TW201718016A - 聚合物及微球體 - Google Patents

聚合物及微球體 Download PDF

Info

Publication number
TW201718016A
TW201718016A TW105128623A TW105128623A TW201718016A TW 201718016 A TW201718016 A TW 201718016A TW 105128623 A TW105128623 A TW 105128623A TW 105128623 A TW105128623 A TW 105128623A TW 201718016 A TW201718016 A TW 201718016A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
microspheres
polymer
group
alkyl
microsphere
Prior art date
Application number
TW105128623A
Other languages
English (en)
Inventor
克萊爾 路易斯 西艾斯曼
安德魯 威廉 羅德
蓋瑞 詹姆士 菲利浦斯
安德魯 雷納德 雷維斯
Original Assignee
拜爾坎特提堡斯 英國 有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 拜爾坎特提堡斯 英國 有限公司 filed Critical 拜爾坎特提堡斯 英國 有限公司
Publication of TW201718016A publication Critical patent/TW201718016A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/12—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for ligaturing or otherwise compressing tubular parts of the body, e.g. blood vessels, umbilical cord
    • A61B17/12022—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires
    • A61B17/12131—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires characterised by the type of occluding device
    • A61B17/12181—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires characterised by the type of occluding device formed by fluidized, gelatinous or cellular remodelable materials, e.g. embolic liquids, foams or extracellular matrices
    • A61B17/12195—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires characterised by the type of occluding device formed by fluidized, gelatinous or cellular remodelable materials, e.g. embolic liquids, foams or extracellular matrices comprising a curable material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
    • A61K49/0063—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres
    • A61K49/0069—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres the agent being in a particular physical galenical form
    • A61K49/0089—Particulate, powder, adsorbate, bead, sphere
    • A61K49/0091—Microparticle, microcapsule, microbubble, microsphere, microbead, i.e. having a size or diameter higher or equal to 1 micrometer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L24/0015—Medicaments; Biocides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
    • A61L24/046—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
    • C08F220/52—Amides or imides
    • C08F220/54—Amides, e.g. N,N-dimethylacrylamide or N-isopropylacrylamide
    • C08F220/60—Amides, e.g. N,N-dimethylacrylamide or N-isopropylacrylamide containing nitrogen in addition to the carbonamido nitrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F290/00—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polymers modified by introduction of aliphatic unsaturated end or side groups
    • C08F290/08—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polymers modified by introduction of aliphatic unsaturated end or side groups on to polymers modified by introduction of unsaturated side groups
    • C08F290/12—Polymers provided for in subclasses C08C or C08F
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F290/00—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polymers modified by introduction of aliphatic unsaturated end or side groups
    • C08F290/08—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polymers modified by introduction of aliphatic unsaturated end or side groups on to polymers modified by introduction of unsaturated side groups
    • C08F290/12—Polymers provided for in subclasses C08C or C08F
    • C08F290/126—Polymers of unsaturated carboxylic acids or derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)

