CN115177747A - 一种聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸/硫酸钡的显影多孔微球、制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种聚乙二醇‑聚乳酸羟基乙酸‑聚赖氨酸/硫酸钡显影多孔微球的制备方法及应用。所述显影微球由聚乙二醇‑聚乳酸羟基乙酸‑聚赖氨酸和硫酸钡组成，在微球的制备过程中，将硫酸钡纳米颗粒加入聚乙二醇‑聚乳酸羟基乙酸‑聚赖氨酸的溶液中，可制备出大小为1μm～1000μm的微球。其中聚乙二醇‑聚乳酸羟基乙酸‑聚赖氨酸构成微球的骨架，硫酸钡为显影剂。该微球具有的多孔结构是药物、基因、蛋白、金属离子、放射性核素的优良载体，同时硫酸钡具备显影功能使其成为多功能微球。
Description
技术领域
本发明涉及生物医学领域，特别是涉及一种聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸 -聚赖氨酸/硫酸钡的显影多孔微球及其制备方法和应用。
背景技术
微球是小的、球形的颗粒，直径在微米范围内(通常为1μm至1000 μm)，微球有时也被称为微颗粒。微球是特征自由流动的粉末状颗粒，可以由各种天然和合成材料制成，如蛋白质、合成聚合物、玻璃、陶瓷等成分组成。其中最常用的材料是聚合物，如聚乳酸、聚(乳酸-乙醇酸)(PLGA)、壳聚糖、海藻酸钠、聚己内酯(PCL)、二乙烯基苯和其他聚合物或共聚物，这些聚合物在形成微球时配合成孔剂可形成多孔聚合物微球，极大地增加了微球的比表面积，拓展了其在化学、医学、生物医学工程等领域的应用。
微球的尺寸相较于纳米级颗粒较大，因而在血管栓塞领域得到了广泛的应用，且多孔微球相比于普通微球具有更大的比表面积，是一种更为优良的载体，在药物控制释放、重金属离子的吸附、生物医学工程应用等方面被广泛的研究，具有广阔的应用前景。例如将微球制备成与血管直径相近的尺寸可以有效的引起血管的栓塞，在肿瘤治疗方面能有效抑制肿瘤的生长，延长病人的生存期。
多孔微球可以通过调节粒径和孔隙率减轻微球密度，同时实现药物的控制释放。多孔微球具有高孔隙率、比表面积大的结构特性，在增强吸附性能的同时也使得细胞的粘附和迁移更有利，微球其中及表面的空隙为细胞的生长提供了空间，同时其包载的药物分子更易于释放从而达到控释的目的，有望改善实心微球的药物释放停滞期的缺陷。
在栓塞应用方面，普通的栓塞微球在注入体内时，由于其不具备显影功能，无法进行精准定位与示踪。为克服目前载药栓塞体系自身无显影性这一缺陷，人们致力于发展X-射线下可视的自显影栓塞材料，如在栓塞微球中加入重金属盐，以及制备含碘的聚丙烯酸酯类微球等，使其具有X- 射线可视性(CT成像)。
当前临床使用的栓塞剂一般自身不可显影，需借助碘剂类造影剂显影，单纯的物理混合会使造影剂与栓塞材料的分离，导致成像模糊和误诊。此外，碘造影剂会导致许多不良反应，如水肿、恶心、呕吐等，具有一定的肾毒性并且可能引起一些甲状腺患者的不良反应而在一些场景中使用受限，特别是一些碘过敏的患者，碘类造影剂限制其栓塞治疗术的应用。并且造影剂易被快速代谢，显影时间短，导致栓塞术后复查困难。硫酸钡的化学性质稳定，显影效果显著，将其包载入微球中可有效替代碘造影剂的使用。在诸多材料中，聚乙二醇-聚乳酸羟基乙醇酸-聚赖氨酸 (mPEG-PLGA-PLL，简写为PEAL)因其具有良好的生物相容性被广泛用作药物、核酸、蛋白等的载体，并表现出良好的缓释效果。因此，PEAL/ 硫酸钡微球在体内长期滞留时不会引起周围组织的恶性变。其所包载的药物表现出缓释的特点，降低了药物的全身性扩散，对肿瘤进行治疗时药物可持续释放，使肿瘤内部始终保持高的药物浓度。PEAL/硫酸钡栓塞显影微球作为介入治疗中的固体栓塞剂，可有效地将药物靶向肿瘤部位达到诊疗一体化的目的，提高栓塞手术的疗效与安全性，以及为术后示踪提供新的可能性。
发明内容
