CN110559470B - 一种水凝胶血管栓塞材料及形状记忆栓塞处理方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种水凝胶血管栓塞材料及形状记忆栓塞处理方法。本发明的水凝胶血管栓塞材料通过含有苯环的疏水性单体、可形成分子间氢键的亲水单体以及交联剂经自由基共聚得到；水凝胶血管栓塞材料通过疏水缔合作用和氢键作用所构成的物理交联点以及化学交联所生成的共价交联点交联而成。本发明能实现血管栓塞的目的，具有优异的力学性能，具有较高的断裂应变和断裂应力、优异的抗疲劳性和回弹性等特性。
Description
技术领域
本发明属于高分子材料技术领域，具体涉及一种水凝胶血管栓塞材料及其制备方法。
背景技术
经导管动脉栓塞术是一种临床上广泛治疗肿瘤和血管疾病的有效方法。其原则上对于一些不可切除的富血管性实体性肿瘤、颅内动脉瘤、动静脉畸形以及各种难以控制的非血液病性出血等均有显著的治疗效果。贵金属微弹簧圈是临床上常用的血管栓塞材料，是治疗动脉瘤的重要手段，其主要是通过介入手术将贵金属微弹簧圈植入动脉瘤内并扭曲成团，形成较大的栓子，达到栓塞的目的。该方法目前已经逐渐代替传统手术，具有创伤小、手术相对简单，术后病人恢复快等优点。但是，贵金属微弹簧圈存在无法致密栓塞、血管再通率高以及费用高昂等缺点。
水凝胶是一类富含水的高分子材料。由于含有大量的游离水，水凝胶兼具湿软的特性，且结构与生物组织类似，具有良好的生物相容性，将其作为血管栓塞材料使用可有效地对血管进行紧密栓塞，因此具有重大的应用前景。但是水凝胶作为血管栓塞材料应用需满足以下特点：优异的形状记忆特性以便到达栓塞部位后恢复初始形状，进行栓塞；良好的力学性能以便对目标病灶进行有效地栓塞，这类水凝胶的设计和制备需要解决较多难题。
发明内容
为解决现有技术的不足，本发明提供一种水凝胶血管栓塞材料及其制备方法。所述水凝胶具有优异的温度响应形状记忆特性以及良好的力学性能，具有较高的断裂应变和断裂应力、优异的抗疲劳性和回弹性等特性。能够在受到人体温度37℃的刺激而发生形状恢复，使得处于细线型的栓塞材料迅速转变为圆柱型或螺旋形，达到栓塞血管的目的。
本发明所采用的技术方案是：
一、一种水凝胶血管栓塞材料：是以含有苯环的疏水性单体、能形成分子间氢键的亲水单体和交联剂在引发剂存在下通过自由基共聚得到；含有苯环的疏水性单体为2-苯氧基乙基丙烯酸酯，能形成分子间氢键的亲水单体为丙烯酰胺，交联剂为聚乙二醇二丙烯酸酯，引发剂为偶氮二异庚腈。
所述聚乙二醇二丙烯酸酯的数均分子量为700。
二、一种基于水凝胶血管栓塞材料的形状记忆栓塞处理方法，包括以下步骤：
1)将疏水性单体、亲水性单体和交联剂充分溶解于二甲基亚砜中并用氩气鼓泡30min以除去溶液中的氧气；
2)在除氧后的溶液中加入引发剂并充分溶解，得到凝胶前驱溶液；
3)将凝胶前驱溶液注于所需形态的模具中，之后将模具置于恒温箱中进行热引发自由基聚合反应，得到以二甲基亚砜为溶剂的有机凝胶；
4)将所得有机凝胶置于水中，使得二甲基亚砜被水充分置换，得到所需形态的水凝胶血管栓塞材料；
5)将步骤4)获得的水凝胶血管栓塞材料于温度为37℃的水中，凝胶受热后变得柔软软化，将柔软软化后的凝胶材料拉伸成细线形态；
