CN108671262B - 一种栓塞剂及其制备方法和应用 - Google Patents

一种栓塞剂及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN108671262B
CN108671262B CN201810738914.6A CN201810738914A CN108671262B CN 108671262 B CN108671262 B CN 108671262B CN 201810738914 A CN201810738914 A CN 201810738914A CN 108671262 B CN108671262 B CN 108671262B
Authority
CN
China
Prior art keywords
agent
mobile phase
embolic agent
embolic
acrylonitrile
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201810738914.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108671262A (zh
Inventor
李皓
甘盛龙
陈龙斌
周国富
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
South China Normal University
Shenzhen Guohua Optoelectronics Co Ltd
Academy of Shenzhen Guohua Optoelectronics
Original Assignee
South China Normal University
Shenzhen Guohua Optoelectronics Co Ltd
Academy of Shenzhen Guohua Optoelectronics
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by South China Normal University, Shenzhen Guohua Optoelectronics Co Ltd, Academy of Shenzhen Guohua Optoelectronics filed Critical South China Normal University
Priority to CN201810738914.6A priority Critical patent/CN108671262B/zh
Publication of CN108671262A publication Critical patent/CN108671262A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108671262B publication Critical patent/CN108671262B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
    • A61L24/06—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L24/0031—Hydrogels or hydrocolloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
    • A61L2400/06—Flowable or injectable implant compositions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

本发明公开了一种栓塞剂及其制备方法和应用，所述栓塞剂由反应物原料通过交联反应生成，所述反应物原料包括分散相和流动相，所述分散相包括聚(丙烯酰胺‑co‑丙烯腈)、交联剂、缩合剂和溶剂，所述交联剂含有至少两个羧基，所述流动相包括乳化剂和矿物油。本发明制备工艺简单，制备得到的栓塞材料可以阻碍肿瘤的营养输送与吸收，与磁共振成像物质和荧光显像试剂结合后能够在肿瘤区域膨胀实现定点释放和显像，在治疗肿瘤方面具有较好的应用前景。

Description

一种栓塞剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药领域，尤其是涉及一种栓塞剂及其制备方法和应用。
