-8法)；
图8是本发明实施例2制备的20％硫酸钡/聚乙烯醇/壳聚糖(BaSO4/PVA/CS)微球与 人血管平滑肌细胞孵育培养不同天数的Live/Dead染色图；
图9是本发明实施例2制备的不同硫酸钡纳米粒子掺杂的聚乙烯醇/壳聚糖(BaSO4/PVA/CS)微球的X光不透过性测试结果；
图10是本发明实施例3制备的20％硫酸 钡/聚乙烯醇/壳聚糖(BaSO4/PVA/CS)复合微球修饰凝血酶前后的FESEM图；
图11是本发明实施例3制备的20％硫酸钡/聚乙烯醇/壳聚糖(BaSO4/PVA/CS)复合微球修饰凝血酶前后的XPS图谱；
图12是本发明实施例3制备的20％硫酸钡/聚乙烯醇/壳聚糖(BaSO4/PVA/CS)复合微 球未修饰凝血酶和修饰凝血酶的体外促凝血实验结果；
图13是本发明实施例3制备的凝血酶共价负载的20％硫酸钡/聚乙烯醇/壳聚糖(BaSO4/PVA/CS)复合微球促全血凝集的FESEM图；
图14是本发明实施例3制备的凝血酶共价负载的20％硫酸钡/聚乙烯醇/壳聚糖(BaSO4/PVA/CS)复合微球促血小板粘附的FESEM图；
图15是本发明实施例3制备的凝血酶共价负载的20％硫酸钡/聚乙烯醇/壳聚糖(BaSO4/PVA/CS)复合微球促血纤维蛋白形成的FESEM图。
具体实施方式
下文将结合具体实施方式和实施例，具体阐述本发明，本发明的优点和各种效果将由 此更加清楚地呈现。本领域技术人员应理解，这些具体实施方式和实施例是用于说明本发 明，而非限制本发明。
在整个说明书中，除非另有特别说明，本文使用的术语应理解为如本领域中通常所使 用的含义。因此，除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域 技术人员的一般理解相同的含义。若存在矛盾，本说明书优先。
除非另有特别说明，本发明中用到的各种原材料、试剂、仪器和设备等，均可通过市 场购买得到或者可通过现有方法制备得到。
还需要说明的是，本发明中的术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非 排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设 备所固有的要素。
同时，本发明中的术语“第一”、“第二”等，不表示任何顺序或次数，可将这些单 词解释为名称。
聚乙烯醇(PVA)微球或泡沫因其具有良好的热学和化学稳定性，生物相容性好及无 免疫原性等特性，是常用于肿瘤治疗的一种永久型栓塞剂。BaSO4纳米颗粒在X光下具有可视性及生物安全性良好，因此可以考虑将BaSO4纳米颗粒物理包埋于PVA微球中制备成一种X光显影微球。常用于制备PVA微球的方法为乳化化学交联法，为了获得直径逐步增 加的PVA微球(如100-300，300-500μm)，通常增加PVA溶液的浓度或者降低搅拌转速，而不可避免增加了溶液的剪切粘度且 PVA聚合物之间存在氢键之间的相互作用力(H.Wang，M.Lin，D.Chen，Z.Dong，Z.Yang and J. Zhang，Powder.Technol.，2018，331，310-321.)，制备出的微球通常溶于团聚。为了克服这个 难题，可以将酸性条件下质子化的壳聚糖(CS)引入PVA基质中，这样掺杂少量的CS使 得PVA/CS复合微球因为静电排斥力而能够较好的分散。
此外，临床进行栓塞的过程中时常出现栓塞材料的返流，容易造成误栓。解决方法之 一即对栓塞材料进行改性，使其进入到靶向部位后立即形成血栓，从而到达充分堵塞血管 目的的同时避免栓塞材料返流。凝血酶是一种高度专一的丝氨酸蛋白水解酶，它的功能是 催化血液中的纤维蛋白原转化为纤维蛋白，并且促进血小板的凝集，从而加速血液的凝固。因此，在栓塞材料表面进行凝血酶共价修饰，期望构建具有促凝血功能的栓塞材料， 从而提高栓塞效率和安全性。
本发明实施例中的技术方案为解决上述技术问题，总体思路如下：
参照图1，本实施例提供一种促凝血和X光显影栓塞剂的制备方法，包括：
调节硫酸盐溶液的pH值至＞7，获得碱性硫酸盐溶液；
在搅拌条件下，将所述碱性硫酸盐溶液滴加到钡盐溶液中进行反应，获得第一反应 物：
调节所述第一反应物的pH值至7-8后，依次进行陈化和离心处理，获得硫酸钡纳米粒子；
