CN111481734B - 一种改性海藻酸钠自显影栓塞微球及其制备方法与应用 - Google Patents

一种改性海藻酸钠自显影栓塞微球及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及生物医药技术领域，具体公开了一种改性海藻酸钠自显影栓塞微球及其制备方法与应用。本发明的改性海藻酸钠自显影栓塞微球包括：改性海藻酸钠和显影剂；所述改性海藻酸钠为先经支化改性以引入多个羟基后，再进行疏水改性和磺化改性的海藻酸钠，所述支化改性的支化取代率为22‑81％；所述疏水改性的疏水取代率为5‑32％；所述磺化改性的磺化取代率为57‑266％。本发明的栓塞微球在作为药物载体时，既可显著提高带负电的药物的载药量和载药速率，又可延缓药物释放时间，减少药物突释。

Description

一种改性海藻酸钠自显影栓塞微球及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体地说，涉及一种改性海藻酸钠自显影栓塞微球及其制备方法与应用。
背景技术
动脉栓塞术是一种重要的介入治疗技术，该治疗技术融合了医学影象和临床治疗等多种学科，具有简便、安全、微创以及治疗后并发症少的特点。经导管血管栓塞术(TACE)主要是经动脉或静脉内导管将栓塞剂注入到病变靶器官的供应血管内，使血管发生闭塞，中断血液供应，最终达到治疗目的。
目前临床应用比较广泛的微球(栓塞材料)均为可载药的栓塞微球，所用材料为聚乙烯醇，但微球不能实现自显影效果，不利于临床治疗效果的监测。中国专利CN107812232A公开了可显影羧基改性聚乙烯醇微球栓塞剂及其制备工艺，但其载药量少，载药时间长、且存在不可降解的缺点。
理想的栓塞材料应符合以下要求：无毒，无抗原性，具有较好的生物相容性，在体内无残留，可完全降解。海藻酸钠是从天然植物褐藻中提取的甘露糖和古罗糖混合组成的多糖钠盐，符合理想栓塞材料的要求。中国专利CN106620829A提出一种显影栓塞材料及其制备方法，以海藻酸钠共混钽粉后以钙离子交联制备显影微球。中国专利CN103432080A以海藻酸钠、纳米银和抗肿瘤药物共混以钙离子交联制备显影微球。上述技术中显影剂以常规搅拌方式进行分散，易存在显影剂分散不均匀、团聚等缺点，此外，微球不能实现载药或仅通过物理共混方式载药，无法控制药物的长期有效释放，对肿瘤的化疗和栓塞治疗的疗效有较大影响。
因此，有必要提供一种新的改性海藻酸钠自显影栓塞微球及其制备方法与应用，以解决现有技术中的缺陷。
发明内容
针对现有技术的缺点，本发明的目的是提供一种可提升载药量、缩短载药制备时间、缓释时间长、降解时间可控，具有显影功能的改性海藻酸钠栓塞微球。
为了实现该目的，本发明的技术方案如下：
一种改性海藻酸钠自显影栓塞微球，包括：改性海藻酸钠和显影剂；
所述改性海藻酸钠为先经支化改性以引入多个羟基后，再进行疏水改性和磺化改性的海藻酸钠，所述支化改性的支化取代率为22-81％；所述疏水改性的疏水取代率为5-32％；所述磺化改性的磺化取代率为57-266％。
本发明的改性海藻酸钠，首先通过对海藻酸钠侧链基团进行特定比例的支化改性，适当地引入了多个可作为磺化改性和疏水改性位点的羟基(改性位点在海藻酸钠结构侧链的羟基上)，之后进一步对其侧链上的羟基进行特定比例的疏水改性和磺化改性(磺化改性和疏水改性的先后顺序不限)，从而引入适当地多个疏水基团和带负电的磺酸基团，以在进一步通过带负电的磺酸基团与带正电的药物的正负电荷相互吸引实现载药时，既可显著提高带正电的药物的载药量和载药速率，又可延缓药物释放时间，减少药物突释，进而提高化疗和栓塞的治疗效果。
本发明中，所述支化取代率指海藻酸钠中接枝支化剂的羟基摩尔数与未改性前的海藻酸钠重复单元(C6H7NaO6)摩尔数的比例，所述疏水取代率指支化改性后的海藻酸钠中接枝疏水单体的羟基摩尔数与未改性前的海藻酸钠重复单元摩尔数的比例，所述磺化取代率指支化改性后的海藻酸钠中磺化的羟基摩尔数与未改性前的海藻酸钠重复单元摩尔数的比例。
