CN112080032A - 基于机械应力敏感的自热式响应的微凝胶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明的基于机械应力敏感的自热式微凝胶的制备方法属于纳米材料技术领域,步骤包括:合成两亲性聚合物PHEMA‑b‑PDMAEMA、合成两亲性接枝共聚物P(HEMA‑g‑GMA)‑b‑PDMAEMA、合成机械应力敏感的自热式响应和机械应力靶向微凝胶MSH‑NPs。本发明制备的纳米微凝胶将机械力敏感和械应力敏感的自热式响应相结合,能够更加精准的靶向患处并在患处释放治疗药物,且使用的原料均是生物相容性好毒副作用低的可降解材料,对人体的副作用极低。
Description
技术领域
本发明属于纳米材料技术领域,具体涉及一种能够在血管中血栓处机械应力敏感的自热式响应的智能微凝胶的纳米载药体系的制备方法。
背景技术
心脑血管疾病是全球多数地区的常见疾病之一,据调查统计发现,因该类疾病导致的死亡人数占全球死亡人数的一半。在该类疾病的不同发病形式中,冠心病和脑血管疾病是最常见的也是致死率较高的两种疾病。这些疾病通常都涉及动脉粥样硬化的发展进程,该过程会导致动脉壁随时间逐渐增厚。
动脉粥样硬化治疗中一个巨大的挑战就是,患病初期无明显症状,直到发生明显的血管闭塞的晚期阶段,或者直到出现由斑块破裂引起的创伤事件为止。为了避免血栓形成,术后患者必须连续服用抗血栓药物,高剂量使用时可能会造成毁灭性和致命的副作用。例如,临床上常见的溶栓剂尿激酶(Uk)可以到达大脑微脉管系统,并通过削弱局部止血来诱发脑出血。然而,Uk的循环半衰期很短,当使用低剂量静脉注射时,会导致溶栓效果大幅度的下降。因此,开发更有效、更安全的Uk纳米药物递送体系将对溶栓治疗大有裨益。
相变材料(PCM)通常是指在接近恒定温度下熔化和固化方面具有较大熔化潜热的材料。PCM在其相变过程中会释放或获得同等该材料温度相同变化的能量,其蓄热能力比传统的蓄热材料(如砖石和岩石)高5到14倍。近年来,PCM在较小的温度变化区间能够存储或释放大量能量的能力引起了科学界的广泛关注。通过关注状态变化以及相变中涉及的固定温度/热量,将相转变材料应用于纳米药物的递送,这对纳米载药体系提出了新的可能。
温度敏感型药物输送系统通常基于纳米载药体系,当载药体系周围的组织达到略高于正常人体温度的温度时,就会释放搭载的药物。虽然这些药物运送系统可以有效的应用于许多治疗领域,但也有着诸多的限制。在许多实际应用中,需要外部冷却或加热的方式促进载药体系内药物的释放,这表明该类载药体系仅能够实现药物的部分时空控制。
发明内容
本发明要解决的技术问题是:克服背景技术上存在的缺陷和问题,提供一种适用于动脉粥样硬化的,对机械应力敏感的自热式响应的智能微凝胶的制备方法。
本发明的技术方案如下:
一种基于机械应力敏感的自热式微凝胶的制备方法,有以下步骤:
1)合成两亲性聚合物PHEMA-b-PDMAEMA:
在无水无氧条件下,向反应瓶中加入CuCl(氯化亚铜)和2,2-联吡啶络合至砖红色,再分别加入HEMA(甲基丙烯酸羟乙酯)和DMAEMA(甲基丙烯酸二甲氨基乙酯),按摩尔比CuCl:2,2-联吡啶:HEMA:DMAEMA=1:2~5:160~165:35~40,混合均匀后,加热至65℃反应4小时,冰水浴终止反应,然后用三氯甲烷(CHCl3)和中性氧化铝过滤、旋蒸,浓缩液在冰乙醚中沉淀得PHEMA-b-PDMAEMA;
2)合成两亲性接枝共聚物P(HEMA-g-GMA)-b-PDMAEMA:
将步骤1)制备的PHEMA-b-PDMAEMA完全溶解于DMF(N,N-二甲基甲酰胺),得到浓度为50~100mg/ml的溶液,再分别加入DMAP(4-二甲氨基吡啶)和TBAB(四丁基溴化铵),按摩尔比PHEMA-b-PDMAEMA:DMAP:TBAB=1:35~50:15~30,室温搅拌1小时;再向混合溶液中加入GMA(甲基丙烯酸缩水甘油酯),按摩尔比PHEMA-b-PDMAEMA:GMA=1:130~145,在N2保护条件下,室温反应72小时;反应结束后,用体积比1:2的DMF和H2O混合液透析24小时;将透析液用去离子水再次透析48小时,最后将透析液冻干得P(HEMA-g-GMA)-b-PDMAEMA;