Abstract

本發明提供適合於製備微球體之新穎陽離子聚合物。該等微球體能夠負載且洗提諸如藥物之陰離子物質且可用於動脈內栓塞療法中。

Description

聚合物及微球體
本發明屬於栓塞療法領域，且特定而言，係關於提供適用於製備栓塞微球體之帶電聚合物，係關於微球體本身且係關於包含此等微球體之組成物。
在栓塞療法中，將栓塞物質遞送至供給組織之血管來產生栓塞，該栓塞會預防或減少導致局部組織壞死之灌流。此方法在血管腫瘤，尤其肝血管腫瘤(諸如肝細胞癌(hepatocellular carcinoma；HCC))之治療中日漸流行。通常以固體粒子形式遞送栓塞物質，但亦可用液態栓塞物質。現代固態栓塞物質典型地以球狀聚合粒子形式提供，稱為微球體，其通常以在20微米至1500微米範圍內之尺寸範圍提供。
在一種方法中，聚合物在生理pH下帶有電荷，使得帶有相反電荷之藥物可靜電結合至該聚合物，由此提供經改良之藥物負載及遞送特徵。此方法之典型為W02004/071495中及Jaiqui等人(1996)(Jiaqi,Y.等人(1996).Nihon Igaku Hoshasen Gakkai Zasshi 56(1)：19-24)中所述之微球體，其帶有陰離子電荷且適合於負載陽離子分子。
通常提供呈鹽形式之藥劑以改良其生物可用性。由於鹽形式，一些藥物變得可以帶陰離子電荷之物質的形式供使用，提供帶正電荷 之栓塞物質則為負載此等藥物之陰離子物質提供了機會。舉例而言，Boudy等人(2002)描述了吲哚美辛鈉(sodium indomethacin)之負載及其自帶陽離子電荷之三丙烯醯基離子交換微球體之釋放，其最初製備為層析介質。
亦已研發出三丙烯醯基明膠之栓塞微球體(Laurent等人，1996)且作為所謂「緩和(bland)」栓塞物質用於臨床中。此等微球體藉助於其明膠含量帶正電荷，並非由於帶電之合成聚合物。歸因於相對不良負載及釋放特徵，其典型地不用於負載及遞送藥物。
WO06027567解決了栓塞微球體中喜樹鹼藥物之負載及遞送問題。儘管藥物為帶陽離子電荷的，但除了陰離子聚合物以外，該說明書亦提及陽離子聚合物。其中所製備之此等聚合物及其特性均未加以揭示。
因此，儘管已提出用於負載及遞送藥物的帶陽離子電荷之微球體，但仍需要提供具有較適合之特性的聚合物以用於製備帶陽離子電荷之栓塞組成物，諸如微球體，且用於遞送帶陰離子電荷之物質，諸如動脈內藥物及顯影劑。
本發明者已鑑別出一組適用於栓塞療法中之聚合物，其能夠負載治療適用量之帶陰離子電荷之分子，諸如藥物物質及顯影劑，且能夠以適用方式遞送藥物，該等藥物具有使其適合於導管遞送之特性且可使用簡單及很好理解之方法轉移至微球體中。
本發明提供一種包含大分子單體之聚合物，該大分子單體包含1,2或1,3二醇基及可交聯側基，該等可交聯側基藉由式I帶陽離子電荷之乙烯系共聚單體交聯
其中X為直鏈或分支鏈C1-6伸烷基、C2-6伸烯基或C2-6伸炔基；R1、R2及R3為相同或不同的且選自C1-4烷基；R4為H或C1-4烷基。
本發明亦提供包含聚合物之聚合微球體，其適用於療法，尤其適用於治療高血管腫瘤且通常適用於栓塞療法中。
本發明之聚合物為遇水膨脹的，但不可溶於水；在水性液體存在下其將形成水凝膠。此類型之聚合物典型地包含在40重量%與99.9重量%之間的水。
聚乙烯醇(polyvinyl alcohol；PVA)包含1,3二醇基且為用於本發明中的適合聚合物之一個實例。可使用分子量(重量平均分子量)在1000道爾頓與500000道爾頓之間的PVA聚合物，但分子量為10,000至100,000之PVA聚合物為較佳的。
PVA大分子單體之每個PVA聚合物分子包含兩個或大於兩個烯系不飽和可交聯側基。較佳地，PVA大分子單體之每個分子具有約2至20個該等基團，例如5至10個基團。此等側基可為乙烯基或丙烯基。可例如藉由使丙烯酸或甲基丙烯酸與PVA經由羥基中之一些進行反應以形成酯鍵來提供丙烯側基。用於使能夠進行聚合之乙烯基附接於聚乙烯醇上之方法描述於例如US4,978,713、US5,508,317及US5,583,163中。較佳大分子單體包含經由環狀縮醛鍵與(烷基)丙烯醯胺基烷基部分鍵聯的聚乙烯醇之主鏈。本說明書之實施例1描述此類大分子單體之合成。
較佳大分子單體包含結合側基之鏈內(而非鏈端)可交聯基團，諸如式II之可交聯基團。
其中Q為直鏈或分支鏈C1-C8伸烷基；R5為H、C1-6烷基或C3-6環烷基；R6為烯烴不飽和之吸電子可共聚基團，該基團具有至多25個碳原子；且R7為H或C1-6烷基。