本发明中，所述发明物呈微球形。
优选地，所述微球的粒径为100-1000μm，以利于针对不同部位的血管内径进行选择性栓塞。
优选地，所述支化改性的支化取代率为45％-50％，所述疏水改性的疏水取代率为18-25％，所述磺化改性的磺化取代率为82-121％，以进一步提升载药效率，且缓释效果更好。
更优选地，所述支化取代率、所述疏水取代率与所述磺化取代率的比值为1:(0.4-0.5):(2.5-2.7)，以获得更优的载药效率和缓释效果。
本发明中，所述支化改性的支化改性剂为甘油、季戊四醇、二聚甘油中的一种或多种，优选为季戊四醇；
本发明中，所述疏水改性的疏水改性剂为油酸、辛胺、十二胺、十六胺中的一种或多种，优选为油酸；
本发明中，所述磺化改性的磺化剂为亚硫酸盐衍生物、氯磺酸、浓硫酸中的一种或多种，优选为亚硫酸盐衍生物。
所述亚硫酸盐衍生物具有如下化学式：
Figure BDA0002472267230000031
优选地，所述亚硫酸盐衍生物由亚硫酸氢钠和亚硝酸钠制备而成。具体可参见：Synthesis,Characterization,and Anticoagulant Activity of Carboxymethyl StarchSulfates(Lihong Fan,Yugui Gong,Mi Cao,Song Gao,Yi Sun,Lingyun Chen,Hua Zheng,Weiguo Xie，J.APPL.POLYM.SCI.2013,DOI:10.1002/APP.38088)。
作为一个优选方式，本发明中，支化改性剂为季戊四醇，支化取代率为45％-50％，疏水改性剂为油酸，疏水取代率为18-25％，磺化剂为亚硫酸盐衍生物，磺化取代率为82-121％；更优选地，所述支化取代率、所述疏水取代率与所述磺化取代率的比例为1:(0.4-0.5):(2.5-2.7)。以既兼顾载药量与载药效率，并在药物释放时更稳定长效。
本发明中，所述海藻酸钠的粘度为55-619mpa·s，优选为280-400mpa·s，以既保证降解周期又易于生产小粒径微球。
本发明中支化改性、疏水改性和磺化改性可采用本领域常规的对海藻酸钠进行改性的方法进行。
为了实现更好的改性效果，本发明中作为一个优选方式，支化改性包括如下步骤：将海藻酸钠加入到卤代烃的丙酮溶液中，调节溶液pH至8～12，30～55℃条件下反应3～6h，加入支化改性单体(支化改性剂)，支化改性单体与未改性前的海藻酸钠重复单元的摩尔比为(0.3-1)：1，80～100℃下搅拌反应8～24h，加入过量的丙酮溶液，抽滤，收集沉淀，洗涤后干燥，即得支化改性后的海藻酸钠。
本发明中，技术人员可根据本领域常识和本发明记载的反应方法，选择具体的各步反应条件，以实现预期的支化取代率、疏水取代率和磺化取代率。
本发明中，所述显影剂在所述栓塞微球中的含量为8-30wt％，以既保证显影效果又不影响制备时本发明改性海藻酸钠溶液的流动性；优选地，所述显影剂为X射线显影剂或MRI显影剂。
更优选地，X射线显影剂为碘海醇、碘曲仑、碘佛醇、泛影葡胺、三碘苯甲酸等碘类显影剂或硫酸钡、纳米银、钽粉等，MRI显影剂为Fe3O4等。
本发明中，所述的栓塞微球还可负载带正电的药物，优选所述药物为可抗肿瘤的药物；更优选为盐酸阿霉素、伊立替康、拓扑替康、表柔比星、表阿霉素、博来霉素、顺铂、卡铂、奥沙利铂、洛铂、紫杉醇、多西紫杉醇、氟尿嘧啶、丝裂霉素中的一种或多种。
本发明中，所述药物是水溶性的，栓塞微球的疏水性可延长药物缓释时间。
本发明另提供一种制备上述栓塞微球的方法，其以所述改性海藻酸钠的水溶液与所述显影剂混合后的溶液作为原料液，采用静电液滴法制备。
本发明中，所述改性海藻酸钠的水溶液的质量分数为1％～15％。