本发明的目的是提供一种聚乙二醇单甲醚-聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸 /硫酸钡的显影多孔微球。
PEAL是具有优良生物相容性的高分子材料，可用于水溶性药物及水不溶性药物的包载，聚赖氨酸上的氨基集团带有正电特性，是吸附或包载具有负电性质的药物、核酸、蛋白等物质的理想载体。PEAL经人体分解所产生的组分均为生物相容性分子，特别是PLL降解为赖氨酸是人体必需氨基酸。此外，PEAL易溶于二氯甲烷、四氢呋喃等易挥发有机溶剂，这使得以PEAL为基础的纳米颗粒、微球等在制备时更容易去除残留的有机溶剂。
PEAL为阳离子聚合物，其分子量为1.0×103-9.0×106，聚乙二醇单甲醚/乳酸的摩尔比为1-50∶50-100，乳酸/羟基乙酸的摩尔比为1-100∶ 1-100，羟基乙酸/赖氨酸的摩尔比为50-100∶1-50，具体制备和来源其可以参考本申请人的授权专利CN101732723B。该材料具有良好的生物相容性、药物包载能力，可被修饰而具有多功能特性，如肿瘤靶向、逆转耐药和医学诊断功能等，已被证明可用于负载有机药物、水溶性药物、水不溶性药物或用于诊断用的显影剂。
硫酸钡，又名重晶石，为无臭、无味的白色无定型粉末。性质稳定，难溶于水、酸、碱或有机溶剂。在医学应用方面，放射学利用其吸收X射线特性，主要用作胃肠道内的造影剂。
PEAL材料本身不具备显影功能，所制备的微球可通过包载显影剂赋予其显影功能。PEAL/硫酸钡微球的显影能力与硫酸钡的比例相关，硫酸钡含量越高，微球的显影能力越强。然而硫酸钡含量过高将使微球的密度变大，从而使其可操作性变差。本发明中硫酸钡占PEAL/硫酸钡微球的质量比为1-20％。多孔微球可以在一定程度上减小微球密度，通过生产工艺的调节可以在粒径为1μm～1000μm的微球上产生100nm-1μm的孔，在具有显影功能的同时还能负载多种组分。
PEAL是生物相容性极好的载体材料，且对无机材料具有一定的物理负载能力，而且不影响其本身的性质，在与硫酸钡结合后仍可对药物、核酸、蛋白、放射性核素等进行包载、吸附。
与常见的壳聚糖微球相比，PEAL不需要酸性溶液溶解，只需溶解在有机溶剂中，且耐酸性优于壳聚糖微球。与另一常见的海藻酸钠微球相比， PEAL成球性更好，而海藻酸钠通常需要交联才能成球，即使如此，其成球性仍不佳。因海藻酸钠显示负电性，一般只能包载带正电的物质，这极大限制其在生物医学领域的应用。
PEAL易溶于多数有机试剂，其中多数为挥发性试剂，这使得有机试剂的清楚变得简单快捷，不影响材料和药物的理化特性，也避免了因有机试剂清除不彻底带来的生物毒性。
本发明的目的是提供一种聚乙二醇单甲醚-聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸 /硫酸钡的显影多孔微球，所述微球包含基于微球重量计，PEAL80-99wt％，硫酸钡1-20wt％。
本发明的目的是提供一种聚乙二醇单甲醚-聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸 /硫酸钡的显影多孔微球，所述微球主要由基于微球重量计， PEAL80-99wt％，硫酸钡1-20wt％制成。
本发明的目的是提供一种微流控法制备PEAL/硫酸钡显影多孔微球的制备方法，包括：
(1)配制聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸(mPEG-PLGA-PLL(简写成PEAL)的有机分散相为1-40wt％(优选浓度15％)，硫酸钡所占质量分数为1-20wt％(优选浓度1-20wt％，更优选10％)。连续相为1-6wt％ (优选浓度3wt％)表面活性剂的水溶液。
(2)搭建微流控装置，该装置微通道由内通道和外通道交叉组成，配制收集液，收集液与连续相相同，为1-6wt％(优选浓度3wt％)表面活性剂的水溶液。