背景技术
智能材料或者机敏材料是一种能够感觉周围环境变化，而且针对环境的变化采取响应对策的一种新材料。刺激响应型的材料属于智能材料的一种，在环境因素(包括光、温度、pH、离子强度、电场、磁场以及特异性分子等)的刺激下，自身的某些物理以及化学性质(包括相态、形态、表面能、反应速率，渗透率等)发生相应变化的材料。水凝胶是一种亲水但不溶于水，具有交联三维网络结构的高分子聚合物，在一定的条件下，具有一定的溶胀/退溶胀行为，同时也具备了输送和渗透性、能量转换、吸附分离、生物相容性好等突出的性能。水凝胶与智能材料的相结合——智能水凝胶，因其独特的特性，被广泛的应用于农业、工业、医药和生物工程等学科领域中。
温度敏感的刺激响应型材料也是多年来刺激响应型材料研究的重点之一。根据聚合物材料的温度-溶解行为，可将其分为两大类：低临界溶解温度材料(LCST)和高临界溶解温度材料(UCST)。低临界溶解温度材料(LCST)，如聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAm)，在低于临界温度时，材料的分子链处于舒展状态，表现为溶解；在高于临界温度时，材料的分子链处于收缩状态，表现为沉淀(不溶)，该类型的温敏性材料主要应用于药物载体的构建、组织工程以及生物成像制剂等。与常见的低临界溶解温度(LCST)材料的温度响应行为相反，高临界溶解温度(UCST)材料在低于临界温度时与溶剂分子相互排斥，高于临界温度时则与溶剂分子相互吸引亲和。其温度响应性源自于分子内氢键和静电相互作用，响应范围与聚合物分子内部相互作用的基团比例相关。聚丙烯酰胺及丙烯腈类UCST聚合物材料，当温度高于UCST时，聚合物分子间的氢键被破坏，溶解度增加；当温度低于UCST时，聚合物分子通过氢键形成聚集。聚(丙烯酰胺-co-丙烯腈)(P(AAm-co-AN))无规共聚物是一种非离子型UCST材料，即在UCST温度下是疏水(不溶于水)，在UCST温度以上则为亲水或完全水溶性，在2015年08月19日公开的专利CN104841483A中则采用此类温敏材料作为催化剂的载体。
恶性肿瘤是目前对人类健康威胁最为严重的疾病，已成为人类死亡的第一原因。目前针对恶性肿瘤的诊断技术主要包括有X射线检查，血管造影，CT检测，核磁共振成像(MRI)，超声造影检查等等。其中核磁共振成像具有无损检查，成像范围大，多方位成像，无骨造影以及对比度高等众多特点，是对恶性肿瘤进行诊断的有效的方式。但是核磁共振成像对于钙化，结石以及骨皮质不敏感，导致了它在某些部位的检测效果低下，不利于诊断和鉴别诊断，因此，进一步提高核磁共振成像的检查效果对于肿瘤的精准诊断有着积极的意义。
众所周知，肿瘤部位的细胞代谢旺盛，高于正常组织温度，一般达到40℃以上，局部可超过42℃。温敏材料在肿瘤治疗中的应用前景非常广阔，而如何应用该温敏材料以提高治疗肿瘤的效果成为本领域亟待解决的问题。
发明内容
为解决现有技术的不足，本发明所要解决的技术问题是提供一种栓塞剂、应用及其制备方法。
本发明所采取的技术方案是：
本发明提供一种栓塞剂，所述栓塞剂由包括分散相和流动相的反应物原料通过交联反应生成，所述分散相包括聚(丙烯酰胺-co-丙烯腈)、交联剂、缩合剂和溶剂，所述交联剂含有至少两个羧基，所述流动相包括乳化剂和矿物油。
优选地，所述交联剂为多元酸。更进一步地，所述多元酸包含但不限于草酸、均苯三酸、甘油三酸中的至少一种。本申请中优选采用均苯三酸作为交联剂，含有至少两个羧基，是常见分子中最小的三羧基分子，可以通过酯化反应与聚(丙烯酰胺-co-丙烯腈)两端的羟基反应形成立体交联网状结构，本身分子小，在整体结构中所占的比例就小，这样可以尽可能地少影响整体的温度敏感性。
优选地，所述缩合剂为酯化反应缩合剂、酰胺化反应缩合剂中的至少一种。更进一步地，所述缩合剂包含但不限于二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶的混合物、羰基二咪唑中的至少一种。本申请中可以采用二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)作为配合使用的缩合剂，可以加速酯化反应的进行，提高反应的效率。类似地，还可以采用羰基二咪唑(CDI)等作为酯化缩合剂来提高酯化效率。
优选地，所述聚(丙烯酰胺-co-丙烯腈)：交联剂：缩合剂的摩尔比为1：(1～10)：(2～22)。
更进一步地，所述缩合剂为DCC和DMAP，所述聚(丙烯酰胺-co-丙烯腈)：交联剂：DCC：DMAP的摩尔比为1：(1～10)：(2～20)：(0.2～2)。