本发明中，所述改性海藻酸钠的水溶液与所述显影剂的混合方式为：200-300r/min搅拌30-50min后，超声分散20-30min，最后800-1000r/min高速分散30-50min；优选为，300r/min搅拌40min后，超声分散30min，最后900r/min高速剪切35min，以利于显影剂均匀分散。
本发明中，所述改性海藻酸钠在交联时所用的交联剂选自氯化钙、氯化镁、氯化钡、氯化铜中的一种或多种，优选为氯化钙，以利于栓塞后的安全性。
作为一个具体方案，本发明的多孔微球形的栓塞微球的制备方法为：
1)配置质量分数为1％～15％的改性海藻酸钠水溶液，搅拌使改性海藻酸钠充分溶解在水中；
2)按比例加入显影剂并200-300r/min搅拌30-50min后，超声分散20-30min，最后800-1000r/min高速剪切30-50min至显影剂分散均匀；
3)通过静电液滴发生装置将上述改性海藻酸钠水溶液推注到交联剂溶液中交联固化；
4)收集交联后的微球并保存到交联剂溶液中。
本发明方法制备的微球中显影剂分散均匀，无聚集，可实现血管栓塞术中和术后的精准显影效果。
本发明另提供一种上述栓塞微球或方法在制备用于血管栓塞术或止血的产品中的应用。
本发明的有益效果至少在于：
本发明通过对海藻酸钠的三次改性，显著提高了栓塞微球的载药量和载药速率，可延长药物缓释时间，减少药物突释，相对降低药物副作用和延长药物起效时间，有效提高化疗和栓塞治疗效果。且本发明对海藻酸钠的侧链改性，还不影响海藻酸钠主链结构的降解性能和生物相容性。
附图说明
图1为本发明实验例2的各实施例与对比例的分散液显微观察结果。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的优选实施方式进行详细说明。需要理解的是以下实施例的给出仅是为了起到说明的目的，并不是用于对本发明的范围进行限制。本领域的技术人员在不背离本发明的宗旨和精神的情况下，可以对本发明进行各种修改和替换。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
本实施例按照如下方法制备改性海藻酸钠自显影栓塞微球并进一步进行载药：
1、支化改性：将粘度为619mpa·s的海藻酸钠加入到二溴乙烷的丙酮溶液中，调节溶液pH至10，55℃条件下预反应3h，加入季戊四醇，季戊四醇与海藻酸钠重复单元的摩尔比为0.3：1，80℃下搅拌反应24h，加入过量的丙酮溶液，抽滤，收集沉淀，洗涤后干燥，获得支化改性后的海藻酸钠。
2、疏水改性：将油酸与支化改性后的海藻酸钠加入到N、N-二甲基甲酰胺中，搅拌条件下加入二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶，室温反应24h得疏水改性的海藻酸钠。油酸与上述海藻酸钠重复单元的摩尔比0.3：1。
3、磺化改性：将亚硫酸氢钠和亚硝酸钠按照4.25:1(mol:mol)的比例于90℃反应1.5h制备磺化剂，将磺化剂用氢氧化钠调节至pH＝9后与支化疏水改性后的海藻酸钠混合，升温至40℃反应6h，反应完毕后反应液透析72h，浓缩，剩余物40℃干燥2天。磺化剂与上述海藻酸钠重复单元的加入摩尔比例为0.9:1。所述磺化剂为亚硫酸氢钠衍生物，其化学式为：
Figure BDA0002472267230000071
步骤2、3的顺序不限。
4、将经上述3步改性获得的改性海藻酸钠配置为质量分数为1％的改性海藻酸钠水溶液，搅拌使改性海藻酸钠充分溶解在水中。
5、向改性海藻酸钠水溶液中加入钽粉，使钽粉的含量为8wt％，并在200r/min搅拌30min后，超声分散20min，最后800r/min高速剪切30min至钽粉分散均匀得混合液。
6、通过静电液滴发生装置将上述混合液推注到质量浓度为2％的氯化钙水溶液中交联固化24h，获得改性海藻酸钠自显影栓塞微球。
具体装置和制备方法记载于文献“两种不同优化方法对静电液滴法制备单分散海藻酸钙微球工艺的比较”(左琴华，何留民，施云峰，谢莎莎，张奕，黄跃新，薛巍。《材料导报》2012年，第2期)，其中铁环直径为10cm，注射器前端距铁环所在平面距离为5cm，铁环与接收液液面距离为15cm，电压15kv，滴液速率为0.5ml/h。