根据所制备的微球大小，分散相微通道内径可选择范围为 20μm～1000μm，连续相微通道内径可选择范围为40μm～3mm，分散相与连续相的流速比为1:6-1:10。制备完成的微球使用去离子水清洗数次，冷冻干燥后备用。
表面活性剂可为甲基纤维素、卡巴浦尔、藻酸钠、聚乙烯醇、铵盐型、季铵盐型、两性表面活性剂、高级脂肪酸盐、磺酸盐、硫酸酯盐、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚乙二醇-聚乳酸、聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙二醇-聚己内酯、聚乙烯吡咯烷酮等。
有机相可为二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、石油醚、乙酸乙酯等可用于溶解PEAL的有机溶剂。
本发明的目的是提供一种采用包载硫酸钡的方法制备PEAL/硫酸钡显影多孔微球的方法，包括：
(1)将可水溶性钡盐与可水溶性硫酸盐按摩尔比例为(1-10)：(1-10) 混合搅拌，搅拌速率为500-2000rpm，搅拌时间为10-30min。之后使用水清洗3次，再使用甲醇清洗3次，离心速率为5000～10000rpm，离心时间为5～30min
(2)使用时直接加入到1-40wt％PEAL的有机相溶液中，其中硫酸钡所占质量分数为：1-20wt％；
此外，向所得的微球中还可加入药用成分后使用，添加量相对于微球的质量分数为0.1-30wt％。
有机相可为二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、石油醚、乙酸乙酯等可用于溶解PEAL的有机溶剂。
步骤(1)中硫酸盐的质量分数为1–20％，钡盐的质量分数为1–20％。
表面活性剂可为甲基纤维素、卡巴浦尔、藻酸钠、聚乙烯醇、铵盐型、季铵盐型、两性表面活性剂、高级脂肪酸盐、磺酸盐、硫酸酯盐、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚乙二醇-聚乳酸、聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙二醇-聚己内酯、聚乙烯吡咯烷酮等。所述药用成分可为临床常见药、抗肿瘤基因、抗肿瘤药物或分子靶向药物、放射性核素等。
抗肿瘤基因选自siRNA、microRNA、piRNA、IncRNA、circRNA；例如：下调NF-κBp65基因表达的siRNA、干扰Gab1的siRNA、沉默蛋白激酶Cε基因的siRNA、miRNA-21、miRNA-605、miRNA-376c、 miRNA-200b/c、miRNA-101等。
化疗药物选自奥沙利铂、顺铂、卡铂、米铂、洛铂、奈达铂、环铂、紫杉醇、米托蒽醌、阿霉素、表阿霉素、吡喃阿霉素、丝裂霉素、5-氟尿嘧啶、雷替曲塞、多西他赛、吉西他滨、博来霉素、三氧化二砷、亚叶酸钙、脱氧氟尿苷、伊立替康、拓扑替康、羟基喜树碱、依托泊苷、长春瑞宾、长春新碱、或甲氨蝶呤等。
分子靶向药物选自表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂、表皮生长因子受体2(HER-2)抑制剂、血管内皮生长因子抑制剂等。
免疫检查点抑制剂选自抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体等。
放射性核素选择90Y,131I,125I,123I,32P,153Sm,186Re,211At,212Bi，166Ho、177Lu、188Re，18F，61Cu，64Cu，89Zr，66Ga，68Ga，44Sc，72As，69Ge，51Mn，52Mn，45Ti，86Y，55Co，111In，225Ac等。
本发明的所述微球用于栓塞、载药皮下或者肌肉或者原位疾病治疗、口服和腹腔给药、显影、细胞3D培养等应用。
有益效果