3)合成械应力敏感的自热式响应微凝胶MSH-NPs
将步骤2)制得的P(HEMA-g-GMA)-b-PDMAEMA与正十四醇按照质量比为1:0.5~1.5溶于六氟异丙醇中,反应得到聚合物浓溶液作为纳米微球的壳层材料,聚合物浓溶液的浓度为4~5.5mg/ml;取1mg尿激酶完全溶于去离子水中,得到浓度为0.3~0.75mg/ml的尿激酶水溶液,以尿激酶水溶液作为纳米微球的核材料;将所述的聚合物浓溶液和尿激酶水溶液采用静电纺丝工艺合成得到纳米微球(NPs);
将制备的纳米微球NPs溶于生理盐水中,纳米微球的浓度为0.2~0.6mg/ml,然后分别加入HEA(丙烯酸羟乙酯)和MBA(N,N'-亚甲基双丙烯酰胺),最后加入含有2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮(DMPA)的N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)溶液,按摩尔比纳米微球:HEA:MBA:DMPA:NVP=1:75~80:20~25:1.5~2.5:0.2~0.5,将溶液混合均匀,紫外光照射;最后将紫外光照射的混合液用生理盐水透析6小时,得到机械应力敏感的自热式纳米粒子MSH-NPs。
在步骤2)中所述的透析,所用的透析袋的截留分子量优选10000;在步骤3)中所述的透析,所用的透析袋的截留分子量优选3000。
步骤3)中由静电纺丝的方式制备纳米微球的优选条件为:壳层喷射速度0.3~0.5ml/h,核层喷射速度0.03~0.05ml/h,电压15~20kV,接收距离20~25cm,单张铝箔喷射时间4~6小时;
步骤3)中所述的紫外光照射,优选用365nm的紫外光照射10分钟。
有益效果:
1、本发明制备的纳米微凝胶是一种机械力敏感的自热式药物载体,该微凝胶能够在血栓部位靶向释放治疗药物。
2、本发明制备的纳米微凝胶是一种机械应力敏感靶向的药物载体,能够通过血栓部位流速和压力的变化,进而靶向到血栓所在位置。
3、本发明制备的纳米微凝胶将机械力敏感自热和机械应力敏感靶向相结合,能够更加精准的靶向患处并在患处释放治疗药物。
4、本发明使用的材料P(HEMA-g-GMA)-b-PDMAEMA是生物相容性好毒副作用低的可降解材料,对人体的副作用极低。
5、本发明制备的纳米微凝胶在长期循环过程中能够高效、稳定地释放药物,该纳米微凝胶为动脉粥样硬化的诊断和治疗提供了极大的方便。
附图说明
图1是实施例1制备的PHEMA-b-PDMAEMA的核磁图。
图2是实施例2制备的P(HEMA-g-GMA)-b-PDMAEMA的核磁图。
图3是实施例3制备的机械应力敏感的自热式纳米粒子MSH-NPs的核磁图。
图4是实施例3制备的机械应力敏感的自热式纳米粒子MSH-NPs形貌的扫描电镜图和粒径分布图。
图5是实施例3制备的机械应力敏感的自热式纳米微凝胶在阻塞血管中的温度变化曲线。
图6是实施例3制备的机械应力敏感的自热式纳米微凝胶在不同阻塞程度及不同温度的血管中药物释放率曲线。
具体实施方式
通过以下实施例详细描述本发明,但并不限制本发明请求保护的范围。
实施例1:两亲性聚合物PHEMA-b-PDMAEMA的合成
在无水无氧条件下,15mg CuCl和45mg bpy络合至砖红色,分别加入3ml HEMA和1ml DMAEMA混合均匀后,加热至65℃反应4h,冰水浴终止反应。加入50mlCHCl3使用中性氧化铝过滤后,旋转蒸发浓缩至4ml,在500ml冰乙醚中沉淀,将所得沉淀物干燥制备得PHEMA-b-PDMAEMA;由图1可以看出核磁谱图H的归属无误。
实施例2:两亲性接枝共聚物P(HEMA-g-GMA)-b-PDMAEMA的合成
将3g实施例1制备的PHEMA-b-PDMAEMA溶于50ml的DMF和去离子水的混合溶液(DMF:H2O=3:2,体积比),将0.977g的DMAP和1.09g的TBAB分别加入混合溶液中,室温搅拌1h。混合溶液中加入4ml GMA,在N2保护条件下,室温反应72h。反应结束后,将反应溶液使用截留分子量为10000的透析袋,使用特制混合溶液(DMF:H2O=1:4,体积比)透析24h。将透析液使用去离子水再次透析48h。将最终透析液冻干,在4℃条件下保存;由图2可以看出核磁谱图H的归属无误。