优选地，所述聚(丙烯酰胺-co-丙烯腈)：溶剂的质量比为5/95～10/90。
优选地，所述乳化剂的HLB值小于10。
进一步地，所述乳化剂为ABIL EM90、Span20、Span40、Span60中的至少一种。
优选地，所述流动相中乳化剂的质量分数为15wt％～18wt％。
优选地，所述栓塞剂还包括磁共振成像物质、荧光显像试剂中的至少一种。所述磁共振成像物质和荧光显像试剂负载在所述栓塞剂上，用于实现栓塞剂定点释放和显像。
进一步地，所述磁共振成像物质为水溶性顺磁纳米颗粒。所述水溶性顺磁纳米颗粒包含但不限于Fe3O4、γ-Fe2O3、MeFe2O3中的至少一种。
进一步地，所述荧光显像试剂为荧光量子点、荧光蛋白、荧光分子中的至少一种。
本发明还提供一种上述的栓塞剂的制备方法，包括以下步骤：
(a)配制分散相：取聚(丙烯酰胺-co-丙烯腈)溶于溶剂得到溶液，取交联剂和偶联剂溶于所述溶液得到分散相；
(b)配制流动相：取乳化剂溶于矿物油中得到流动相；
(c)将分散相和流动相混合均匀得到凝胶；
(d)在所述凝胶中加入磁共振成像物质、荧光显像试剂中的至少一种的任选步骤；
(e)对所述凝胶进行加热反应，收集得到栓塞剂，步骤(a)与步骤(b)之间的顺序可调换。
优选地，步骤(e)中加热反应的温度为50～70℃，加热反应的时间为6h～12h。
优选地，步骤(c)中通过微流控芯片或涡旋震荡仪使分散相和流动相混合均匀。
优选地，步骤(e)中加热反应后还包括使用环己烷和乙醇进行冲洗的步骤，具体为将加热反应后的物质加入到过量的环己烷溶液中，超声震荡，5000rpm～7000rpm离心收集，并用无水乙醇冲洗2～3次，收集得到栓塞剂。
优选地，步骤(a)中制备分散相的步骤中聚(丙烯酰胺-co-丙烯腈)溶于溶剂得到的溶液中的质量分数为5wt％～10wt％。
优选地，步骤(a)中所述缩合剂为二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶的混合物，所述交联剂为均苯三酸。
进一步地，步骤(a)中所述分散相中聚(丙烯酰胺-co-丙烯腈)：均苯三酸：二环己基碳二亚胺：4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：(1～10)：(2～20)：(0.2～2)。
优选地，加入到微流控芯片中时所述分散相的流速为0.4～1μL/min。
优选地，加入到微流控芯片中时所述流动相的流速为3.6～4μL/min。
上述的栓塞剂在制备用于治疗肿瘤的药物中的应用。
本发明的有益效果是：
本发明提供的栓塞剂采用高临界溶解温度(UCST)材料聚(丙烯酰胺-co-丙烯腈)(P(AAm-co-AN))无规共聚物作为原料，使得制备得到的栓塞剂具有温度敏感性，其UCST温度与肿瘤核心温度相接近，当栓塞剂达到高温部位，基于材料自身的温度响应特性栓塞剂会发生膨胀，粒径增大可实现类似于血栓的自适应膨胀定位效果，可以阻碍肿瘤的营养输送与吸收，与磁共振成像物质和荧光显像试剂结合后能够在肿瘤区域膨胀实现定点释放和显像。
本发明在矿物油中加入乳化剂，能够使乳化分散于溶剂中的P(AAm-co-AN)液滴能够稳定分散在矿物油中，可保证形成粒度可控、均一的微米级P(AAm-co-AN)立体交联微凝胶球。常规的栓塞剂做得尺寸较大，为避免堵塞其他血管，通常只能定点注射或局部注射，本发明提供的栓塞剂的制备方法制备得到的栓塞剂粒径均一、多分散性好，中心粒径分布较窄，可以直接静脉注射，通过血液循环自发地在肿瘤部位“卡住”，对肿瘤具有自动识别或靶向功能。
附图说明
图1为实施例1制备的栓塞剂的显微镜图片；
图2为实施例2制备的栓塞剂的温度响应曲线图；
图3为实施例3制备的负载超顺磁性Fe3O4纳米颗粒的栓塞剂；
图4为实施例4制备的负载荧光量子点的栓塞剂；
图5为实施例5负载荧光量子点的栓塞剂温控释放过程。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。
实施例1
以2-巯基乙醇、二硫化碳和二溴对二甲苯为原料，按摩尔比2：6：1在丙酮中反应，合成了一种具有对称结构的硫代碳酸酯类的链转移剂。然后，以丙烯酰胺和丙烯腈为原料，按质量比55：45溶于DMF溶液中，并加入链转移剂(摩尔量为丙烯腈含量的1/100)，通过RAFT自由基聚合制备无规共聚UCST聚合物材料P(AAm-co-AN)。