Q較佳為亞甲基、伸乙基或伸丙基，且最佳為亞甲基。
R5較佳為H或甲基，尤其為H。
R6較佳為式III之基團
其中p為0或1；且R9為H或C1-4烷基； 且其中，當p為0時，則R8為且當p為1時，R8為C1-4伸烷基。
大分子單體較佳包含式IIa之可交聯基團
其中Q為亞甲基、伸乙基或伸丙基，且最佳為亞甲基；R5為H或甲基，且尤其為H；且R7為H或甲基，且尤其為H。因此，根據式IIb，特定而言，Q為亞甲基；R5為H且R7為H
在式(I)之帶陽離子電荷之乙烯系單體中
較佳地X為直鏈或分支鏈C1-4伸烷基；較佳為伸乙基、伸丙基或伸丁基；R1、R2及R3為相同或不同的且選自C1-4烷基；較佳為甲基或乙基R4為H或C1-4烷基，較佳為H或甲基。
最佳地，帶陽離子電荷之乙烯系單體選自(3-丙烯醯胺基丁基)三甲銨鹽、(3-丙烯醯胺基乙基)三甲銨鹽，且較佳為(3-丙烯醯胺基丙基)三甲銨鹽。鹽較佳為氯化物。
因此，在最佳具體實例中，本發明提供一種包含式IIa或式IIb之基團的聚合物，該等基團藉由帶陽離子電荷之乙烯系共聚單體交聯，該共聚單體選自(3-丙烯醯胺基丁基)三甲銨鹽、(3-丙烯醯胺基乙基)三甲銨鹽，且較佳為(3-丙烯醯胺基丙基)三甲銨鹽。
可例如使用如先前(例如，W02004/071495)所述且如下文所概述之油包水聚合技術來製造帶陽離子電荷之栓塞微球體。
因此，本發明亦提供一種用於製備陽離子微球體之方法，該方法包含提供如上所述之大分子單體，且使該大分子單體與如上所述的帶陽離子電荷之乙烯系共聚單體交聯。典型地，使用一種氧化還原催化之方法。
申請者已鑑別出在一般方法條件下製造微球體，該等微球體中之一些具有核-殼型結構(參見圖1)。此等微球體之外殼可尤其在水性製劑中發生破裂且變得分離。該等製備為不合需要的，因為所製造之小粒子可能會變得在距主栓塞之遠端處停留且可能會導致偏離目標栓塞且因此產生不可預測之栓塞作用。因此，微球體組成物較佳不包含破裂微球體。本發明提供該等組成物。
申請者進一步鑑別出，可藉由將陽離子單體之重量%維持在特定值之間而避免核-殼型結構及由此破裂之微球體。適用聚合物及尤其本發明之微球體之聚合物包含5重量%與75重量%之間，較佳10重量%與70重量%之間，更佳15重量%至65重量%且最佳16重量%至60重量%的陽離子共聚單體。重量%表示為聚合物之重量%，其餘部分為大分子單體。
微球體可藉由篩分而分成40微米與1500微米之間的適用尺寸範圍。典型地，適用直徑尺寸範圍為40微米至70微米、70微米至150微米、100微米至300微米、300微米至500微米、500微米至700微米、700微米至900微米。較佳地，在經大小設定之微球體製劑中，至少70%之微球體處於該指定範圍內。較佳為至少80%或90%且更佳為至少95%。此引起 較可預測之栓塞，及易於通過下行導管而不出現阻塞。
歸因於本發明之聚合物的交聯性質，基質能夠允許寬範圍分子量之分子通過。因此，負載具有分子(諸如藥物)之聚合物不限於低分子量物質。視交聯程度而定，分子量截止值介於40kDa與250kDa之間的範圍內。此使得微球體之結構可接近於大分子(諸如肽、蛋白質及核酸(諸如DNA及RNA))，以及較小活性成分。藉由控制陽離子共聚單體之含量，分子量截止值可得到調整。具有愈高比例之陽離子共聚單體的聚合物具有愈高分子量截止值。較佳MW截止值在40kDa至70kDa、70kDa至250kDa及40kDa至250kDa範圍內。高MW截止值之基質使得諸如DNA、RNA及蛋白質之大分子負載至微球體中。
如上文所提及，本發明之聚合物及微球體可負載有醫藥學上適用之物質，其可隨後在聚合物或微球體遞送後釋放於體內，或者，例如在顯影劑之情況下，保留在聚合物中以便確認其在體內之位置。
因此，本發明亦提供一種如上所述之聚合物或微球體，其包含醫藥活性劑或顯影劑。
由本發明提供之聚合物及微球體能夠充當各種分子(諸如醫藥活性劑)之載體。此等分子可以多種方式與聚合物結合，例如藉由在製備聚合物或形成微球體之過程期間併入聚合物基質中，藉由在形成之後吸收至聚合物中，藉由在聚合物中沈澱(典型地限於具有極低水溶解度(例如，小於10g/L)之分子)(參見例如W007090897、W007085615)或藉由離子相互作用。典型地，藉由離子相互作用所負載之活性劑將攜有陰離子電荷。活性劑較佳攜有陰離子電荷且藉由離子相互作用以可釋放方式結合在 聚合物中。此使得活性劑可遞送至體內之位點(例如當結合至微球體時)且在延長之時間段內釋放。