将酸性条件下质子化的壳聚糖和聚乙烯醇溶液混合，获得PVA/CS溶液；
将所述硫酸钡纳米粒子和所述PVA/CS溶液混合并分散，获得混合相物质；
将油相进行乳化，获得乳化油相物质；
将所述混合相物质和所述乳化油相物质混合并搅拌，获得S/W/O乳液；
向所述S/W/O乳液中依次加入乙醚饱和的戊二醛水溶液和盐酸水溶液，升温进行交联 反应，获得第二反应物；
将所述第二反应物进行离心处理，获得BaSO4/PVA/CS微球；
在所述BaSO4/PVA/CS微球表面接枝羧酸根基团，获得表面羧基化BaSO4/PVA/CS微球；
在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDC和N-羟基琥珀酰亚胺NHS作用下，将凝血酶和所述表面羧基化BaSO4/PVA/CS微球进行共价交联反应，获得促凝血和X 光显影栓塞剂。
BaSO4/PVA/CS微球表面进行了丁二酸酐 修饰后引入了羧基，而凝血酶本身具有丰富的氨基，利用EDC和NHS作为交联剂使表面羧 基化的BaSO4/PVA/CS微球与凝血酶进行了酰胺反应，从而将凝血酶共价偶联在微球表 面。
凝血酶是一种丝氨酸蛋白酶，也是血液凝血级联反应中的主要效应蛋白酶。它能够通 过激活血小板，催化血纤维蛋白原转化为血纤维蛋白，形成纤维蛋白网络结构，与血小 板，血细胞一起生成凝血块。而凝血过程中释放的凝血因子会进一步促进血小板的聚集和 激活(G.Cimmino，F.Salvatore and P.Golino，J.Thrombo.Cir，2017，3，1)。
BaSO4纳米颗粒中的钡元素原子序数较大，可以吸收X射线，因此具有X光不透过性。将其包覆于PVA/CS中后，微球具有X射线显影的能力，有利于在X光下直视微球在 血管中的走行，栓塞效果的观察及术后复查。
本实施例中，BaSO4/PVA/CS是硫酸钡/聚乙烯醇/壳聚糖的简称。
本实施例中，S/W/O乳液是指固相、液相和油相三相共存的乳液。
本实施例中，酸性条件下质子化的壳聚糖是指将质子化的壳聚糖用1％的醋酸进行溶解 而得。
在一些可选的实施例中，所述调节硫酸盐溶液的pH值至＞7，获得碱性硫酸盐溶液， 包括：
调节硫酸盐溶液的pH值至10，获得碱性硫酸盐溶液；所述硫酸盐溶液的摩尔浓度为 0.2-1mol/L，所述硫酸盐包括如下至少一种：硫酸铵、硫酸钠、硫酸钾、硫酸镁；
所述在搅拌条件下，将所述碱性硫酸盐溶液滴加到钡盐溶液中进行反应，获得第一反 应物，包括：
在转速≥600r/min的搅拌条件下，将所述碱性硫酸盐溶液滴加到钡盐溶液中，并在 4-40℃温度下反应0.5-6h，获得第一反应物；所述钡盐溶液的摩尔浓度为0.2-1mol/L，所述钡盐包括如下至少一种：氯化钡、硝酸钡；
在一些可选的实施例中，所述碱性硫酸盐溶液和钡盐溶液的摩尔比为1∶1.5-1∶1。
在一些可选的实施例中，所述将酸性条件下质子化的壳聚糖和聚乙烯醇溶液混合，获 得PVA/CS溶液，包括：
将酸性条件下质子化的壳聚糖和质量浓度为30-100mg/mL的聚乙烯醇溶液混合，获 得PVA/CS溶液；所述PVA/CS溶液中，壳聚糖CS的质量分数为2-10％；
所述将所述硫酸钡纳米粒子和所述PVA/CS溶液混合并分散，获得混合相物质，包括：
将所述硫酸钡纳米粒子和所述PVA/CS溶 液混合并分散，获得混合相物质；所述混合相物质中，硫酸钡纳米粒子的质量分数为10- 30％。
在一些可选的实施例中，所述将油相进行乳化，获得乳化油相物质，包括：
将油相进行乳化，获得乳化油相物质；所述油相包括如下至少一种：正庚烷、石油醚。
所述将所述混合相物质和所述乳化油相物质混合并搅拌，获得S/W/O乳液，包括：
将所述混合相物质和所述乳化油相物质混合并搅拌，获得S/W/O乳液；所述混合相物 质和所述乳化油相物质的体积比为1∶4-1∶8。
在一些可选的实施例中，所述向所述S/W/O乳液中依次加入乙醚饱和的戊二醛水溶液 和盐酸水溶液，升温进行交联反应，获得第二反应物，包括：
向所述S/W/O乳液中依次加入乙醚饱和的戊二醛水溶液和盐酸水溶液，升温至40-65℃进行交联反应，获得第二反应物；所述乙醚饱和的戊二醛水溶液中，戊二醛的质量 分数为2-5％，所述盐酸水溶液中，盐酸的摩尔浓度为0.5-2mol/L；