取P(AAm-co-AN)用DMF有机溶剂溶解配成浓度为5wt％的有机溶液，根据聚合物P(AAm-co-AN)的摩尔量，按P(AAm-co-AN)：均苯三酸：二环己基碳二亚胺(DCC)：4-二甲氨基吡啶(DMAP)摩尔比为1：7：20：2称取均苯三酸，二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)溶解在上述有机溶液中配制成分散相。将鲸蜡基聚乙二醇/聚丙二醇-10/1二甲基硅氧烷(ABIL EM90)按质量比15wt％溶于矿物油中形成含有乳化剂的矿物油溶液，得到流动相。将分散相和流动相分别通过注射器连接到微流控芯片的进样通道，分散相的流速为0.7μL/min，流动相的流速为3.8μL/min，生成得到直径均一的球形微凝胶并收集。然后将所收集的球形微凝胶加热反应12h，反应温度为60℃，反应完成后，将加热反应后的球形微凝胶加入到过量的环己烷溶液中，超声震荡，5000rpm离心收集，并用无水乙醇冲洗2次，即可得到交联的栓塞剂。
取制备好的栓塞剂在偏光显微镜明场下观察，其显微镜图片如图1所示，从图中可以看出制备得到的栓塞剂粒径均一、多分散性良好，中心粒径主要分布在5μm～8μm，在超纯水中能够分散良好。
实施例2
取P(AAm-co-AN)用DMF有机溶剂溶解配成浓度为5wt％的有机溶液，根据聚合物P(AAm-co-AN)的摩尔量，按P(AAm-co-AN)：均苯三酸：二环己基碳二亚胺(DCC)：4-二甲氨基吡啶(DMAP)摩尔比为1：7：20：2称取均苯三酸，二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)溶解在上述有机溶液中配制成分散相。将鲸蜡基聚乙二醇/聚丙二醇-10/1二甲基硅氧烷(ABIL EM90)按质量比15wt％溶于矿物油中形成含有乳化剂的矿物油溶液，得到流动相。按分散相：流动相的质量比为1：25的比例将分散相滴加入流动相中并高速涡旋震荡，通过超声破碎仪将涡旋震荡后的乳液进行探头超声，生成得到直径均一的球形微凝胶并收集。然后将所收集的球形微凝胶加热反应12h，反应温度为60℃，反应完成后，将加热反应后的球形微凝胶加入到过量的环己烷溶液中，超声震荡，5000rpm离心收集，并用无水乙醇冲洗2次，即可得到交联的栓塞剂。
在偏光显微镜明场下观察所制备的交联的栓塞剂的温度响应特性，如图2所示所得的栓塞剂在温度升高时，吸水膨胀，栓塞剂的表层光学性质与水相接近，为透明状，粒径表现为减小，如当温度升至60℃(10min)时，栓塞剂粒径由15.6μm、17.9μm、19.3μm减小至9.2μm、11.1μm、12.8μm；当温度恢复至室温时，栓塞剂脱水，重新恢复至原来的状态。
实施例3
取P(AAm-co-AN)用DMF有机溶剂溶解配成浓度为5wt％的有机溶液，按体积比5:1量取1mg/mL的聚乙烯亚胺修饰的Fe3O4纳米颗粒水溶液与P(AAm-co-AN)的DMF溶液混合均匀形成溶液，根据聚合物P(AAm-co-AN)的摩尔量，按P(AAm-co-AN)：均苯三酸：二环己基碳二亚胺(DCC)：4-二甲氨基吡啶(DMAP)摩尔比为1：7：20：2称取均苯三酸，二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)溶解在上述溶液中配制成分散相。将鲸蜡基聚乙二醇/聚丙二醇-10/1二甲基硅氧烷(ABIL EM90)按质量比15wt％溶于矿物油中形成含有乳化剂的矿物油溶液，得到流动相。按分散相：流动相的质量比为1：25的比例将分散相滴加入流动相中并高速涡旋震荡，通过超声破碎仪将涡旋震荡后的乳液进行探头超声，生成得到直径均一的球形微凝胶并收集。然后将所收集的球形微凝胶加热反应12h，反应温度为60℃，反应完成后，将加热反应后的球形微凝胶加入到过量的环己烷溶液中，超声震荡，5000rpm离心收集，并用无水乙醇冲洗2次，即可得到负载超顺磁性Fe3O4纳米颗粒的交联的栓塞剂。
在偏光显微镜明场下观察所制备的负载超顺磁性Fe3O4纳米颗粒的交联的栓塞剂，其显微镜图片如图3所示，从图中可以看出制备的负载超顺磁性Fe3O4纳米颗粒的交联的栓塞剂粒径均一，多分散性良好，在超纯水中能够分散良好。本实施例的负载超顺磁性Fe3O4纳米颗粒的交联的栓塞剂一方面可以作为定点释放的精准载体系统，有望用于肿瘤的精准成像，另一方面由于UCST材料的特性，可实现类似于血栓的自适应膨胀定位效果，阻碍肿瘤的营养输送与吸收，具有一定的肿瘤治疗作用。
实施例4