实施例3:械应力敏感的自热式响应和机械应力靶向微凝胶MSH-NPs的合成
将实施例2制备的聚合物P(HEMA-g-GMA)-b-PDMAEMA与正十四醇按照质量比为3:2的比例溶于定量六氟异丙醇中,反应后得到浓度为4.5%的聚合物浓溶液作为微球的壳层材料。取1mg的尿激酶溶于2ml的去离子水中,以尿激酶的水溶液作为微球的核材料。将制备好的聚合物浓溶液和尿激酶水溶液采用静电纺丝的方式喷射出纳米微球(NPs)。由静电纺丝的方式制备纳米微球的具体条件为:壳层喷射速度0.3ml/h,核层喷射速度0.03ml/h,电压15kV,接收距离20cm,单张铝箔喷射时间4~6h。
取5mg上述纳米微球溶于10ml的生理盐水中,分别向纳米微球溶液中加入150μl的HEA和50μl的MBA,最后向其中加入6μl的引发剂(NVP中含有30%的DMPA),将混合溶液在365nm的紫外光(10mW/cm2)下照射10min,最后将混合溶液在生理盐水中透析6h,透析袋的截留分子量为3000。通过以上操作,可制备得到机械应力敏感的自热式纳米粒子MSH-NPs。由图3可以看出核磁谱图H的归属无误。由此表明,本发明成功地将NPs改性为MSH-NPs。
实施例4:机械应力敏感的自热式纳米粒子MSH-NPs粒径分布和形貌、温度变化、药物释放率测试
将所得喷射有NPs的铝箔裁剪成0.5×0.5cm的正方形,使用导电胶粘附到扫描电镜样品台上,最后喷金60s制备得用于扫描电镜(SEM)的样品。使用场发射扫描电镜观测NPs的形貌和干燥粒径,采用DLS测试NPs和MSH-NPs在生理盐水条件下的粒径分布。经SEM观测发现静电纺丝喷射出纳米微球(NPs)粒径为505±21nm,将NPs溶于生理盐水后粒径略有增大,变为527±13nm,这是由于纳米微球浸入水中亲水性较好的部分由团聚状态变为舒展状态导致的。按本发明的方法将NPs改性后制备得MSH-NPs,由DLS扫描结果显示MSH-NPs的粒径范围明显变大,变为582±19nm,由此说明可自由交联的小分子已经成功接枝到了纳米微球表面。具体形貌和粒径变化图如图3所示,图3a为NPs的SEM拍摄图片,图3b改性前后纳米微球的粒径变化图。
将MSH-NPs溶液和NPs溶液分别加入狭窄血管模拟器中(血管堵塞70%),每间隔10min读取并记录温度计示数,并根据记录的温度示数绘制出MSH-NPs和NPs的温度变化曲线,两者的温度变化曲线如图4所示。从图中可以明显看出,MSH-NPs在循环1小时后温度明显升高到38℃以上,并持续保持38℃以上至5.5h,经测量发现最高温度可达38.6摄氏度。在5.5小时之后温度逐渐下降低于38℃,最终至7.5h温度仍高于37℃。这与NPs组形成了鲜明的对比,NPs组并未出现高于38℃的情况,而且频繁出现了低于37℃的情况,这可能是由于与循环体系热量损失导致的。由以上分析可以得出结论,MSH-NPs在体外狭窄血管循环模拟实验中因机械应力的刺激存在着显著的温度变化。所以,MSH-NPs是一种机械应力敏感的自热式纳米粒子。
本发明还分别模拟了在37℃条件下血管阻塞程度为0%、50%和70%三种以及39℃条件下阻塞程度为0%的四种情况,结果如图5所示。在37℃条件下,从图中可以看出阻塞程度为0%时,MSH-NPs无明显药物释放行为,在7.5h时尿激酶释放量为17.6%。当阻塞程度为50%时,从药物释放曲线中可以明显看出尿激酶的释放量随着循环时间的延长逐步提高。在6.5h时,尿激酶的释放量最高达到60.5%,并在6.5h后药物释放趋于稳定,无明显药物释放。为了进一步了解MSH-NPs的药物释放情况,将阻塞程度提高到70%。该条药物释放曲线与阻塞程度为50%的药物释放曲线相比,尿激酶的释放量有着明显的提高。在6h时,尿激酶的释放率最高可达82.3%,6h后药物释放趋于平缓,无明显变化。由以上可以得出结论,MSH-NPs是一种机械应力敏感的纳米粒子,但是从以上实验无法验证MSH-NPs是否存在自发热的特性。为了进一步验证其自发热特性,将循环体系温度提高至39℃且无堵塞情况。由实验结果发现,当温度提高到39℃时,在0.5h时尿激酶释放量为75.8%,并逐步稳定在85%左右。这一情况说明当温度提高到39℃时,MSH-NPs因受热核壳结构被破坏,进而导致尿激酶大量释放。这也从侧面证实了MSH-NPs因受到血管狭窄处剪切和挤压应力的刺激导致纳米载药体系温度升高,最终致使MSH-NPs内部药物释放。