藉由使聚合物或微球體與呈帶電荷形式之化合物溶液接觸，可非常容易達成負載該等化合物。負載過程最宜在水溶液中進行，因為此方法不需要隨後自製備物移除溶劑。
以下實施例利用模型分子來說明負載攜有不同電荷水準的帶陰離子電荷之物質的能力。應注意，可負載物質之範圍不限於此等模型化合物。
本發明尤其涵蓋對在生理pH(7.4)下為帶陰離子電荷的醫藥活性劑之負載。適合物質包括例如帶陰離子電荷之(酸性)藥物、寡核苷酸、DNA、RNA、陰離子多肽。亦可負載陰離子顯影劑。典型地，活性劑將以其帶電荷形式加以負載，諸如呈鹽形式(例如，呈鋁鹽、苄星(benzathine)鹽、鈣鹽、乙二胺鹽、離胺酸鹽、葡甲胺鹽、鉀鹽、普魯卡因(procaine)鹽、鈉鹽、緩血酸胺鹽或鋅鹽形式)。微球體及聚合物亦可用於結合帶負電荷之脂質體。適合藥物包括具有一或多個羧酸酯基之藥物，諸如吲哚美辛、苯基丁氮酮、酮洛芬(ketoprofen)、布洛芬(ibuprofen)、雙氯芬酸、阿司匹林(aspirin)、華法林(warfarin)、呋喃苯胺酸以及磺醯胺。特定言之，微球體及聚合物可與抗癌藥物，諸如含有抗葉酸物藥物之各種羧酸酯一起使用，該等抗葉酸物藥物包括甲胺喋呤、培美曲塞(pemetrexed)、雷替曲塞(ralitrexed)、普拉曲塞(pralatrexed)、普來曲塞(plevitrexed)及BGC-945，該等藥物將典型地以鹽形式加以使用，例如鈉鹽或二鈉鹽。
為了觀察患者中之聚合物且尤其微球體，提供可在體內成像 之聚合物及微球體為有用的，其係典型地藉由將一或多種顯影劑併入聚合物或微球體中。此等分子可以多種方式與微球體結合，例如藉由在其形成(例如，呈微球體形式)過程期間併入聚合物基質中，藉由在形成之後吸收至微球體或聚合物中，藉由在微球體或聚合物中沈澱(典型地限於具有低水溶解度(例如，小於10g/L)之分子)或藉由離子相互作用。
適合顯影劑包括X射線顯影劑、磁共振顯影劑、正電子發射斷層攝影術(positron emission tomography；PET)顯影劑、順磁共振顯影劑等等。
一種方法為藉由使微球體不透射線而使其為X射線可成像的。為達成此，已在文獻中已提出各種方法。舉例而言，Thanoo(1991)揭示了一種在製備期間將硫酸鋇併入至微球體中之方法。碘化鈉包含碘離子，其可結合於帶陽離子電荷之聚合物，且因此提供可成像之微球體。WO2015/033093描述了一種藉由使不透射線物質與預製微球體共價偶合而使得聚合物不透射線的特別便利之方法。該方法涉及將醛偶合至具有1,2或1,3二醇基之預製聚合微球體，該醛包含經共價附接之不透射線物質，諸如鹵素(例如，碘或溴)。如WO2015/033093中所述，當前所述之聚合物可包含可適宜與醛附接之PVA。
此後一方法產生包含式IV單元之不透射線聚合物，且亦可用於使本發明之聚合物及微球體為不透射線的。
在式IV中，Z為包含一或多種共價鍵結之不透射線鹵素，諸如碘之基團。特定而言，Z包含具有1、2或3個共價鍵結碘之苯基。以乾重計，以此方式製備之微球體較佳包含至少10%碘。較佳地，以乾重計，聚合物含有至少20%碘，且以乾重計，較佳含有大於30%、40%、50%或60%之碘。用以乾重計具有在30%與50%之間的碘之聚合物來獲得特別適用之不透射線性。
一種替代方法為可藉由磁共振成像(magnetic resonance imaging；MRI)使聚合物或微球體成像。典型地，此藉由將MRI可偵測組分，諸如鐵(例如，呈氧化鐵粒子(例如，如W009073193中所述))或釓併入聚合物或微球體中來達成。
在一個特定具體實例中，可藉由正電子發射斷層攝影術(PET)使聚合物及微球體可成像。此方法尤為引人關注，因為帶陽離子電荷之聚合物可充有帶負電荷之PET可成像組分，諸如18F離子(例如以NaF形式提供)。
X射線顯影劑之替代方法包括離子造影劑，動脈內碘格利酸(i.a.ioxaglate)，但微球體亦可與非離子顯影劑一起使用，諸如碘帕醇、碘 海醇、碘昔蘭(oxilan)、碘普羅胺(iopromide)及碘克沙醇(iodixanol)。此等化合物可自水溶液吸收至微球體中。