取P(AAm-co-AN)用DMF有机溶剂溶解配成浓度为5wt％的有机溶液，量取8μmol/mL的氨基水溶性量子点ZnCdSe/ZnS 10μL与P(AAm-co-AN)的DMF溶液混合均匀形成溶液，根据聚合物P(AAm-co-AN)的摩尔量，按P(AAm-co-AN)：均苯三酸：二环己基碳二亚胺(DCC)：4-二甲氨基吡啶(DMAP)摩尔比为1：7：20：2称取均苯三酸，二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)溶解在上述溶液中配制成分散相。将鲸蜡基聚乙二醇/聚丙二醇-10/1二甲基硅氧烷(ABIL EM90)按质量比15wt％溶于矿物油中形成含有乳化剂的矿物油溶液，得到流动相。按分散相：流动相的质量比为1：25的比例将分散相滴加入流动相中并高速涡旋震荡，通过超声破碎仪将涡旋震荡后的乳液进行探头超声，生成得到直径均一的球形微凝胶并收集。然后将所收集的球形微凝胶加热反应12h，反应温度为60℃，反应完成后，将加热反应后的球形微凝胶加入到过量的环己烷溶液中，超声震荡，5000rpm离心收集，并用无水乙醇冲洗2次，即可得到负载氨基水溶性量子点的交联的栓塞剂。
在荧光显微镜下观察所制备的负载氨基水溶性量子点的交联的栓塞剂，结果如图4所示，从图中可以看出制备的栓塞剂为立体三维球状结构。
实施例5
取P(AAm-co-AN)用DMF有机溶剂溶解配成浓度为5wt％的有机溶液，量取8μmol/mL的氨基水溶性量子点ZnCdSe/ZnS 10μL与P(AAm-co-AN)的DMF溶液混合均匀形成溶液，根据聚合物P(AAm-co-AN)的摩尔量，按P(AAm-co-AN)：均苯三酸：二环己基碳二亚胺(DCC)：4-二甲氨基吡啶(DMAP)摩尔比为1：7：20：2称取均苯三酸，二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)溶解在上述有机溶液中配制成分散相。将鲸蜡基聚乙二醇/聚丙二醇-10/1二甲基硅氧烷(ABIL EM90)按质量比15wt％溶于矿物油中形成含有乳化剂的矿物油溶液，得到流动相。按分散相：流动相的质量比为1：25的比例将分散相滴加入流动相中并高速涡旋震荡，通过超声破碎仪将涡旋震荡后的乳液进行探头超声，生成得到直径均一的球形微凝胶并收集。然后将所收集的球形微凝胶加热反应12h，反应温度为60℃，反应完成后，将加热反应后的球形微凝胶加入到过量的环己烷溶液中，超声震荡，5000rpm离心收集，并用无水乙醇冲洗2次，即可得到负载氨基水溶性量子点的交联的栓塞剂。
荧光显微镜下，利用微流控通道对栓塞剂进行加热至60℃，对其温控释放的特性进行研究，结果如图5所示显示，当温度升高时，栓塞剂的荧光强度逐渐下降，至完全消失。即当负载了氨基水溶性量子点的交联的栓塞剂所处的环境温度上升时，微凝胶发生膨胀，所负载的荧光量子点从微凝胶中释放出来。
实施例6
以DMF为溶剂，配制P(AAm-co-AN)浓度为10wt％的有机溶液，根据聚合物P(AAm-co-AN)的摩尔量，按P(AAm-co-AN)：均苯三酸：二环己基碳二亚胺(DCC)：4-二甲氨基吡啶(DMAP)摩尔比为1：10：2：0.2称取均苯三酸，二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)溶解在上述有机溶液中配制成分散相。将鲸蜡基聚乙二醇/聚丙二醇-10/1二甲基硅氧烷(ABIL EM90)按质量比18wt％溶于矿物油中形成含有乳化剂的矿物油溶液，得到流动相。将分散相和流动相分别通过注射器连接到微流控芯片的进样通道，分散相的流速为0.7μL/min，连续相的流速为3.8μL/min，生成得到直径均一的球形微凝胶并收集。然后将所收集的球形微凝胶加热反应6h，反应温度为70℃，反应完成后，将加热反应后的球形微凝胶加入到过量的环己烷溶液中，超声震荡，5000rpm离心收集，并用无水乙醇冲洗2次，即可得到交联的栓塞剂。
实施例7
以DMF为溶剂，配制P(AAm-co-AN)浓度为5wt％的有机溶液，根据聚合物P(AAm-co-AN)的摩尔量，按P(AAm-co-AN)：均苯三酸：二环己基碳二亚胺(DCC)：4-二甲氨基吡啶(DMAP)摩尔比为1：1：20：2称取均苯三酸，二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)溶解在上述有机溶液中配制成分散相。将鲸蜡基聚乙二醇/聚丙二醇-10/1二甲基硅氧烷(ABIL EM90)按质量比18wt％溶于矿物油中形成含有乳化剂的矿物油溶液，得到流动相。将分散相和流动相分别通过注射器连接到微流控芯片的进样通道，分散相的流速为0.7μL/min，连续相的流速为3.8μL/min，生成得到直径均一的球形微凝胶并收集。然后将所收集的球形微凝胶加热反应12h，反应温度为50℃，反应完成后，将加热反应后的球形微凝胶加入到过量的环己烷溶液中，超声震荡，7000rpm离心收集，并用无水乙醇冲洗3次，即可得到交联的栓塞剂。