6)将拉伸成细线形态的水凝胶血管栓塞材料再置于温度为10℃的水中，凝胶受冷后变得坚硬并使得细线形态固定；
7)将细线形态固定的水凝胶血管栓塞材料植入人体靶向栓塞部位，水凝胶血管栓塞材料在人体温度刺激下恢复至所需形态并达到栓塞目的。
所述的步骤1)中，以质量份数计，疏水性单体为7～55份，亲水性单体为5～23份，交联剂为0.127～0.132份，二甲基亚砜为39～73份。
所述的步骤2)中，以质量份数计，引发剂为0.175～0.186份。
所述的步骤3)中，自由基聚合的温度为50℃，自由基聚合的时间为10h。
所述的水凝胶栓塞材料具有人体体温响应形状记忆栓塞行为。
所述的模具为柱状或螺旋状，制成的所述水凝胶血管栓塞材料为柱状或螺旋状的凝胶材料。
本发明的水凝胶血管栓塞材料通过疏水缔合作用和氢键作用所构成的物理交联点以及化学交联所生成的共价交联点交联而成。
本发明所提供水凝胶材料的聚合物网络结构中包含可形成较强疏水缔合作用的苯环基团以及可形成分子间氢键的酰胺基团、羧基或羟基。苯环基团在水凝胶的水环境中可自发形成较强的疏水缔合作用并聚集产生疏水微区而分布于水凝胶网络中，该疏水微区不仅可以作为物理交联点以提高水凝胶的网络交联密度而且还可为链段间的分子间氢键提供疏水环境以屏蔽水分子对分子间氢键的弱化作用，达到提高氢键强度的目的。疏水相互作用-氢键作用的这种协同效应可显著提高水凝胶的力学强度，同时由于疏水缔合作用以及氢键作用的温度响应性使得凝胶具有优异的温度响应形状记忆特性。
本发明的有益效果如下：
1.本发明提供的水凝胶血管栓塞材料制备工艺简单，且相对于贵金属弹簧圈具有更低的制备成本；
2.本发明提供的水凝胶血管栓塞材料具有较高的拉伸应力、拉伸应变以及杨氏模量，有着方便植入和栓塞致密性高的特点；
3.本发明提供的水凝胶血管栓塞材料在人体温度37℃附近有着优异的温度响应形状记忆特性，使其在植入体内后可自发产生形变并达到栓塞的目的；
附图说明
图1为实施例1制备的水凝胶血管栓塞材料的拉伸应力-应变曲线图。
图2为实施例1制备的水凝胶血管栓塞材料的力学性能恢复曲线图。
图3为实施例1制备的水凝胶血管栓塞材料的动态热机械性能分析曲线图。
图4为实施例1制备的水凝胶血管栓塞材料在37℃下的形状记忆恢复曲线图。
图5为用实施例1制备的水凝胶血管栓塞材料模拟体外栓塞实验所得流量随栓塞时间变化曲线图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做更详尽的说明，但本发明的实施方式不限于此。
本发明的实施例如下：
实施例1
2-苯氧基乙基丙烯酸酯7.3910g、丙烯酰胺1.8147g、聚乙二醇二丙烯酸酯(分子量＝700)0.0230g溶于8.47g的二甲基亚砜中。待充分溶解后向溶液中持续通入氩气30min以除去溶液中的氧气，之后向溶液中加入0.0316g的偶氮二异庚腈并充分溶解得到凝胶前驱溶液。
将凝胶前驱溶液注入柱状模具(内径＝3.0mm)后将模具密封置于恒温箱中，调解恒温箱温度至50℃以热引发单体聚合，并持续反应10h，反应结束后得到以二甲基亚砜为溶剂的柱状有机凝胶。
将柱状有机凝胶从模具中取出置于50倍于有机凝胶质量的水中置换，每隔12h更换一次水，连续置换10天以使二甲基亚砜被水充分置换，之后得到柱状水凝胶血管栓塞材料。