将固化的改性海藻酸钠自显影栓塞微球按照1g/5ml的比例保存在保养液(浓度为3％的氯化钙溶液)中。
7、载药：
将含有栓塞微球的保养液吸入10ml注射器中，使注射器中含1.5ml栓塞微球，然后立刻将注射器针头朝上直立静置至微球沉淀在注射器底部，再将注射器内的保养液推出弃掉；之后抽取2ml的0.9％生理盐水到注射器中，摇摆几下注射器后，再将注射器针头朝上静置，直至微球沉淀在注射器底部，将上面的0.9％生理盐水全部推出弃掉。重复上述生理盐水冲洗操作步骤3遍；将盐酸阿霉素配成饱和溶解度80％的生理盐水溶液，将其吸入上述洗好的微球中，间隔4min手动振摇注射器，载药一定时间后将药物溶液推出。
实施例2-7
本实施例2-7按照实施例1的方法制备改性海藻酸钠自显影栓塞微球并进一步进行载药，区别仅在于制备时的原料及用量、反应条件、显影剂混合方式和制备电场力电压不完全相同。此外，实施例6-7中将步骤2、3的顺序进行了互换。
具体地，实施例2-7在步骤1中海藻酸钠原料、步骤4中改性海藻酸钠水溶液浓度、显影剂含量及载药药物上与实施例1的不同之处见表1，在支化改性时原料用量和反应条件上与实施例1的不同之处见表2，在疏水改性时原料用量和反应条件上与实施例1的不同之处见表3，在磺化改性时原料用量和反应条件上与实施例1的不同之处见表4，在显影剂混合方式上与实施例1的不同之处见表5，实施例2-3的制备电场力电压与实施例1相同，实施例4-7为11kv。
制备过程中未特别说明的部分与实施例1相同。
表1
Figure BDA0002472267230000081
Figure BDA0002472267230000091
表2
Figure BDA0002472267230000092
表3
Figure BDA0002472267230000093
表4
Figure BDA0002472267230000094
Figure BDA0002472267230000101
表5
实施例 显影剂混合方式
2 200r/min搅拌50min后，超声分散20min，最后800r/min高速剪切30min
3 200r/min搅拌50min后，超声分散30min，最后800r/min高速剪切30min
4 260r/min搅拌50min后，超声分散25min，最后1000r/min高速剪切50min
5 300r/min搅拌40min后，超声分散30min，最后900r/min高速剪切35min
6 230r/min搅拌35min后，超声分散25min，最后900r/min高速剪切35min
7 230r/min搅拌50min后，超声分散25min，最后1000r/min高速剪切50min
实施例8
本实施例按照如下方法制备改性海藻酸钠自显影栓塞微球并进一步进行载药：
1、支化改性：将粘度为110mpa·s的海藻酸钠加入到二溴乙烷的丙酮溶液中，调节溶液pH至11，30℃条件下预反应4h，加入甘油，甘油与海藻酸钠重复单元的摩尔比为0.35：1，100℃下搅拌反应8h，加入过量的丙酮溶液，抽滤，收集沉淀，洗涤后干燥，获得支化改性后的海藻酸钠。
2、疏水改性：
按照0.21:1的摩尔比将丁二酸酐和支化改性后的海藻酸钠加入二氯甲烷中，磁力搅拌下依次加入DMAP，氮气保护下升温至35℃反应5h，抽滤后滤饼35℃鼓风箱干燥。按照0.21:1的摩尔比将N-羟基琥珀酰亚胺和上述干燥产物加入到二氯甲烷中，升温至35℃，保温反应5h，滤后滤饼35℃鼓风箱干燥。按照0.21:1的摩尔比将辛胺与上述产物(辛胺与上述海藻酸钠重复单元的摩尔比0.21：1)溶于碳酸氢钠缓冲液中(pH＝8.5)，常温搅拌反应24h后干燥得疏水改性海藻酸钠。
3、磺化改性：