所述将所述第二反应物进行离心处理，获得BaSO4/PVA/CS微球，包括：
将所述第二反应物进行离心、洗涤、冷冻干燥和筛分处理，获得BaSO4/PVA/CS微球。
在一些可选的实施例中，所述在所述BaSO4/PVA/CS微球表面接枝羧酸根基团，获得表 面羧基化BaSO4/PVA/CS微球，包括：
将BaSO4/PVA/CS(硫酸钡/聚乙烯醇/壳聚糖)复合微球在25-60℃下溶胀至少30min 后，加入丁二酸酐和4-二甲氨基吡啶，在30-60℃下反应12-48h，在所述BaSO4/PVA/CS 微球表面接枝羧酸根基团，获得第三反应物，依次用丙酮、甲醇和去离子洗涤所述第三反 应物，洗净后进行冷冻干燥，获得表面羧基化BaSO4/PVA/CS微球。
在一些可选的实施例中，所述在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDC和 N-羟基琥珀酰亚胺NHS作用下，将凝血酶和所述表面修饰的BaSO4/PVA/CS微球进行共价交 联反应，获得促凝血和X光显影栓塞剂，包括：
将所述表面羧基化BaSO4/PVA/CS微球溶于溶剂中后，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙 基碳二亚胺盐酸盐EDC和N-羟基琥珀酰亚胺NHS，并调节pH为4-5.5，活化处理0.5-2 h后，去除溶剂，获得表面活化的羧基化BaSO4/PVA/CS微球；
将凝血酶溶液和所述表面活化的羧基化BaSO4/PVA/CS微球混合，在37℃温度下共价 交联1-3h后，获得第四反应物，将所述第四反应物依次进行洗涤和冷冻干燥，获得促凝血和X光显影栓塞剂。
基于同一发明构思，本实施例还提供一 种促凝血和X光显影栓塞剂，由上述促凝血和X光显影栓塞剂的制备方法制得。
基于同一发明构思，本实施例还提供一种促凝血和X光显影栓塞剂的应用，将上述促 凝血和X光显影栓塞剂应用于介入止血、血管畸形和恶性肿瘤中。
下面将结合实施例和实验数据，对本发明实施例提供的促凝血和X光显影栓塞剂及其 制备方法、应用进行详细说明。
实施例1
分别配制0.5mol/L的氯化钡和0.5mol/L的硫酸铵，硫酸铵用氨水调节pH为10 后，在快速搅拌下缓慢滴加氯化钡溶液中，硫酸钡纳米粒子立即形成并出现白色浑浊 液，反应结束后调节pH为7-8后离心清洗得到硫酸钡纳米粒子。通过透射电镜(TEM) 和场发射扫描电镜(FESEM)对所制备的纳米粒子进行观察并进行粒径统计分析。由附 图1(2)所示，纳米粒子分散性良好，其平均粒径为81.70nm。
实施例2
将PVA粉末加入水溶液中加热处理配制50mg/mL的PVA水溶液，同时将CS粉末溶 解于1％的醋酸溶液中，将CS与PVA按照质量比为5∶95进行混合，得到PVA/CS混合溶 液作为乳化交联的水相，Span80预乳化的正庚烷作为油相，将硫酸钡纳米粒子按照质量百 分比为10％，20％和30％加入，剧烈搅拌并超声30min后缓慢滴加到正庚烷中，乳化30 min后加入3mL乙醚饱和的戊二醛和2mL 1mol/L的盐酸进行化学交联5h，反应温度 设置为55℃。反应结束后，分别用石油醚，乙醇和去离子分别清洗3次，之后用4％的甘 氨酸去除残留的甘氨酸，去离子水清洗后冷冻干燥，最后用100和300μm孔径的标准筛 筛分获得所需粒径分布的微球。FESEM结果显示，硫酸钡/聚乙烯醇/壳聚糖 (BaSO4/PVA/CS)复合微球形貌规则，球形度高，且无硫酸钡纳米颗粒残留在微球表面 (附图3)。从微球截面可见硫酸钡纳米粒子在微球中分布，且随着硫酸钡纳米粒子掺杂 量的增加，硫酸钡纳米粒子在微球截面中含量增加，如附图4中箭头所示。从EDS面扫可 知钡、硫元素的均匀分布(附图5)。XRD分析结果也证实了硫酸钡纳米粒子在PVA/CS中 的复合情况，随着硫酸钡纳米粒子掺杂量的增加，其特征结晶峰在复合微球中强度越大 (附图5)。从细胞相容性测试的结果得知，复合微球的细胞相容性良好，并无细胞毒性效 应，而对照组(0.64％)表现出显著的细胞毒性(附图7，8)。复合微球X光不透过性测试 的结果表明，随着硫酸钡纳米粒子含量增加，其X光不透过性增加(附图9)。
实施例3