实施例8
以DMF为溶剂，配制P(AAm-co-AN)浓度为8wt％的有机溶液，根据聚合物P(AAm-co-AN)的摩尔量，按P(AAm-co-AN)：均苯三酸：羰基二咪唑(CDI)摩尔比为1：1：15，称取均苯三酸、羰基二咪唑(CDI)溶解在上述有机溶液中配制成分散相。将鲸蜡基聚乙二醇/聚丙二醇-10/1二甲基硅氧烷(ABIL EM90)按质量比18wt％溶于矿物油中形成含有乳化剂的矿物油溶液，得到流动相。将分散相和流动相分别通过注射器连接到微流控芯片的进样通道，分散相的流速为1μL/min，连续相的流速为4μL/min，生成得到直径均一的球形微凝胶并收集。然后将所收集的球形微凝胶加热反应12h，反应温度为50℃，反应完成后，将加热反应后的球形微凝胶加入到过量的环己烷溶液中，超声震荡，7000rpm离心收集，并用无水乙醇冲3次，即可得到交联的栓塞剂。

Claims (10)

1.栓塞剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（a）配制分散相：取聚（丙烯酰胺-co-丙烯腈）溶于溶剂得到溶液，所述溶液中聚（丙烯酰胺-co-丙烯腈）的质量分数为5wt%~10wt%，取交联剂和缩合剂溶于所述溶液得到分散相，所述交联剂含有至少两个羧基；
（b）配制流动相：取乳化剂溶于矿物油中得到流动相；
（c）将分散相和流动相混合均匀得到凝胶，混合时所述分散相的流速为0.4~1μL/min，所述流动相的流速为3.6~4μL/min；
（d）在所述凝胶中加入磁共振成像物质、荧光显像试剂中的至少一种的任选步骤；
（e）对所述凝胶进行加热反应，收集得到栓塞剂，步骤（a）与步骤（b）之间的顺序可调换；
其中，所述交联剂为均苯三酸。
2.根据权利要求1所述的栓塞剂的制备方法，其特征在于，步骤（e）中加热反应的温度为50~70℃，加热反应的时间为6h~12h。
3.根据权利要求1所述的栓塞剂的制备方法，其特征在于，所述缩合剂为酯化反应缩合剂。
4.根据权利要求1所述的栓塞剂的制备方法，其特征在于，所述聚（丙烯酰胺-co-丙烯腈）：交联剂：缩合剂的摩尔比为1：（1~10）：（2~22）。
5.根据权利要求1所述的栓塞剂的制备方法，其特征在于，所述聚（丙烯酰胺-co-丙烯腈）：溶剂的质量比为5/95~10/90。
6.根据权利要求1所述的栓塞剂的制备方法，其特征在于，所述乳化剂的HLB值小于10。
7.根据权利要求1所述的栓塞剂的制备方法，其特征在于，所述流动相中乳化剂的质量分数为15wt%~18wt%。
8.根据权利要求1所述的栓塞剂的制备方法，其特征在于，所述磁共振成像物质为水溶性顺磁纳米颗粒。
9.根据权利要求1所述的栓塞剂的制备方法，所述荧光显像试剂为荧光量子点、荧光蛋白、荧光分子中的至少一种。
10.根据权利要求1-9任一项所述的制备方法制得的栓塞剂在制备用于治疗肿瘤的药物中的应用。
CN201810738914.6A 2018-07-06 2018-07-06 一种栓塞剂及其制备方法和应用 Active CN108671262B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810738914.6A CN108671262B (zh) 2018-07-06 2018-07-06 一种栓塞剂及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810738914.6A CN108671262B (zh) 2018-07-06 2018-07-06 一种栓塞剂及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108671262A CN108671262A (zh) 2018-10-19
CN108671262B true CN108671262B (zh) 2021-09-24

Family

ID=63813310