典型地，所提供的本發明之微球體為無菌的。可藉由此項技術中已知之方法，諸如高壓蒸氣滅菌法或暴露於電離輻射來達成滅菌。可提供乾燥(凍乾)微球體或以醫藥組成物形式提供微球體，該醫藥組成物包含本發明之微球體及醫藥學上可接受之稀釋劑，諸如水或鹽水。若提供的為乾燥微球體，則將其有效地提供於處於減壓(諸如0.1巴或小於0.1巴)下之密封小瓶中，使得可較為快速地達成再水合(如WO07147902中所述)。
適合之醫藥組成物亦包括包含造影劑之組成物，以輔助將聚合物或微球體置放於體內。儘管可使用離子造影劑及非離子造影劑，但一般而言，非離子造影劑(諸如碘帕醇、碘海醇、碘昔蘭(ioxilan)、碘普羅胺及碘克沙醇)為較佳的，因為其與較少不良反應相關聯(Katayama等人(1990)Radiology；175：621-628)，且歸因於其非離子性質，不會造成任何經負載之藥物與聚合物解離。
可將上述微球體及組成物用於一種治療患者之方法中，該方法包含向患者投與如本文所述之陽離子微球體。患者可需要包含血管栓塞之療法。典型地，將微球體引入至血管中且引起栓塞(栓塞療法)。該方法可使用不具有添加活性成分或顯影劑之微球體，或微球體可包含如上所述之試劑。或者，可藉由對患者體內之位點進行直接注射來投與微球體，其中該等微球體充當醫藥活性劑或顯影劑之儲槽，且典型地不會引起栓塞。
血管為與超血管化組織，諸如肝腫瘤(包括肝細胞癌(HCC))及肝轉移瘤(包括轉移性結腸直腸癌(metastatic colorectal carcinoma；mCRC)) 及神經內分泌腫瘤(neuroendocrine tumour；NET)相關聯之典型血管。本發明之栓塞微球體亦可用於治療其中栓塞可起作用之其他病狀，諸如在其他高血管病狀下，包括子宮類纖維瘤、前列腺增生(包括良性前列腺增生)，且用於治療肥胖症(例如由肥胖症治療學性動脈栓塞所導致--Weiss等人J Vase lnterv Radiol.2015五月；26(5)：613-24)。若微球體中負載有醫藥活性劑及/或顯影劑，則該等方法為特別適用的，且治療會向有需要之患者提供遞送治療有效量之活性劑。亦可將微球體用於藉由直接注射而將微球體遞送至作用位點之程序中。針對此之一個方法為藉由注射將包含醫藥活性劑之微球體直接遞送至腫瘤或其邊緣周圍。
實施例 實施例1
(i)PVA大分子單體之合成
可基本上根據W004071495之實施例1來製備大分子單體。將Mowiol 8-88 PVA粉末(水解88%，12%乙酸含量，平均分子量為約67,000D)(150g)(Clariant,Charlotte,NC USA)添加至2公升玻璃反應容器中。在輕微攪拌下添加1000ml水且將攪拌增加至400rpm。為確保PVA完全溶解，將溫度升高至99±9℃後維持2至3小時。冷卻至室溫後，將N-丙烯醯基胺基乙醛(NAAADA)(Ciba Vision,10 Germany)(2.49g或每公克PVA 0.104mmol)混合至PVA溶液中，之後添加濃鹽酸(100ml)。在室溫下使反應進行6至7小時且隨後藉由使用2.5M NaOH中和至pH 7.4中止反應。
使用堆疊有分子量截止值為3000的0.1m2纖維素膜之不鏽鋼Pellicon 2微型固持器(Millipore公司，Bedford,MA USA)進行透濾。在大 約50psi下使大分子單體溶液在膜上循環。當溶液濃縮至約1000ml時，藉由以與將濾出液收集為廢料之相同速率添加水來使體積保持恆定，直至另外添加6000ml為止。達成後，將溶液濃縮至20%至23%固體，其在25℃下之黏度為1700cP至3400cP。
(ii)聚合物微球體之製備
在氧化還原催化之反應中在「油包水(water in oil)」型系統中合成微球體。
有機相：將600g乙酸正丁酯及11.5g 10%(w/w)乙酸丁酸纖維素(cellulose acetate butyrate；CAB)之乙酸乙酯溶液添加至與加熱器-冷卻器單元相連之1L有夾套玻璃容器中，在25℃下以大約300rpm攪拌且用N2吹掃。
水相：將已知量之PVA大分子單體(21g非揮發重量)、1.3g過硫酸銨(APS)、合適量之氯化(3-丙烯醯胺基丙基)三甲基銨(APTA)溶液及額外量之純化水混合在一起且添加至反應容器中。添加水以使得調配物中水之總量為大約130g。
經由添加1.6mL TMEDA啟動聚合。向APS添加過量N,N,N',N'-四甲基乙二胺(TMEDA)用於確保APS完全反應。允許在55℃下在惰性N2氛圍下持續反應三個小時。隨後藉由在乙酸乙酯及丙酮中洗滌以移除殘餘CAB，之後進行水合且在水中洗滌來純化微球體。藉由在80mM磷酸氫二鈉於0.29%(w/w)NaCl溶液中之溶液中煮沸，之後在水中再水合，隨後在鹽水中平衡來熱提取微球體。