本发明基于微流控技术制备了粒径均一可控PEAL/硫酸钡的自显影高分子多孔微球。由于微球具有多孔的结构，保证了在微球制备过程中，硫酸钡能够均匀的分布于微球中。多孔、圆形的结构使其比表面积进一步增大，这赋予了微球显影、负载药物、栓塞等多重功能，在很大程度上拓展了微球的应用。本发明操作简单、载药量高、易于重复、批次稳定。该微球有望成为药物、基因、蛋白、金属离子、放射性核素的优良载体。有望用于临床栓塞、药物负载、疾病的诊断与治疗等领域。
本发明与现有技术相比，微流控设备与芯片组的搭建实现了使用微流控技术大批量生产栓塞微球的工艺。
在微球的制备过程中，加入硫酸钡纳米粒，赋予栓塞微球显影的功能。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1为实施例1中多孔PEAL微球的SEM图片；
图2为实施例2中多孔的含有硫酸钡纳米粒的PEAL微球的SEM图片；图3为实施例2在X射线下，含有显影PEAL微球的离心管的显影图片；
图4为实施例2中，将含硫酸钡纳米粒的PEAL显影微球注入到老鼠体内的显影效果图。
图5兔肾动脉栓塞实验DSA图。
图6栓塞4周后兔肾部CT图像。
图7兔栓塞4周后肾部H&E染色组织切片图。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，但绝不是对本发明范围的限制。下面参照实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。
实施例1 PEAL/硫酸钡显影多孔微球的制备
分别配制0.05mol/L的氯化钡溶液与0.05mol/L的硫酸钠水溶液，将等体积的硫酸钠水溶液缓慢滴加到氯化钡水溶液中，并在1500rpm下高速搅拌30min。反应结束后，使用去离子水离心清洗3次后备用。
微流控法制备PEAL微球：配制PEAL的二氯甲烷溶液,其中PEAL分子量为1×104g/mol，PEAL质量分数为10wt％，硫酸钡质量分数为3wt％，分散相选择3wt％聚乙烯醇(PVA)水溶液，收集液为3wt％的PVA水溶液。制备过程中，不停搅拌收集液，搅拌速率为60rpm。搭建微流控装置，使用微流控技术制备PEAL显影微球。微流控管道选择聚四氟乙烯管搭建，两相交汇处及收集处通道内径为500μm，使用单个微流控芯片时分散相与连续相流速分别为40μL/min与240μL/min(分散相：连续相＝1:6)，得到粒径为200μm，孔径为100-200nm的纯PEAL/硫酸钡微球。制备过程结束后，静置48小时，收集微球。使用去离子水清洗3次，冷冻干燥后备用。
实施例2载90Y PEAL/硫酸钡显影多孔微球的制备
分别配制0.05mol/L的氯化钡溶液与0.05mol/L的硫酸钠水溶液，将等体积的硫酸钠水溶液缓慢滴加到氯化钡水溶液中，并在1500rpm下高速搅拌30min。反应结束后，使用去离子水离心清洗3次后备用。
微流控法制备PEAL微球：配制含有硫酸钡的PEAL的二氯甲烷溶液，其中PEAL分子量为1×104g/mol，硫酸钡质量分数为2wt％，PEAL质量分数为15wt％。分散相选择2wt％PVA水溶液。收集液为2wt％的PVA水溶液。制备过程中，搅拌收集液，搅拌速率为60rpm。搭建微流控装置，使用微流控技术制备PEAL显影微球。微流控管道选择聚四氟乙烯管搭建，两相交汇处及收集处通道内径为500μm，使用单个微流控芯片时分散相与连续相流速分别为40μL/min与240μL/min(分散相：连续相＝1:6)，得到粒径为200μm，孔径为100-500nm，硫酸钡质量分数为11％的PEAL/硫酸钡微球。制备过程结束后，静置48小时，收集微球。使用去离子水清洗3次，冷冻干燥后备用。
使用时，向3mL的含有1g显影微球的水中加入0.1g的90Y(药物所占微球比重为10％)。
实施例3载阿霉素PEAL/硫酸钡显影多孔微球的制备
分别配制0.2mol/L的氯化钡溶液与0.2mol/L的硫酸钠溶液，将等体积的硫酸钠溶液缓慢滴加到氯化钡溶液中，并在1200rpm下高速搅拌。反应30min，结束后，使用去离子水离心清洗3次后备用。