通过上述实施例可以看出,本发明针对于动脉粥样硬化患处血管狭窄的病症特点,利用相变材料和温敏材料计并制备出一种机械应力敏感的自热式纳米粒子(MSH-NPs)。将该种纳米粒子应用于急性溶栓治疗,可以有效地提高溶栓药物在病患处的释放率,进而起到显著提高溶栓效果降低死亡率的作用。
Claims (4)
1.一种基于机械应力敏感的自热式微凝胶的制备方法,有以下步骤:
1)合成两亲性聚合物PHEMA-b-PDMAEMA:
在无水无氧条件下,向反应瓶中加入CuCl和2,2-联吡啶络合至砖红色,再分别加入HEMA和DMAEMA,按摩尔比CuCl:2,2-联吡啶:HEMA:DMAEMA=1:2~5:160~165:35~40,混合均匀后,加热至65℃反应4小时,冰水浴终止反应,然后用三氯甲烷和中性氧化铝过滤、旋蒸,浓缩液在冰乙醚中沉淀得PHEMA-b-PDMAEMA;
2)合成两亲性接枝共聚物P(HEMA-g-GMA)-b-PDMAEMA:
将步骤1)制备的PHEMA-b-PDMAEMA完全溶解于DMF,得到浓度为50~100mg/ml的溶液,再分别加入DMAP和TBAB,按摩尔比PHEMA-b-PDMAEMA:DMAP:TBAB=1:35~50:15~30,室温搅拌1小时;再向混合溶液中加入GMA,按摩尔比PHEMA-b-PDMAEMA:GMA=1:130~145,在N2保护条件下,室温反应72小时;反应结束后,用体积比1:2的DMF和H2O混合液透析24小时;将透析液用去离子水再次透析48小时,最后将透析液冻干得P(HEMA-g-GMA)-b-PDMAEMA;
3)合成械应力敏感的自热式响应微凝胶MSH-NPs
将步骤2)制得的P(HEMA-g-GMA)-b-PDMAEMA与正十四醇按照质量比为1:0.5~1.5溶于六氟异丙醇中,反应得到聚合物浓溶液作为纳米微球的壳层材料,聚合物浓溶液的浓度为4~5.5mg/ml;取1mg尿激酶完全溶于去离子水中,得到浓度为0.3~0.75mg/ml的尿激酶水溶液,以尿激酶水溶液作为纳米微球的核材料;将所述的聚合物浓溶液和尿激酶水溶液采用静电纺丝工艺合成得到纳米微球NPs;
将制备的纳米微球NPs溶于生理盐水中,纳米微球的浓度为0.2~0.6mg/ml,然后分别加入HEA和MBA,最后加入含有DMPA的NVP溶液,按摩尔比纳米微球:HEA:MBA:DMPA:NVP=1:75~80:20~25:1.5~2.5:0.2~0.5,将溶液混合均匀,紫外光照射;最后将紫外光照射的混合液用生理盐水透析6小时,得到机械应力敏感的自热式纳米粒子MSH-NPs。
2.根据权利要求1所述的一种基于机械应力敏感的自热式微凝胶的制备方法,其特征在于,在步骤2)中所述的透析,所用的透析袋的截留分子量为10000;在步骤3)中所述的透析,所用的透析袋的截留分子量为3000。
3.根据权利要求1所述的一种基于机械应力敏感的自热式微凝胶的制备方法,其特征在于,步骤3)中由静电纺丝的方式制备纳米微球的条件为:壳层喷射速度0.3~0.5ml/h,核层喷射速度0.03~0.05ml/h,电压15~20kV,接收距离20~25cm,单张铝箔喷射时间4~6小时。
4.根据权利要求1所述的一种基于机械应力敏感的自热式微凝胶的制备方法,其特征在于,步骤3)中所述的紫外光照射,是用365nm的紫外光照射10分钟。
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Legal Events
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20201215 |