當在鹽水中水合時，製造出呈一定範圍之尺寸，典型地在 100μm至1200μm之間的微球體，且使用篩網分出尺寸範圍。在所有調配物中，總含水量、大分子單體及APS之重量保持相同。調配物之標號表示合成中所用的APTA與大分子單體的重量百分比(wt%)之比率，例如，APTA45表示45wt% APTA比55wt%大分子單體。表1給出例示性微球體調配物中APTA與大分子單體之重量百分比(wt%)。
重量分析用於測定每體積水合微球體的聚合物之準確質量。使用量筒量測出在水中完全水合的微球體之體積，將其轉移至小瓶且移除水。在80℃至120℃下在真空下乾燥微球體直至達至恆重為止。記錄剩餘聚合物之重量且測定每體積微球體的質量。
所量測的APTA16、APTA43及APTA60球體中之每一者的平衡含水量在98%與99%之間(n=7)。
實施例2.基質之分子量截止值
藉由使在水中充分膨脹之微球體暴露於分子量在4kDa與250kDa之間的FITC-聚葡萄糖共軛物(FITC-D)來測定各基質調配物之分子量截止值資料。使用共焦雷射掃描顯微術(Confocal Laser Scanning Microscopy；CLSM)監測FITC-D在微球體內部之擴散。圖3展示APTA16、APTA43及APTA60的相關中心區域之代表性影像。最大分子量截止值範圍之 匯總展示於下表2中，超過該範圍未在微球體之中心處觀測到FITC-D。
實施例3：聚合物基質中小分子之負載量
使用一系列市售之芘磺酸鈉鹽作為模型陰離子藥物來特性化本發明之微球體的負載及洗提特性。各染料：1-芘磺酸鈉鹽(P1)；6,8-二羥基芘-1,3-二磺酸二鈉鹽(P2)；8-羥基芘-1,3,6-三磺酸三鈉鹽(P3)及1,3,6,8-芘四磺酸水合四鈉鹽(P4)之化學結構展示於圖4中。
(i)負載量
量筒用於對在鹽水(例如，1mL)中充分水合的微球體之體積進行等分。隨後將微球體轉移至小瓶且移除鹽水溶液。藉由將化合物溶解於去離子水中來製備模型化合物之溶液。隨後將溶液添加至含有微球體之漿液的小瓶中。隨後在室溫下滾動小瓶以混合，同時藉由移除負載溶液之等分試樣監測負載量。
藉由使微球體漿液與過量測試化合物混合72小時來測定各調配物之最大結合量。自漿液移除剩餘溶液且用水洗滌微球體以移除殘餘未結合之化合物。藉由在與乙醇以50：50之比混合的500mL飽和KCI水溶液中完全洗提來測定結合量。
對照針對各化合物所製得的標準曲線藉由UV/Vis.分光光度法分析樣本。使用P1在375nm下、P2在411nm下、P3在404nm下及P4在376nm下之最大吸光度。表3給出3種不同微球體調配物中4種染料之 負載量。
(ii)洗提
使各聚合物調配物之微球體負載有相同量之各染料。將負載染料之微球體的1ml樣本添加至琥珀色瓶中之200mL PBS中。滾動微球體懸浮液以提供連續混合。在各時間點處對洗提液進行取樣且藉由如上之UV/Vis分光光度法進行分析。用新製PBS替代取樣洗提液之體積以維持洗提體積。圖5展示來自APTA43微球體的各染料之洗提曲線。
個別染料之洗提速率存在差異。與二價染料P2之9%及P3及P4之大約3%相比，由於在60分鐘內釋放初始負載量之80%，單價染料P1具有最快洗提速率。作為說明，圖6中對來自APTA16、APTA43及APTA60的染料P1之洗提曲線進行比較。
圖1顯示根據實施例1製備且具有破壞外層之微球體。
圖2顯示a)APTA16、b)APTA27、c)APTA43及d)APTA60之光學顯微照片。
圖3顯示根據實施例2製備之微球體在暴露於各種分子量之FITC-聚葡萄糖之後的共焦雷射掃描顯微術影像。
圖4給出在負載及洗提研究中用作模型化合物的以下4種磺酸染料之結構：(a)1-芘磺酸鈉鹽(P1)；(b)6,8-二羥基芘-1,3-二磺酸二鈉鹽(P2)；(c)8-羥基芘-1,3,6-三磺酸三鈉鹽(P3)及(d)1,3,6,8-芘四磺酸水合四鈉鹽(P4)。
圖5展示在200mL PBS中自APTA43微球體洗提的P1、P2、P3及P4染料之洗提份(平均值±變動值，n=3)。初始負載量為8.6μmol每毫升微球體。
圖6展示在200mL PBS中自APTA16、APTA43及APTA60微球體洗提的 P1之洗提份(平均值±變動值，n=3)。初始負載量為8.6μmol每毫升微球體。