按照浓硫酸与上述海藻酸钠重复单元的摩尔比1.5:1的比例取98％浓硫酸于一玻璃烧杯中，并按上述比例取适量的支化疏水改性后的海藻酸钠，快速加入到浓硫酸中，边加边搅拌，于0℃条件下搅拌反应1h，密封静置约2h后，配制1.25moI/L的95％氢氧化钠乙醇溶液，中和反应液至弱碱性(pH＝7.5)以终止反应。
步骤2、3的顺序不限。
4、将经上述3步改性获得的改性海藻酸钠配置为质量分数为5％的改性海藻酸钠水溶液，搅拌使改性海藻酸钠充分溶解在水中。
5、向改性海藻酸钠水溶液中加入硫酸钡，使硫酸钡的含量为15wt％，并在220r/min搅拌40min后，超声分散25min，最后1000r/min高速剪切40min至硫酸钡分散均匀得混合液。
6、通过实施例1的静电液滴发生装置将上述混合液推注到质量浓度为5％的氯化钡水溶液中交联固化24h，获得改性海藻酸钠自显影栓塞微球。具体制备方法与实施例1相同，区别在于电场力电压为7.5kv。
7、载药：本实施例与实施例1的载药方式相同，区别仅在于药物选用表柔比星。
实施例9
本实施例按照如下方法制备改性海藻酸钠自显影栓塞微球并进一步进行载药：
1、支化改性：本实施例采用与实施例8相同的支化改性方法，区别仅在于：海藻酸钠的粘度为90mpa·s，以二聚甘油代替甘油，二聚甘油与海藻酸钠重复单元的摩尔比为0.6：1，反应时间为12h。
2、疏水改性：本实施例采用与实施例8相同的疏水改性方法，区别仅在于：以十二胺代替辛胺，十二胺与上述海藻酸钠重复单元的摩尔比0.4：1。
3、磺化改性：
按照氯磺酸与上述海藻酸钠重复单元的摩尔比1.2:1的比例将支化疏水改性后的海藻酸钠加入二氯甲烷(除水干燥)中5℃搅拌10min，将氯磺酸加入到二氯甲烷中后滴加到上述海藻酸钠的二氯甲烷溶液中，滴加20min，滴完后5℃反应3h，对反应液进行抽滤，并取20mL二氯甲烷淋洗滤饼后35℃鼓风干燥。
步骤2、3的顺序不限。
4、将经上述3步改性获得的改性海藻酸钠配置为质量分数为2％的改性海藻酸钠水溶液，搅拌使改性海藻酸钠充分溶解在水中。
5、向改性海藻酸钠水溶液中加入四氧化三铁，使四氧化三铁的含量为15wt％，并在240r/min搅拌38min后，超声分散30min，最后1000r/min高速剪切55min至四氧化三铁分散均匀得混合液。
6、通过实施例1的静电液滴发生装置将上述混合液推注到质量浓度为12％的氯化铜水溶液中交联固化24h，获得改性海藻酸钠自显影栓塞微球。具体制备方法与实施例1相同，区别在于电场力电压为30kv。
7、载药：本实施例与实施例8的载药步骤相同。
实施例1-9中改性海藻酸钠经各步制备后的改性取代率数据见表6。
表6
Figure BDA0002472267230000121
Figure BDA0002472267230000131
对比例1
本对比例按照实施例5的方法制备改性海藻酸钠栓塞微球，区别仅在于不进行磺化改性。
对比例2
本对比例按照对比例1的方法制备改性海藻酸钠栓塞微球，区别仅在于也不进行疏水改性。
对比例3
本对比例按照实施例5的方法制备改性海藻酸钠栓塞微球，区别仅在于：支化单体采用葡萄糖，各步取代率不变。
对比例4
本对比例按照实施例5的方法制备改性海藻酸钠栓塞微球，区别仅在于：疏水改性步骤中：油酸与上述海藻酸钠重复单元的摩尔比0.8：1；疏水取代率60％，其余两步取代率不变。
对比例5
本对比例按照实施例5的方法制备改性海藻酸钠栓塞微球，区别仅在于：磺化改性步骤中：磺化剂与上述海藻酸钠重复单元的加入摩尔比例为0.4:1，磺化取代率32％。
对比例6
本对比例按照实施例5的配方制备改性海藻酸钠，区别在于步骤5加入显影剂的具体方式为：向步骤4获得的改性海藻酸钠水溶液中加入钽粉，使钽粉的含量为15wt％，并在1000r/min搅拌100min进行混合。
实验例1
本实验例进一步将实施例1-9和对比例1-6的产品进行性能测试。
粒径测试方法为：YY/T 1574-2017中附录B规定的显微镜法；
载药量、24h药物释放量测试方法参见文献“空白及载阿霉素的聚丙烯酸栓塞微球的制备与评价”(郭李盈，刘晓听，邹英华等，北京大学学报(医学版)，2018，50)中的HPLC检测方法。