将1g硫酸钡/聚乙烯醇./壳聚糖复合微球在去离子水中溶胀30min，后加入1.5g丁二酸酐和0.2g的4-二甲氨基吡啶(DMAP)，整个反应体系在30-60℃下反应12-48h，反应完成后依次用丙酮，甲醇和去 离子分别清洗两次，最后进行冷冻干燥。将丁二酸酐修饰的硫酸钡/聚乙烯醇./壳聚糖复 合微球加入DMSO中，随后加入EDC和NHS，调节pH为5.5进行羧基活化处理1h，活化 处理结束后，移除DMSO，加入1000U/mL的凝血酶溶液，在37℃共价交联1.5h，反复 清洗后冷冻干燥即得。如图10所示，与未负载凝血酶的示，与未负载凝血酶的硫酸钡/ 聚乙烯醇./壳聚糖(改为BaSO4/PVA/CS)复合微球相比，共价接枝凝血酶的复合微球表面 粗糙且均匀分布凝血酶。XPS表征的结果也证实凝血酶修饰的复合微球中N的含量增加 (附图11)。通过倒置法检测微球的促血液凝集性能，结果表明，凝血酶负载的复合微球在100s即可促进血液的快速凝集(附图12)。从凝血实验的FESEM图可以看出，这种功 能化的微球能够促进全血凝集，血细胞粘附及血纤维蛋白的形成(附图13，14，15)。
尽管已描述了本发明的优选实施例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概 念，则可对这些实施例作出另外的变更和修改。所以，所附权利要求意欲解释为包括优选 实施例以及落入本发明范围的所有变更和修改。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和 范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之 内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (10)

1.一种促凝血和X光显影栓塞剂的制备方法，其特征在于，包括：
调节硫酸盐溶液的pH值至＞7，获得碱性硫酸盐溶液；
在搅拌条件下，将所述碱性硫酸盐溶液滴加到钡盐溶液中进行反应，获得第一反应物；
调节所述第一反应物的pH值至7-8后，依次进行陈化和离心处理，获得硫酸钡纳米粒子；
将酸性条件下质子化的壳聚糖和聚乙烯醇溶液混合，获得PVA/CS溶液；
将所述硫酸钡纳米粒子和所述PVA/CS溶液混合并分散，获得混合相物质；
将油相进行乳化，获得乳化油相物质；
将所述混合相物质和所述乳化油相物质混合并搅拌，获得S/W/O乳液；
向所述S/W/O乳液中依次加入乙醚饱和的戊二醛水溶液和盐酸水溶液，升温进行交联反应，获得第二反应物；
将所述第二反应物进行离心处理，获得BaSO4/PVA/CS微球；
在所述BaSO4/PVA/CS微球表面接枝羧酸根基团，获得表面羧基化BaSO4/PVA/CS微球；
在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDC和N-羟基琥珀酰亚胺作用NHS下，将凝血酶和所述表面羧基化BaSO4/PVA/CS微球进行共价交联反应，获得促凝血和X光显影栓塞剂。
2.根据权利要求1所述的一种促凝血和X光显影栓塞剂的制备方法，其特征在于，所述调节硫酸盐溶液的pH值至＞7，获得碱性硫酸盐溶液，包括：
调节硫酸盐溶液的pH值至10，获得碱性硫酸盐溶液；所述硫酸盐溶液的摩尔浓度为0.2～1mol/L，所述硫酸盐包括如下至少一种：硫酸铵、硫酸钠、硫酸钾、硫酸镁；
所述在搅拌条件下，将所述碱性硫酸盐溶液滴加到钡盐溶液中进行反应，获得第一反应物，包括：
在转速≥600rpm的搅拌条件下，将所述碱性硫酸盐溶液滴加到钡盐溶液中，并在4-40℃温度下反应0.5-6h，获得第一反应物；所述钡盐溶液的摩尔浓度为0.2-1mol/L，所述钡盐包括如下至少一种：氯化钡、硝酸钡。
3.根据权利要求1或2所述的一种促凝血和X光显影栓塞剂的制备方法，其特征在于，所述碱性硫酸盐溶液和钡盐溶液的摩尔比为1.5:1-1:1。
4.根据权利要求1所述的一种促凝血和X光显影栓塞剂的制备方法，其特征在于，所述将酸性条件下质子化的壳聚糖和聚乙烯醇溶液混合，获得PVA/CS溶液，包括：
将酸性条件下质子化的壳聚糖和质量浓度为30-100mg/mL的聚乙烯醇溶液混合，获得PVA/CS溶液；所述PVA/CS溶液中，壳聚糖CS的质量分数为2-10％；