Claims (21)

  1. 一種聚合物，其包含大分子單體，該大分子單體包含1,2或1,3二醇基及可交聯側基，該等可交聯側基藉由式I帶陽離子電荷之乙烯系共聚單體交聯 其中X為直鏈或分支鏈C1-6伸烷基、C2-6伸烯基或C2-6伸炔基；R1、R2及R3為相同或不同的且選自C1-4烷基；R4為H或C1-4烷基。
  2. 如申請專利範圍第1項之聚合物，其中該大分子單體包含1,3二醇基。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項之聚合物，其中該大分子單體包含聚乙烯醇。
  4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之聚合物，其中該大分子單體包含下式之可交聯側基： 其中Q為直鏈或分支鏈C1-C8伸烷基；R5為H、C1-6烷基或C3-6環烷基；R6為烯烴不飽和之吸電子可共聚基團，該基團具有至多25個碳原子；且R7為H或C1-6烷基。
  5. 如申請專利範圍第4項之聚合物，其中R6為式III之基團 其中p為0或1；且R9為H或C1-4烷基；且其中，當p為0時，則R8為且當p為1時，R8為C1-4伸烷基。
  6. 如前述申請專利範圍中任一項之聚合物，其進一步包含一或多個共價鍵結至該聚合物之碘。
  7. 如申請專利範圍第6項之聚合物，其包含式IV基團 其中Z為包含一或多個共價鍵結碘之基團。
  8. 如前述申請專利範圍中任一項之聚合物，其呈水凝膠形式。
  9. 如前述申請專利範圍中任一項之聚合物，其包含一或多種醫藥活性劑。
  10. 如申請專利範圍第9項之聚合物，其中該醫藥活性劑藉由離子相互作用結合在該聚合物中。
  11. 一種微球體，其包含如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之聚合物。
  12. 如申請專利範圍第11項之微球體，其中該聚合物包含5重量%與75重量%之間的陽離子共聚單體。
  13. 如申請專利範圍第11項或第12項之微球體，其進一步包含醫藥活性劑及/或顯影劑。
  14. 如申請專利範圍第13項之微球體，其中該醫藥活性劑及/或顯影劑藉由離子相互作用可逆地結合在該聚合物中。
  15. 一種組成物，其包含一或多種如申請專利範圍第11項至第14項之微球體。
  16. 如申請專利範圍第15項之組成物，其不包含破裂微球體。
  17. 如申請專利範圍第15項或第16項之組成物，其包含醫藥學上可接受之稀釋劑。
  18. 一種治療方法，其包含提供如申請專利範圍第11項至第14項中任一項之微球體，且將該微球體遞送至有需要的患者之血管，從而使該血管栓塞。
  19. 如申請專利範圍第11項至第14項之微球體，其用於栓塞療法之方法中。
  20. 如申請專利範圍第11項至第14項中任一項之微球體，其用於包含將該微球體直接注射至患者體內之位點的方法中。
  21. 一種密封容器，其包含一或多種如申請專利範圍第11項至第13項之無菌微球體，該等微球體經凍乾且處於小於0.9巴之壓力下。
TW105128623A 2015-09-03 2016-09-05 聚合物及微球體 TW201718016A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1515602.9A GB201515602D0 (en) 2015-09-03 2015-09-03 Polymers and microspheres