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810738914.6A Active CN108671262B (zh) 2018-07-06 2018-07-06 一种栓塞剂及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108671262B (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110559471B (zh) * 2019-08-06 2022-08-05 中山大学 一种具有显影功能及ucst响应性的栓塞微球及其制备方法
CN110559470B (zh) * 2019-08-19 2021-02-09 浙江大学 一种水凝胶血管栓塞材料及形状记忆栓塞处理方法
CN111939311B (zh) * 2020-07-15 2022-08-05 中南大学 一种基于微流控芯片的磁响应性载药栓塞微球的制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61163163A (ja) * 1985-01-16 1986-07-23 株式会社日本触媒 セラミツクス成形バインダ−
US6676958B2 (en) * 2001-06-19 2004-01-13 Advanced Bioadjuvants, Llc Adjuvant composition for mucosal and injection delivered vaccines
CN101636187B (zh) * 2007-01-30 2013-08-28 汉莫堤克股份有限公司 生物可降解性血管支持器
JP5568835B2 (ja) * 2007-10-01 2014-08-13 栗田工業株式会社 逆浸透膜、逆浸透膜装置及び逆浸透膜の親水化処理方法
WO2011157335A1 (en) * 2010-06-14 2011-12-22 Merck Patent Gmbh Cross-linking and multi-phase etch pastes for high resolution feature patterning
CN103550832B (zh) * 2013-10-25 2015-10-28 北京大学 一种栓塞材料及其制备方法和用途
CN104177628B (zh) * 2014-08-25 2017-03-15 中山大学 一种纳米银复合聚合物抗菌胶束及其制备方法
CN104282865B (zh) * 2014-09-03 2017-01-11 深圳中兴创新材料技术有限公司 一种凝胶聚合物涂层复合膜的制备方法及电池隔膜
CN104841483B (zh) * 2015-04-21 2019-03-01 南开大学 一种温敏材料负载的Pd催化剂的制备方法及其应用研究
CN104906049B (zh) * 2015-06-10 2017-12-26 山东省科学院能源研究所 一种海藻酸钠微球血管栓塞剂及其制备方法
CN107037023A (zh) * 2017-05-05 2017-08-11 常州大学 一种采用聚集诱导发光荧光探针测定温敏聚合物相分离温度的方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN108671262A (zh) 2018-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108671262B (zh) 一种栓塞剂及其制备方法和应用
Zhu et al. Magnetic, fluorescent, and thermo-responsive Fe3O4/rare earth incorporated poly (St-NIPAM) core–shell colloidal nanoparticles in multimodal optical/magnetic resonance imaging probes
US8535644B2 (en) Tunable hydrogel microparticles
Echeverria et al. One-pot synthesis of dual-stimuli responsive hybrid PNIPAAm-chitosan microgels
Gao et al. Preparation of degradable magnetic temperature-and redox-responsive polymeric/Fe3O4 nanocomposite nanogels in inverse miniemulsions for loading and release of 5-fluorouracil