所得柱状水凝胶可在37℃下经外力拉伸至临时的细线型，并在10℃下可将细线型固定，当温度重新升高到37℃时迅速恢复至初始的柱状，完成形状记忆过程。
将所得水凝胶血管栓塞材料应用于体外模拟栓塞实验，实验以内径为2.5mm的硅胶管模拟血管，37℃水模拟血液并设定流量为120ml/min。
本实施例结果如图1～图3所示，图1为所得水凝胶血管栓塞材料的拉伸应力-应变曲线，由图可见，凝胶材料具有优异的力学性能，其拉伸强度接近5.1MPa，断裂应变超过350％。图2为水凝胶血管栓塞材料的力学性能恢复曲线。图2中横坐标为应变，图2中纵坐标为应力。由图可见，经过第一次拉伸后凝胶力学性能明显下降，但是经过15分钟之后即可恢复至接近初始的力学状态。图3为所得水凝胶血管栓塞材料的动态热机械性能分析曲线，图3中横坐标为温度，图3中纵坐标为储能模量，由图可见，水凝胶血管栓塞材料的储能模量受到温度的强烈影响。图4为37℃下凝胶材料的形状记忆恢复曲线，图4中横坐标为形状恢复时间，图4中纵坐标为弯曲角。由图可见，在37℃下，被弯曲成“U”形的凝胶样条经过约36s即可迅速恢复至最初的长条形，表现出优异的人体温度响应形状记忆性能。图5为模拟血管中流量随栓塞时间变化曲线，图5中横坐标为栓塞时间，图5中纵坐标为模拟血管中血液流量大小。图中可以看出，栓塞后18s即可使栓塞区域血管血液流量降低至0，达到了致密栓塞的目的。因此本发明的材料具有优异的温度响应形状记忆特性以及良好的力学性能。
实施例2
2-苯氧基乙基丙烯酸酯4.9219g、丙烯酰胺2.7294g、聚乙二醇二丙烯酸酯(分子量＝700)0.0229g溶于9.90g的二甲基亚砜中。待充分溶解后向溶液中持续通入氩气30min以除去溶液中的氧气，之后向溶液中加入0.0321g的偶氮二异庚腈并充分溶解得到凝胶前驱溶液。
将凝胶前驱溶液注入柱状模具(内径＝3.0mm)后将模具密封置于恒温箱中，调解恒温箱温度至50℃以热引发单体聚合，并持续反应10h，反应结束后得到以二甲基亚砜为溶剂的柱状有机凝胶。
将柱状有机凝胶从模具中取出置于50倍于有机凝胶质量的水中置换，每隔12h更换一次水，连续置换10天以使二甲基亚砜被水充分置换，之后得到柱状水凝胶血管栓塞材料。
所得柱状水凝胶可在37℃下经外力拉伸至临时的细线型，并在10℃下可将细线型固定，当温度重新升高到37℃时迅速恢复至初始的柱状，完成形状记忆过程。将所得水凝胶血管栓塞材料应用于体外模拟栓塞实验，实验以内径为2.5mm的硅胶管模拟血管，37℃水模拟血液并设定流量为120ml/min，实验表明栓塞后18s即可使栓塞区域血管流量降低至0。
实施例3
2-苯氧基乙基丙烯酸酯1.2301g、丙烯酰胺4.0961g、聚乙二醇二丙烯酸酯(分子量＝700)0.0228g溶于12.21g的二甲基亚砜中。待充分溶解后向溶液中持续通入氩气30min以除去溶液中的氧气，之后向溶液中加入0.0322g的偶氮二异庚腈并充分溶解得到凝胶前驱溶液。
将凝胶前驱溶液注入柱状模具(内径＝3.0mm)后将模具密封置于恒温箱中，调解恒温箱温度至50℃以热引发单体聚合，并持续反应10h，反应结束后得到以二甲基亚砜为溶剂的柱状有机凝胶。
将柱状有机凝胶从模具中取出置于50倍于有机凝胶质量的水中置换，每隔12h更换一次水，连续置换10天以使二甲基亚砜被水充分置换，之后得到柱状水凝胶血管栓塞材料。