微流控法制备：配制含有硫酸钡纳米粒的PEAL的二氯甲烷溶液，其中PEAL分子量为1×105g/mol，硫酸钡质量分数为3wt％，PEAL质量分数为15wt％。分散相与收集液选择1wt％的PVA水溶液。搭建微流控装置，使用微流控技术制备PEAL显影微球。微流控管道选择聚四氟乙烯材质。两相交汇处及收集处通道内径为400μm，使用3个微流控芯片时分散相与连续相流速分别为120μL/min与720μL/min(分散相：连续相＝1:6)，得到粒径为250μm，孔径为200-600nm，硫酸钡质量分数为16％的PEAL/ 硫酸钡微球。制备过程结束后，静置48小时，收集微球。使用去离子水清洗3次，冷冻干燥后备用。
使用时，向3mL的含有1g显影微球的水中加入0.3g的阿霉素(药物所占比重为30％)。
实施例4载131I PEAL显影多孔微球的制备
分别配制0.3mol/L的氯化钡溶液与0.3mol/L的硫酸钠溶液，将等体积的硫酸钠溶液缓慢滴加到氯化钡溶液中，并在1000rpm下高速搅拌。反应30min，结束后，使用去离子水离心清洗3次后备用。
微流控法制备：配制含有硫酸钡的PEAL的三氯甲烷溶液，其中PEAL 分子量为1×105g/mol，硫酸钡质量分数为3wt％，PEAL质量分数为20wt％。连续相选择4wt％的泊洛沙姆水溶液，收集液为4wt％的泊洛沙姆水溶液。搭建微流控装置，使用微流控技术制备PEAL显影微球。微流控管道选择聚四氟乙烯材质。两相交汇处及收集处通道内径为500μm，使用5个微流控芯片时分散相与连续相流速分别为600μL/min与3.6mL/min(分散相：连续相＝1:6)，得到粒径为180μm，孔径为100-400nm，硫酸钡质量分数为13％的PEAL/硫酸钡微球。制备过程结束后，静置48小时，收集微球。使用去离子水清洗3次，冷冻干燥后备用。
使用时，向3mL的含有1g显影微球的水中加入150mg的131I核素(所占比重为15％)。
实施例5载miRNA-376c的PEAL显影多孔微球的制备
分别配制0.4mol/L的氯化钡溶液与硫酸钠溶液，将等体积的硫酸钠溶液缓慢滴加到氯化钡溶液中，并在1000rpm下高速搅拌。反应30min，结束后，使用去离子水离心清洗3次后备用。
微流控法制备：配制含有硫酸钡的PEAL的二氯甲烷溶液，其中PEAL 分子量为5×104g/mol，硫酸钡质量分数为4wt％，PEAL质量分数为25wt％。连续相选择2wt％的PVA水溶液。收集液为2wt％的PVA水溶液。搭建微流控装置，使用微流控技术制备PEAL显影微球。微流控管道选择聚四氟乙烯材质。两相交汇处及收集处通道内径为600μm，使用5个微流控芯片时分散相与连续相流速分别为600μL/min与3.6mL/min(分散相：连续相＝1:6)，得到粒径为180μm，孔径为200-600nm，硫酸钡质量分数为14％的PEAL/硫酸钡微球。制备过程结束后，静置48小时，收集微球。使用去离子水清洗3次，冷冻干燥后备用。
使用时，向3mL的含有1g显影微球的水中加入50nmol的 miRNA-376c。
实施例6载抗PD-L1抗体的PEAL显影多孔微球的制备
分别配制0.4mol/L的氯化钡溶液与硫酸钠溶液，将等体积的硫酸钠溶液缓慢滴加到氯化钡溶液中，并在1500rpm下高速搅拌。反应30min，结束后，使用去离子水离心清洗3次后备用。
微流控法制备：配制含有硫酸钡的PEAL的二氯甲烷溶液，其中PEAL 分子量为8×104g/mol，硫酸钡质量分数为7wt％，PEAL质量分数为30wt％。连续相选择2wt％的PVA水溶液。收集液为2wt％的PVA水溶液。搭建微流控装置，使用微流控技术制备PEAL显影微球。微流控管道选择聚四氟乙烯材质。两相交汇处及收集处通道内径为600μm，使用5个微流控芯片时分散相与连续相流速分别为600μL/min与3.6mL/min(分散相：连续相＝1:6)，得到粒径为100μm，孔径为250-600nm，硫酸钡质量分数为18.9％的PEAL/硫酸钡微球。制备过程结束后，静置48小时，收集微球。使用去离子水清洗3次，冷冻干燥后备用。
使用时，向3mL的含有1g显影微球的水中加入100微克抗PD-L1抗体(所占比重为0.1％)。
实施例7 PEAL/硫酸钡显影多孔微球在细胞3D培养中的应用
分别配制0.2mol/L的氯化钡溶液与硫酸钠溶液，将等体积的硫酸钠溶液缓慢滴加到氯化钡溶液中，并在1200rpm下高速搅拌。反应30min，结束后，使用去离子水离心清洗3次后备用。
微流控法制备：配制含有硫酸钡纳米粒的PEAL的二氯甲烷溶液，其中PEAL分子量为1×106g/mol，硫酸钡质量分数为5wt％，PEAL质量分数为20wt％。分散相与收集液选择3wt％的卡巴浦尔水溶液。搭建微流控装置，使用微流控技术制备PEAL显影微球。微流控管道选择聚四氟乙烯材质。两相交汇处及收集处通道内径为500μm，使用3个微流控芯片时分散相与连续相流速分别为120μL/min与720μL/min(分散相：连续相＝1:6)，得到粒径为200μm，孔径为250-550nm，硫酸钡质量分数为20％的PEAL/ 硫酸钡微球。制备过程结束后，静置48小时，收集微球。使用去离子水清洗3次，冷冻干燥后备用。
使用时，向含有100mg的显影微球的培养基中加入104-105个细胞，培养12-72h。
实施例8 PEAL/硫酸钡显影多孔微球在伤口愈合的应用
分别配制0.05mol/L的氯化钡溶液与硫酸钠溶液，将等体积的硫酸钠溶液缓慢滴加到氯化钡溶液中，并在1500rpm下高速搅拌。反应30min，结束后，使用去离子水离心清洗3次后备用。
微流控法制备：配制含有硫酸钡的PEAL的二氯甲烷溶液，其中PEAL 分子量为9×105g/mol，硫酸钡质量分数为1wt％，PEAL质量分数为15wt％。分散相选择3wt％PVA水溶液。收集液为3wt％的PVA水溶液。制备过程中，搅拌收集液，搅拌速率为60rpm。搭建微流控装置，使用微流控技术制备PEAL显影微球。微流控管道选择聚四氟乙烯管搭建，两相交汇处及收集处通道内径为500μm，使用单个微流控芯片时分散相与连续相流速分别为40μL/min与240μL/min(分散相：连续相＝1:6)，得到粒径为100μ m，孔径为100-500nm，硫酸钡质量分数为6.25％的PEAL/硫酸钡微球。制备过程结束后，静置48小时，收集微球。使用去离子水清洗3次，冷冻干燥后备用。
使用时，向伤口上涂覆载有0.2mg利多卡因的100mg显影微球(药物比例约为0.2％)。
实施例9小鼠体内栓塞显影多孔微球成像实验
常规准备下，在小鼠腹腔注射戊巴比妥钠溶液，麻醉小鼠。使用手术器械，开小鼠左后腿部位，将PEAL显影微球使用注射器包埋到左后腿肌肉间隙中。然后缝合小鼠左后腿。使用CT查看小鼠显影栓塞微球在小鼠左后腿部位的显影情况。
实施例10 Y3+吸附及洗脱实验
吸附实验：称取0.852g六水氯化钇溶于250mL 0.001mol/L盐酸中，配制Y3+储备液。采用ICP-OES分析测得储备液中Y3+浓度。移取3mL吸附原液至离心管中，后加入0.1gPEAL显影微球，漩涡振荡混匀后置于摇床，水平振荡吸附1h。后离心分离，移出上清液，然后再在离心管中加入 5ml去离子水，水平振荡1h，离心分离，移出上清液。将两次上清液经2％硝酸稀释后，利用ICP-MS分析其中Y3+浓度。
中性条件下吸附实验：称取0.852g六水氯化钇溶于250mL去离子水中，配制Y3+储备液。采用ICP-OES分析测得储备液中Y3+浓度。移取3mL 吸附原液至离心管中，后加入0.01-0.1g微球，漩涡振荡混匀后置于摇床，水平振荡吸附1h。后离心分离，移出上清液，然后再在离心管中加入5ml 去离子水，水平振荡1h，离心分离，移出上清液。将两次上清液经2％硝酸稀释后，利用ICP-MS分析其中Y3+浓度。
洗脱实验步骤：在吸附完的样品中加入5mL生理盐水，漩涡振荡混匀后，静置120h。离心后移出上清液，经2％硝酸稀释后，利用ICP-MS 分析其中Y3+浓度。
表1 PEAL显影微球对抗肿瘤药物90Y的吸附与洗脱实验数据。
实施例11健康试验兔肾动脉栓塞
常规准备下，兔耳缘静脉注射盐酸氯胺酮(3.5-4mg/kg)行静脉麻醉后，开后腿，沿后腿动脉内侧引入2根套扎线，远端结扎，近端向上牵拉止血后，将动脉剪一小口后插入24G静脉留置软管进入肾动脉内，行DSA造影确定肾动脉及分支显影后再经导管注射自制硫酸钡mPEG-PLGA-PLL 微球1.5ml，复查造影见肾动脉段以下细小分支完全性栓塞后，拔管、包扎缝合伤口，结束手术。术后4周分别进行CT复查，如图6所示可以看出栓塞微球仍存在于肾动脉处，保持较好的显影功能。术后4周取肾部， HE染色观察，如图7所示。
Claims (7)
1.一种聚乙二醇单甲醚-聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸(PEAL)/硫酸钡的显影多孔微球，PEAL为阳离子聚合物，其分子量为1.0×103-9.0×106，聚乙二醇单甲醚/乳酸的摩尔比为1-50∶50-100，乳酸/羟基乙酸的摩尔比为1-100∶1-100，羟基乙酸/赖氨酸的摩尔比为50-100∶1-50；其特征在于所述微球包含基于微球重量计，PEAL 80-99wt％，硫酸钡1-20wt％；微球粒径为1μm～1000μm。
2.一种如权利要求1所述的显影多孔微球的微流控法制备方法，其特征在于包括：
(1)含有硫酸钡所占质量分数为1-20wt％的浓度为1-40wt％聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸(简写PEAL)作为有机分散相；连续相和收集液为1-6wt％表面活性剂的水溶液；
(2)搭建微流控装置，该装置微通道由内通道和外通道交叉组成，配制收集液，收集液与连续相相同，为1-6wt％表面活性剂的水溶液。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于表面活性剂可为甲基纤维素、卡巴浦尔、藻酸钠、聚乙烯醇、铵盐型、季铵盐型、两性表面活性剂、高级脂肪酸盐、磺酸盐、硫酸酯盐、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚乙二醇-聚乳酸、聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙二醇-聚己内酯、聚乙烯吡咯烷酮。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于有机相溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、石油醚、乙酸乙酯等。
5.一种采用包载硫酸钡的方法制备权利要求1所述的PEAL/硫酸钡显影多孔微球的方法，包括：
(1)将可水溶性钡盐与可水溶性硫酸盐按摩尔比例为(1-10)：(1-10)混合搅拌，搅拌速率为500-2000rpm，搅拌时间为10-30min。之后使用水清洗3次，再使用甲醇清洗3次，离心速率为5000～10000rpm，离心时间为5～30min；
(2)使用时直接加入到含有硫酸钡所占质量分数为：1-20wt％的1-40wt％PEAL的有机相溶液中。
6.根据5所述的方法，其特征在于向所得的微球中含有相对于微球的质量分数为0.1-30wt％的药物。
所述药用成分可选自临床常见药、抗肿瘤基因、抗肿瘤药物或分子靶向药物、放射性核素等。
7.一种如权利要求1所述的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸/硫酸钡的显影多孔微球在制备药物或者治疗疾病的器械中的应用。
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