Pon-On et al. Investigation of magnetic silica with thermoresponsive chitosan coating for drug controlled release and magnetic hyperthermia application
CN103143043B (zh) 一种Fe3O4/Au复合纳米颗粒的制备方法
Farah Magnetic microspheres: a novel drug delivery system
KR101671331B1 (ko) 자성 나노입자를 포함하고 표적지향 리간드가 결합된 자극감응성 수화겔 나노입자
Šafařík et al. Magnetic nanoparticles for biomedicine
CN110585476B (zh) 非球形水凝胶微粒栓塞剂的制备方法
Gaulding et al. Hydrolytically degradable shells on thermoresponsive microgels
Luo et al. Novel synthesis of PVA/GA hydrogel microspheres based on microfluidic technology
CN112516332B (zh) 一种荧光/pH/温敏/磁性多重响应的纳米凝胶载体及其制备方法
Zhang et al. Thermoresponsive dendronized microgels through in situ cross-linking polymerization to exhibit enhanced confinement for solvatochromic dyes
Vítková et al. Magneto-responsive hyaluronan hydrogel for hyperthermia and bioprinting: Magnetic, rheological properties and biocompatibility
CN106084110B (zh) 具有pH响应性和聚集诱导荧光增强性质的荧光纳米微球及其应用
Khan et al. Semibath polymerization approach for one-pot synthesis of temperature-and glucose-responsive core-shell nanogel particles
Wang et al. Auto-degradable and biocompatible superparamagnetic iron oxide nanoparticles/polypeptides colloidal polyion complexes with high density of magnetic material
Wang et al. Ultralow Self-Cross-Linked Poly (N-isopropylacrylamide) Microgels Prepared by Solvent Exchange
CN115737895A (zh) 一种用于抗肝癌的磁性栓塞微球及其制备方法与应用
CN110496232B (zh) 磁性-金二聚体多功能纳米探针及其制备方法、应用
Purkait et al. Magnetic-responsive membranes
Walsh et al. Carbonated water mediated preparation of poly (N-isopropylacrylamide) thermoresponsive gels and liquids
Seo et al. In situ preparation of gold nanospheres in bead composed of alginate/poly (N-isopropylacrylamide-co-dimethyl aminoethyl methacrylate) and photothermal controlled release

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant