CN104877041A - 一种疏水改性海藻酸钠双亲共聚物胶体粒子的制备方法 - Google Patents
一种疏水改性海藻酸钠双亲共聚物胶体粒子的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明以海藻酸钠为原料，将低级醇酸(乳酸或乙醇酸)直接加入到海藻酸钠溶液中，在常温下持续反应24h。低级醇酸缩聚成低分子链段，同时直接接入海藻酸钠链中，获得疏水改性海藻酸钠双亲共聚物胶体粒子。然后将布洛芬加入到该胶体溶液中，分散均匀后滴入氯化钙溶液中，得到负载有布洛芬的“球中球”产物，大球直径为1.5mm。该载药微球可大幅度提高疏水性药物的载药量。释放过程具有明显的pH响应性和缓释性。本发明原材料成本低，合成方法为“一步法”，合成简单，避免了昂贵的材料与复杂的过程，在溶液中直接完成，微球的制备和使用整个过程不使用任何有机溶剂，无毒环保。产物可生物降解，具有良好应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种疏水改性海藻酸钠双亲共聚物胶体粒子的制备，属于载体与缓释材料技术域。
背景技术
海藻酸钠(Sodium Alginate、Alg)又称褐藻酸钠，是一种由β-D-甘露糖醛酸(M)和α-L-古罗糖醛酸(G)连接而成的天然高分子，可与Ca2+、Ba2+等二价阳离子交联形成凝胶微球。其具有良好的生物相容性与可降解性，被广泛运用于医药、食品等多个领域。但海藻酸钠本身具有强亲水性，对疏水药物载药量不高，并且容易发生突释。布洛芬具有抗炎、镇痛、解热作用，是世界卫生组织、美国FDA唯一共同推荐的儿童退烧药，是公认的儿童首选抗炎药。但其本身具有较强疏水性，纯粹海藻酸钠对其的载药量较低，且容易发生突释。利用度较低，应用受到限制。
虽然目前有一些关于海藻酸钠疏水改性的报道，例如：Pelletier等在DMSO中利用海藻酸钠四丁基季铵盐与卤代烃反应，得到了接枝长烷烃侧链的两性衍生物。Tripathy等使用自由基聚合反应，利用硝酸高铈铵引发海藻酸钠与丙烯酰胺的反应，得到疏水支链的接枝共聚物。但是这些研究在反应过程中往往加入了有机溶剂、毒性催化剂等，后处理难以将其处理干净。接枝产物不可生物降解，在体内残留，影响了其作为生物材料的应用。聚乳酸、聚乙醇酸及其共聚物是生物可降解材料，聚合物有疏水性，如果用于海藻酸钠的疏水改性后作为生物医用材料，将可以提高产物对于疏水性药物的负载率和包埋率，增强海藻酸钠药物载体的稳定性，提高缓释效果。
纯聚乳酸、聚乙醇酸及其共聚物的合成通常都是由昂贵的原料如乙交酯、丙交酯提高开环聚合得到的，经过至少两步以上反应才能达到。而且合成条件苛刻、成本昂贵，同时需要高温和高真空，耗能耗时。
本发明直接以小分子乳酸、乙醇酸等为原料，在水溶液中直接与海藻酸钠反应，使乳酸和乙醇酸等单体的聚合及其在海藻酸钠主链上的接枝反应同时发生，对海藻酸钠进行疏水改性，合成方法为“一步法”，合成简单，避免了昂贵的材料与复杂的过程，以水为溶剂，整个过程不使用任何有机溶剂，无毒环保。
发明内容
本发明目的是提供一种疏水改性海藻酸钠及其“球中球”(大球中含小球)药物载体的制 备方法，选取生物相容性好的海藻酸钠和乳酸、乙醇酸等单体，采用“一步法”进行直接缩聚反应，使乳酸和乙醇酸等单体的聚合及其在海藻酸钠主链上的接枝反应同时发生，得到疏水改性的海藻酸钠，该产物在水溶液中形成直径在80～100纳米的胶体粒子，然后将此疏水改性海藻酸钠胶体粒子通过交联法制备成直径在1.5mm的凝胶微球，该微球粒子稳定，通过微球中聚乳酸的疏水作用和纳米效应能有效的提高其疏水药物的载药量，同时使其具备很好的缓释效果。
本发明的技术方案如下：
(1)疏水改性海藻酸钠的合成：在2％浓度的海藻酸钠溶液中依次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐与N-羟基琥珀酰亚胺为催化剂，三者摩尔比为1∶1∶1。搅拌10mi n，滴入不同质量的乳酸，与海藻酸钠的质量比分别为0.5∶10，1∶10，2∶10，3∶10，4∶10。在常温25℃下搅拌24H。用三氯甲烷洗涤后分离低温烘干至恒重得到样品。
(2)改性海藻酸钠“球中球”的制备：将一定量的布洛芬加入到改性海藻酸钠双亲共聚物胶体粒子溶液中，超声搅拌均匀。用针管将混合液滴加入0.2mo1/L的氯化钙溶液中，用蒸馏水洗涤后，过滤室温干燥至恒重，即得到载药“球中球”型微球。
本发明的有益效果：
①合成方法为“一步法”，简单方便，整个反应仅一步，对比开环聚合法制备聚酯而言，避免了繁琐的合成步骤、昂贵的单体和有机溶剂的使用，具有“绿色”反应的优点。
②极大地提高了疏水性药物的载药量，延缓了释放速率，可以作为药物载体，对多种疏水性药物进行包埋与释放。
③本发明所使用的原料海藻酸钠与乳酸、乙醇酸等单体均为生物相容性好、无毒副作用、来源广泛、价格便宜的材料，有利于产物的推广应用。
附图说明
图1疏水改性海藻酸钠双亲共聚物的合成路线。