所述将所述硫酸钡纳米粒子和所述PVA/CS溶液混合并分散，获得混合相物质，包括：
将所述硫酸钡纳米粒子和所述PVA/CS溶液混合并分散，获得混合相物质；所述混合相物质中，硫酸钡纳米粒子的质量分数为10-30％。
5.根据权利要求1所述的一种促凝血和X光显影栓塞剂的制备方法，其特征在于，所述将油相进行乳化，获得乳化油相物质，包括：
将油相进行乳化，获得乳化油相物质；所述油相包括如下至少一种：正庚烷、石油醚；
所述将所述混合相物质和所述乳化油相物质混合并搅拌，获得S/W/O乳液，包括：
将所述混合相物质和所述乳化油相物质混合并搅拌，获得S/W/O乳液；所述混合相物质和所述乳化油相物质的体积比为1:4-1:8。
6.根据权利要求1所述的一种促凝血和X光显影栓塞剂的制备方法，其特征在于，所述向所述S/W/O乳液中依次加入乙醚饱和的戊二醛水溶液和盐酸水溶液，升温进行交联反应，获得第二反应物，包括：
向所述S/W/O乳液中依次加入乙醚饱和的戊二醛水溶液和盐酸水溶液，升温至40-65℃进行交联反应，获得第二反应物；所述乙醚饱和的戊二醛水溶液中，戊二醛的质量分数为2-5％，所述盐酸水溶液中，盐酸的摩尔浓度为0.5-2mo l/L；
所述将所述第二反应物进行离心处理，获得PVA/CS微球，包括：
将所述第二反应物进行离心、洗涤、冷冻干燥和筛分处理，获得BaSO4/PVA/CS微球。
7.根据权利要求1所述的一种促凝血和X光显影栓塞剂的制备方法，其特征在于，所述在所述PVA/CS微球表面接枝羧酸根基团，获得表面羧基化BaSO4/PVA/CS微球，包括：
BaSO4/PVA/CS复合微球在25-60℃温度下溶胀至少30min后，加入丁二酸酐和4-二甲氨基吡啶，在30-60℃下反应12-48h，在所述BaSO4/PVA/CS微球表面接枝羧酸根基团，获得第三反应物，依次用丙酮、甲醇和去离子洗涤所述第三反应物，洗净后进行冷冻干燥，获得表面羧基化BaSO4/PVA/CS微球。
8.根据权利要求1所述的一种促凝血和X光显影栓塞剂的制备方法，其特征在于，所述在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDC和N-羟基琥珀酰亚胺NHS作用下，将凝血酶和所述表面羧基化BaSO4/PVA/CS微球进行共价交联反应，获得促凝血和X光显影栓塞剂，包括：
将所述表面羧基化BaSO4/PVA/CS微球溶于溶剂中后，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDC和N-羟基琥珀酰亚胺NHS，并调节pH为4-5.5，活化处理0.5-2h后，去除溶剂，获得表面活化的羧基化BaSO4/PVA/CS微球；
将凝血酶溶液和所述表面活化的羧基化BaSO4/PVA/CS微球混合，在37℃下共价交联1-3h后，获得第四反应物，将所述第四反应物依次进行洗涤和冷冻干燥，获得促凝血和X光显影栓塞剂。
9.一种促凝血和X光显影栓塞剂，其特征在于，由如权利要求1-8任一项所述的制备方法制得。
10.一种促凝血和X光显影栓塞剂的应用，其特征在于，应用于介入止血、血管畸形和恶性肿瘤中。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112933044A (zh) * 2020-12-17 2021-06-11 太阳雨林（厦门）生物医药有限公司 一种用于恶性肿瘤治疗的载药油制剂及制备方法和应用

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002051460A2 (en) * 2000-12-27 2002-07-04 Scimed Life Systems, Inc. Bioactive materials for aneurysm repair
JP2010162063A (ja) * 2009-01-13 2010-07-29 Japan Health Science Foundation 塞栓材
EP2295480A1 (en) * 2009-09-10 2011-03-16 Occlugel Implantable bio-resorbable polymer