所得柱状水凝胶可在37℃下经外力拉伸至临时的细线型，并在10℃下可将细线型固定，当温度重新升高到37℃时迅速恢复至初始的柱状，完成形状记忆过程。将所得水凝胶血管栓塞材料应用于体外模拟栓塞实验，实验以内径为2.5mm的硅胶管模拟血管，37℃水模拟血液并设定流量为120ml/min，实验表明栓塞后18s即可使栓塞区域血管流量降低至0。
Claims (6)
1.一种水凝胶血管栓塞材料，其特征在于：是以含有苯环的疏水性单体、能形成分子间氢键的亲水单体和交联剂在引发剂存在下通过自由基共聚得到；含有苯环的疏水性单体为2-苯氧基乙基丙烯酸酯，能形成分子间氢键的亲水单体为丙烯酰胺，交联剂为聚乙二醇二丙烯酸酯，引发剂为偶氮二异庚腈；
以质量份数计，疏水性单体为7～55份，亲水性单体为5～23份，交联剂为0.127～0.132份，二甲基亚砜为39～73份；
所述的水凝胶血管栓塞材料具有以下温度响应形状记忆特性：
首先将水凝胶血管栓塞材料于温度为37℃的水中，凝胶受热后变得柔软软化，将柔软软化后的凝胶材料拉伸成细线形态；
然后将拉伸成细线形态的水凝胶血管栓塞材料再置于温度为10℃的水中，凝胶受冷后变得坚硬并使得细线形态固定；
最后将细线形态固定的水凝胶血管栓塞材料植入人体靶向栓塞部位，水凝胶血管栓塞材料在人体温度刺激下恢复至所需形态并达到栓塞目的。
2.根据权利要求1所述的一种水凝胶血管栓塞材料，其特征在于：所述聚乙二醇二丙烯酸酯的数均分子量为700。
3.应用于权利要求1-2任一的一种基于水凝胶血管栓塞材料的形状记忆栓塞处理方法，其特征在于包括以下步骤：
1)将疏水性单体、亲水性单体和交联剂充分溶解于二甲基亚砜中并用氩气鼓泡以除去溶液中的氧气；
所述的步骤1)中，以质量份数计，疏水性单体为7～55份，亲水性单体为5～23份，交联剂为0.127～0.132份，二甲基亚砜为39～73份；
2)在除氧后的溶液中加入引发剂并充分溶解，得到凝胶前驱溶液；
3)将凝胶前驱溶液注于所需形态的模具中，之后将模具置于恒温箱中进行热引发自由基聚合反应，得到以二甲基亚砜为溶剂的有机凝胶；
4)将所得有机凝胶置于水中，使得二甲基亚砜被水充分置换，得到所需形态的水凝胶血管栓塞材料；
5)将步骤4)获得的水凝胶血管栓塞材料于温度为37℃的水中，凝胶受热后变得柔软软化，将柔软软化后的凝胶材料拉伸成细线形态；
6)将拉伸成细线形态的水凝胶血管栓塞材料再置于温度为10℃的水中，凝胶受冷后变得坚硬并使得细线形态固定；
7)将细线形态固定的水凝胶血管栓塞材料植入人体靶向栓塞部位，水凝胶血管栓塞材料在人体温度刺激下恢复至所需形态并达到栓塞目的。
4.根据权利要求3所述的一种基于水凝胶血管栓塞材料的形状记忆栓塞处理方法，其特征在于：所述的步骤2)中，以质量份数计，引发剂为0.175～0.186份。
5.根据权利要求3所述的一种基于水凝胶血管栓塞材料的形状记忆栓塞处理方法，其特征在于：所述的步骤3)中，自由基聚合的温度为50℃，自由基聚合的时间为10h。
6.根据权利要求3所述的一种基于水凝胶血管栓塞材料的形状记忆栓塞处理方法，其特征在于：所述的模具为柱状或螺旋状，制成的所述水凝胶血管栓塞材料为柱状或螺旋状的凝胶材料。
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