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201718016A true TW201718016A (zh) 2017-06-01

Family

ID=54345707

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW105128623A TW201718016A (zh) 2015-09-03 2016-09-05 聚合物及微球體

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20180250230A1 (zh)
EP (1) EP3344234B1 (zh)
JP (1) JP7033530B2 (zh)
KR (1) KR20180050319A (zh)
CN (1) CN107949376A (zh)
AU (1) AU2016316807A1 (zh)
CA (1) CA2996692C (zh)
GB (1) GB201515602D0 (zh)
HK (1) HK1254237A1 (zh)
TW (1) TW201718016A (zh)
WO (1) WO2017037276A1 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017143277A1 (en) * 2016-02-17 2017-08-24 Biosphere Medical, Inc. Microspheres containing therapeutic agents and related methods of use
US11229604B2 (en) 2017-08-16 2022-01-25 Biosphere Medical, Inc. Microspheres containing therapeutic agents and related methods of use
CN109666098B (zh) * 2017-10-17 2021-03-26 中国石油化工股份有限公司 双交联网络缓膨型聚合物微球及其制备方法和应用
US20200297635A1 (en) 2019-03-22 2020-09-24 Biocompatibles Uk Limited Embolic microspheres and methods
US20230037198A1 (en) * 2021-07-29 2023-02-02 Varian Medical Systems, Inc. Apparatuses and methods for producing embolic particles with activated loading sites
CN114262279B (zh) * 2021-12-30 2022-12-16 上海汇禾医疗科技有限公司 一种x射线可显影分子、栓塞微球及其制备方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4978713A (en) 1987-12-16 1990-12-18 Ciba-Geigy Corporation Polyvinyl alcohol derivatives containing pendant vinylic monomer reaction product units bound through ether groups and hydrogel contact lenses made therefrom
JP3009201B2 (ja) * 1989-09-29 2000-02-14 株式会社クラレ ポリビニルアルコール系マクロモノマー単位を含有する重合体
US5624963A (en) * 1993-06-02 1997-04-29 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Process for removing bile salts from a patient and compositions therefor
TW272976B (zh) 1993-08-06 1996-03-21 Ciba Geigy Ag
EP1263803B1 (en) * 2000-03-13 2007-09-19 BioCure, Inc. Embolic compositions
ES2551164T3 (es) 2000-03-24 2015-11-16 Biosphere Medical, Inc. Microesferas para embolización activa
DE602004014101D1 (de) 2003-02-12 2008-07-10 Biocompatibles Uk Ltd Zusammensetzungen für die chemoembolotherapie solider tumoren
DE602004024190D1 (de) 2003-02-19 2009-12-31 Natrix Separations Inc Geträgerte poröse gele umfassende verbundmaterialien
JP5221134B2 (ja) 2004-09-07 2013-06-26 バイオコンパティブルズ ユーケー リミテッド 塞栓剤からの薬物送達
JP2009513265A (ja) 2005-10-26 2009-04-02 バイオキュア・インコーポレーテッド 膨潤可能な物品を有するヒドロゲル椎間板移植片
WO2007085615A1 (en) 2006-01-24 2007-08-02 Biocompatibles Uk Limited Process for loading polymer particles with drug
EP1810698A1 (en) * 2006-01-24 2007-07-25 Biocompatibles UK Limited Process for producing radiopaque embolic microspheres
EP1986610B1 (en) 2006-02-10 2018-04-11 Biocompatibles UK Limited Loading of hydrophobic drugs into hydrophilic polymer delivery systems
WO2007147902A2 (en) * 2006-06-22 2007-12-27 Biocompatibles Uk Limited Rehydratable pharmaceutical product
EP2229147A2 (en) 2007-12-03 2010-09-22 The Johns Hopkins University Methods of synthesis and use of chemospheres
GB2521997A (en) 2013-09-06 2015-07-15 Biocompatibles Uk Ltd Radiopaque polymers

Also Published As

Publication number Publication date
WO2017037276A1 (en) 2017-03-09
JP7033530B2 (ja) 2022-03-10
AU2016316807A1 (en) 2018-03-08
US20180250230A1 (en) 2018-09-06
KR20180050319A (ko) 2018-05-14
WO2017037276A8 (en) 2018-03-29
HK1254237A1 (zh) 2019-07-12
CN107949376A (zh) 2018-04-20
JP2018528305A (ja) 2018-09-27
GB201515602D0 (en) 2015-10-21
EP3344234B1 (en) 2021-11-24
EP3344234A1 (en) 2018-07-11
CA2996692A1 (en) 2017-03-09
CA2996692C (en) 2023-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7483406B2 (ja) ヒドロゲルポリマーのマイクロスフェア、それを含んだ組成物、および、ポリマーのマイクロスフェア
US11672876B2 (en) Imageable embolic microsphere
JP7033530B2 (ja) ポリマーおよびミクロスフェア
CN105517581B (zh) 不透射线聚合物
JP5221134B2 (ja) 塞栓剤からの薬物送達
Negussie et al. Synthesis and characterization of image-able polyvinyl alcohol microspheres for image-guided chemoembolization
CN114555659A (zh) 不可降解的不透射线栓塞微球