CN103550834A (zh) * 2013-10-25 2014-02-05 北京大学 一种栓塞材料组合物及其制备方法和用途
CN104208742A (zh) * 2013-05-31 2014-12-17 北京纳通科技集团有限公司 一种止血交联组合物、其制备方法和用途，以及由其所得的止血防粘连材料
CN105288601A (zh) * 2014-07-01 2016-02-03 中国人民解放军沈阳军区总医院 一种包埋有凝血相关酶水凝胶微球的应用
CN105784879A (zh) * 2016-05-16 2016-07-20 南京中医药大学 一种基于磁珠分离的抗血栓药物筛选方法
CN109289081A (zh) * 2018-09-30 2019-02-01 华中科技大学鄂州工业技术研究院 一种抗粘连的聚乙烯醇栓塞微球及其制备方法和应用

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002051460A2 (en) * 2000-12-27 2002-07-04 Scimed Life Systems, Inc. Bioactive materials for aneurysm repair
JP2010162063A (ja) * 2009-01-13 2010-07-29 Japan Health Science Foundation 塞栓材
EP2295480A1 (en) * 2009-09-10 2011-03-16 Occlugel Implantable bio-resorbable polymer
CN104208742A (zh) * 2013-05-31 2014-12-17 北京纳通科技集团有限公司 一种止血交联组合物、其制备方法和用途，以及由其所得的止血防粘连材料
CN103550834A (zh) * 2013-10-25 2014-02-05 北京大学 一种栓塞材料组合物及其制备方法和用途
CN105288601A (zh) * 2014-07-01 2016-02-03 中国人民解放军沈阳军区总医院 一种包埋有凝血相关酶水凝胶微球的应用
CN105784879A (zh) * 2016-05-16 2016-07-20 南京中医药大学 一种基于磁珠分离的抗血栓药物筛选方法
CN109289081A (zh) * 2018-09-30 2019-02-01 华中科技大学鄂州工业技术研究院 一种抗粘连的聚乙烯醇栓塞微球及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KETIE SARALIDZE等: "New acrylic microspheres for arterial embolization: Combining radiopacity for precise localization with immobilized thrombin to trigger local blood coagulation", 《BIOMATERIALS》 *
XIAOHONG LI等: "Immobilized thrombin on X-ray radiopaque polyvinyl alcohol/chitosan embolic microspheres for precise localization and topical blood coagulation", 《BIOACTIVE MATERIALS》 *
唐杰: "一种纳米硫酸钡的制备方法 ", 《科技创新导报》 *
李维新等: "显影固体栓塞剂含钡明胶微球的研制", 《第四军医大学学报》 *
陈一纾等: "星形PLA-PEG嵌段共聚物胶束的制备与表征 ", 《化学研究与应用》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112933044A (zh) * 2020-12-17 2021-06-11 太阳雨林（厦门）生物医药有限公司 一种用于恶性肿瘤治疗的载药油制剂及制备方法和应用

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