测试结果见表7。
表7
Figure BDA0002472267230000141
实验例2
本实验例进一步将实施例1-9和对比例1-6的产品显影剂分散效果进行测试，具体方法为，显影剂分散完成后取0.5ml分散液(即步骤5中获得的混合液)滴于载玻片上，盖上盖玻片后在显微镜下以20倍物镜进行观察，观察结果见图1。由图1可知，采用常规的分散方式(对比例6)分散效果明显不如本发明所用的方法。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (15)

1.一种改性海藻酸钠自显影栓塞微球，其特征在于，包括：改性海藻酸钠和显影剂；
所述改性海藻酸钠为先经支化改性以在海藻酸钠结构侧链的羟基上引入多个羟基后，再对支化改性后的海藻酸钠侧链上的羟基进行疏水改性和磺化改性的海藻酸钠，所述支化改性的支化取代率为22-81%；所述疏水改性的疏水取代率为5-32%；所述磺化改性的磺化取代率为57-266%；
所述支化取代率、所述疏水取代率与所述磺化取代率的比值为1:（0.4-0.5）:（2.5-2.7）。
2.根据权利要求1所述的栓塞微球，其特征在于，所述支化改性的支化取代率为45%-50%，所述疏水改性的疏水取代率为18-25%，所述磺化改性的磺化取代率为82-121%。
3.根据权利要求1-2任一项所述的栓塞微球，其特征在于，所述支化改性的支化改性剂为甘油、季戊四醇、二聚甘油中的一种或多种；
和/或，所述疏水改性的疏水改性剂为油酸、辛胺、十二胺、十六胺中的一种或多种；
和/或，所述磺化改性的磺化剂为亚硫酸盐衍生物、氯磺酸、浓硫酸中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的栓塞微球，其特征在于，所述支化改性的支化改性剂为季戊四醇；
和/或，所述疏水改性的疏水改性剂为油酸；
和/或，所述磺化改性的磺化剂为亚硫酸盐衍生物。
5.根据权利要求1所述的栓塞微球，其特征在于，所述海藻酸钠的粘度为55-619 mpa·s。
6.根据权利要求5所述的栓塞微球，其特征在于，所述海藻酸钠的粘度为280-400mpa·s。
7.根据权利要求1所述的栓塞微球，其特征在于，所述显影剂在栓塞微球中的含量为8-30 wt%。
8.根据权利要求7所述的栓塞微球，其特征在于，所述显影剂为X射线显影剂或MRI显影剂。
9.根据权利要求1所述的栓塞微球，其特征在于，栓塞微球还负载带正电的药物。
10.根据权利要求9所述的栓塞微球，其特征在于，所述药物为可抗肿瘤的药物。
11.根据权利要求10所述的栓塞微球，其特征在于，所述药物为盐酸阿霉素、伊立替康、拓扑替康、表柔比星、表阿霉素、博来霉素、顺铂、卡铂、奥沙利铂、洛铂、紫杉醇、多西紫杉醇、氟尿嘧啶、丝裂霉素中的一种或多种。
12.一种制备如权利要求1-11任一项所述的栓塞微球的方法，其特征在于，以所述改性海藻酸钠的水溶液与所述显影剂混合后的溶液作为原料液，采用静电液滴法制备。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述改性海藻酸钠的水溶液的质量分数为1%~15%；
和/或，所述改性海藻酸钠的水溶液与所述显影剂的混合方式为：200-300r/min搅拌30-50min后，超声分散20-30min，最后800-1000r/min高速分散30-50min。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述改性海藻酸钠的水溶液与所述显影剂的混合方式为：300r/min搅拌40min后，超声分散30min，最后900r/min高速剪切35min。
15.权利要求1-11任一项所述的栓塞微球或权利要求12-14任一项所述的方法在制备用于血管栓塞术或止血的产品中的应用。
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