图2疏水改性海藻酸钠双亲共聚物的红外谱图。a：海藻酸钠；b：海藻酸钠与乳酸质量比10∶1的改性产物；c：质量比10∶2的改性产物；d：质量比10∶3的改性产物。
图3疏水改性海藻酸钠双亲共聚物的热重分析曲线。a：海藻酸钠；b：海藻酸钠与乳酸质量比10∶4的改性产物；c：质量比10∶2的改性产物
图4疏水改性海藻酸钠凝胶微球负载布洛芬后的释放曲线。a：海藻酸钠；b：海藻酸钠与乳酸质量比10∶1的改性产物；c：质量比10∶2改性产物；d：质量比10∶3改性产物；e：质量 比10∶4改性产物。
图5(a)：疏水改性海藻酸钠溶液内胶束粒子电镜扫描图；(b)：疏水改性海藻酸钠胶体溶液滴进氯化钙溶液后形成的凝胶载药微球照片
具体实施方式
以下结合实例对本发明进一步详细说明，但本发明并不局限于此。
实施例1
取1g的海藻酸钠溶解于50ml纯水中，依次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐与N-羟基琥珀酰亚胺为催化剂，三者摩尔比为1∶1∶1，搅拌10min后，滴加0.1g的乳酸，常温25°下搅拌24H。加入20ml三氯甲烷进行洗涤，分离静置。取10ml样品，加入一定量的布洛芬，超声搅拌均匀后，用针管滴加入0.2mol/L的氯化钙溶液中，熟化4H后，用蒸馏水洗涤三次，微球过滤，低温干燥至恒重，称量。
实施例2
乳酸加入量为0.2g，其他合成过程和实施例1相同。
实施例3
乳酸加入量为0.3，其他合成过程和实施例1相同。
实施例4
乳酸加入量为0.4，其他合成过程和实施例1相同。
实施例5
分别将实施例1、实施例2、实施例3以及纯海藻酸钠采用溴化钾盐片涂膜法，烘干后测试。用傅里叶红外光谱仪在4000～500cm-1的波数范围内进行红外吸收扫描，得到红外谱图。图2为各自聚合物的红外谱图，从图中可以看出，1750cm-1附近酯类的羰基伸缩振动峰，其为Alg-C00-乳酸，受乳酸上甲基影响。在1330-1150cm-1附近，峰宽且大，为酯键吸收峰。故可得出乳酸已接枝上海藻酸钠，达到预定产物。3750cm-1左右的峰加强，为末端留有大量-COOH，为乳酸末端。
实施例6
图3为纯海藻酸钠与实例2和实例4的TG曲线。图中得知：改性后第一次失重率减少，在第二次失重时接枝产物比例增加。这说明疏水链段的接入会导致海藻酸钠的结合水与糖苷键的比例降低，并且使得海藻酸钠分子间的氢键被破坏，从而使得接枝产物热降解温度降低。
实例7
图5为凝胶载药微球的药物释放曲线。分别取一定量的在实施例1、实施例2、实施例3和实施例4所制备的微球，在37°温度下，加入50mlpH7.4的磷酸盐缓冲溶液中，测定药物释放速度，绘制药物释放曲线。
实例8
将乳酸改为乙醇酸，其余与实例1相同。
实例9
将乳酸改为羟基丁酸，其余与实例1相同。
上述实施例用来解释说明本发明，而不是对本发明进行限制，在本发明的精神和权利要求的保护范围内，对本发明做出的任何修改和改变，都落入本发明的保护范围。
Claims (5)
1.一种疏水改性海藻酸钠双亲共聚物胶体粒子的制备。其特征是：将2％的海藻酸钠水溶液中依次加入摩尔比为1∶1∶1的比例加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)与N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)为缩合剂，搅拌均匀后，滴入与海藻酸钠质量比为0.5∶10～4∶10的低级醇酸，常温下持续搅拌24h。得到的产物结果为聚乳酸在海藻酸钠主链上的梳状接枝共聚物，具有双亲性。再加入溶液体积三分之一的三氯甲烷除去聚乳酸线性低聚物，进行洗涤分离，低温干燥后即得到制备样品。将样品在缓慢搅拌下重新在去离子水中溶解，得到改性海藻酸钠双亲共聚物胶体粒子溶液，粒径分布在80～100纳米。
2.根据权利要求1所述所加低级醇酸单体包括乙醇酸、乳酸、羟基丁酸及其混合低级醇酸单体。
3.根据权利要求1所述所加入缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐与N-羟基琥珀酰亚胺或者1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐与4-二甲氨基吡啶等，其投入量为海藻酸钠的相同摩尔量。
4.根据权利要求1所述其反应温度为常温，范围为5-40℃。
5.一种“球中球”的制备及载药方式，其特征是将权利要求1所得的改性海藻酸钠双亲共聚物胶体粒子溶液超声分散两分钟，加入一定量的布洛芬，继续超声分散五分钟，取其混合液，用5#医用针头滴入到0.2mol/L的氯化钙溶液当中，熟化4h，微球过滤后用蒸馏水冲洗三次，低温干燥至恒重。即得到负载有布洛芬的“球中球”产物，大球直径为1.5mm，其中所含小球直径分布在80～100纳米。由于纳米小球的存在，极大地提高了海藻酸钠对于疏水性药物分子(布洛芬)的负载率。
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